2 Flashcards

Question

• Hücrenin epigenetik durumu, hangi genlerin ifade edileceğini belirler – Normal ve neoplastik hücrelerin soya bağlılığı (farklılaşma/diferansiyasyon) belirlenir • Epigenetik değişiklikler, DNA modifiye edici faktörleri veya histon modifiye edici faktörleri inhibe eden ilaçlar ile geri döndürülebilir

Answer 1

Kanserin Hücresel ve Moleküler Belirteçleri Prof. Dr. Şükrü Oğuz Özdamar, 2024 - 2025 • Kanser genomları dizilendiğinde, çok sayıda mutant gen saptanmıştır – Meme kanserinde, yüzlerce farklı sürücü mutasyonu tanımlanmıştır • Genomik ve epigenomik değişikliklerin kanser hücresine kazandırdığı ortak biyolojik özellikler – Kanserlerde sekiz temel değişiklik görülür

Answer 2

Büyüme Sinyallerinde Kendi Kendine Yeterlilik: Onkogenler • Onkogenler, büyüme faktörleri yokluğunda bile aşırı hücre çoğalmasına neden olan mutant genler veya normal genlerin aşırı eksprese edilen versiyonlarıdır (proto-onkogenler)

Answer 3

Onkoproteinler ve Hücre Büyümesi • Proto-onkogenler, büyüme faktörleri, büyüme faktörü reseptörleri, sinyal transdüktörleri, transkripsiyon faktörleri veya hücre döngüsü bileşenleri kodlayabilir • Onkogenler de, normallerine benzeyen onkoproteinler kodlar – Farkları: Genellikle aktif olup, hücreleri büyüme faktörlerine bağımlılıktan kurtarırlar

Answer 4

Büyüme Faktörü Reseptörleri • Birçok onkogen, büyüme faktörü reseptörlerini kodlar – Bunlardan reseptör tirozin kinazlar, olasılıkla kanserde en önemli olanıdır – Reseptör tirozin kinazlar, ekstraselüler büyüme faktörü bağlama ve sitoplazmik tirozin kinaz alanı olan transmembran proteinlerdir • Normalde reseptör, spesifik bir büyüme faktörünün bağlanmasıyla geçici olarak aktifleşir – Aktif reseptör, tirozin kalıntılarını fosforile eder; reseptör tirozin kinaz sinyallemesinde önemli rol oynayan RAS ve PI3K gibi sinyal moleküllerinin toplanma yeri olur

Answer 5

Reseptör tirozin kinazlar, tümörlerde nokta mutasyonları, gen yeniden düzenlemeleri ve gen amplifikasyonları ile aktive olur • ERBB1, EGFR'yi kodlar – Bazı akciğer adenoCa olgularında ERBB1 nokta mutasyonları, EGFR tirozin kinazın yapısal aktivasyonuna yol açar • ERBB2, reseptör tirozin kinaz ailesi HER2'nin farklı bir üyesini kodlar – Bazı meme Ca olgularında ERBB2 geni aktivasyonu, HER2 reseptörünün aşırı ekspresyonuna ve sürekli tirozin kinaz aktivitesine yol açar

Answer 6

Reseptör Tirozin Kinaz Sinyal Yolağının Aşağı Akış Bileşenleri • Reseptör tirozin kinaz aktivasyonu, RAS, MAPK kaskadı ve PI3K / AKT yolağını uyarır – Bu yolaklar, hücre çoğalmasına aracılık eder – Farklı kanserlerde, fonksiyon kazancı mutasyonları edinirler

Answer 7

• MAPK ve PI3K / AKT kaskadları RAS'ın aşağısındadır ve çoğu kanserde mutant kinazlardan oluşur – RAF serin / treonin protein kinaz ailesi üyesi BRAF mutasyonları, tüylü hücreli lösemide (%100), melanomda (%60) ve kolon Ca gibi birçok neoplazmda bulunur • BRAF aktive edici mutasyonları varsa, transkripsiyon faktörleri aktive olur • PI3K ailesi kinazlarında mutasyonlar da bazı kanserlerde çok sıktır: – Meme Ca %30 (PI3K fonksiyon kazancı mutasyonları) – Endometriyal Ca’da yaygın görülen PTEN (mutant bir tümör baskılayıcı; PI3K negatif regülatörü) fonksiyon kaybı mutasyonları, tümörün ‘dizginlenememesine’ yol açar • BRAF mutasyonlu ilerlemiş melanom hastalarında BRAF inhibitörleri ile tedavi başarılı olmuştur – Onkogen bağımlılığı fenomeni: Uygun tedavi için moleküler incelemenin gerekli olduğunu gösterir

Answer 8

• Örnek: ABL tirozin kinaz – Kronik myeloid lösemide (KML) ve bir ALL subgrubunda ABL geni, kromozom 9'daki normal yerinden BCR geni ile birleştiği kromozom 22'ye transloke olur – Oluşan füzyon geni, BCR-ABL proteinini kodlar (sürekli tirozin kinaz aktivitesi gösterir) – KML tedavisinde, BCR-ABL kinaz inhibitörleri geliştirilmiştir

Answer 9

• Reseptör olmayan tirozin kinazlar, nokta mutasyonları ile de aktive olabilir – Enzim aktivitesini kontrol eden fonksiyonları kaybolur – Örnek: Tirozin kinaz JAK2 • JAK2, sitokin reseptörlerinden mitojenik sinyalleri dönüştüren JAK / STAT sinyal yolağına katılır • JAK / STAT aktivasyonu, STAT transkripsiyon faktörlerini bağlayan hedef genlerin ekspresyonunu değiştirir • Çeşitli myeloid neoplazmlar, JAK2'de aktive edici nokta mutasyonları taşır – Tümör hücreleri, eritropoetin gibi hematopoetik büyüme faktörlerine bağımlılıklarından kurtulur

Answer 10

• Kanserde büyüme özerkliği, görevli genlerin ve siklinlerin ekspresyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörlerini etkileyen mutasyonlar sonucu da oluşabilir – Bu transkripsiyon faktörleri MYC, MYB, JUN, FOS ve REL proto-onkogenleri ürünleridir – Kanserde en çok MYC etkilenir

Answer 11

• MYC tarafından düzenlenen metabolizma genleri, glikolitik enzimleri ve glutamin metabolizması faktörlerini etkiler • MYC, hücre çoğalmasının ana transkripsiyonel düzenleyicisidir • En yüksek MYC düzeyleri, MYC’i etkileyen bir kromozomal translokasyon taşıyan Burkitt lenfoma gibi çok hızlı büyüyen tümörlerde saptanır • MYC, telomeraz ekspresyonunu da düzenler – Telomeraz, kanser hücrelerinin sonsuz replikatif kapasitesine katkı sağlar • MYC, somatik hücreleri pluripotent kök hücrelere yeniden programlayan transkripsiyon faktörlerinden biridir • MYC geni, meme, kolon ve akciğer kanserlerinde, NMYC geni nöroblastomlarda ve LMYC geni akciğerin küçük hücreli kanserlerinde amplifiye olur; aşırı MYC ekspresyonuna yol açar

Answer 12

• Kanser hücrelerinde DNA hasarına ve düzensiz büyümeden kaynaklanan metabolik bozukluklara yetersizliğe bağlı hipoksi gibi içsel streslere maruz kalındığından, intrensek yolak daha önemlidir • Bu stresler, tümörler kemoterapi veya radyoterapi ile tedavi edildiğinde (tümör hücrelerinde apoptoz indüklenir) birçok kat artar • Kanser hücreleri apoptozdan kaçmak için mekanizmalar geliştirmiştir – İntrensek yolağı devre dışı bırakan mutasyonlar ve gen ekspresyonu değişiklikleri Kanser Hücrelerinin Apoptozu Önlemede Kullandığı Ana Mekanizmalar • TP53 fonksiyonu kaybı. DNA hasarına ve diğer streslere yanıt olarak pro- apoptotik BH3 proteini PUMA'nın yukarı regülasyonu olmaz ve ölecek olan hücreler yaşar • Anti-apoptotik BCL2 ailesinin aşırı ekspresyonu. Tümörlerde yaygın görülen aşırı BCL2 ekspresyonu; tümör hücrelerinin apoptozdan korunmasını sağlar

Answer 13

Sınırsız Replikasyon Potansiyeli: Kanser Hücrelerinin Kök Hücre Benzeri Özellikleri • Kanserler, ölümsüz ve sınırsız replikatif potansiyelli hücreler içerir • Kanser hücrelerinin ölümsüzlüğü için ilişkili üç faktör önemlidir: 1. Yaşlanmadan kaçma 2. Mitotik krizden kaçma 3. Kendini yenileme kapasitesi

Answer 14

Mitotik krizden kaçma. • Normalde hücreler ölümsüz değildir; sonunda mitotik krize girer ve ölürler – Mitotik kriz, telomerlerin (kromozom uçlarındaki özel DNA dizileri) giderek kısalması ile ilişkilidir – Çoğu somatik hücre, telomerlerin korunmasından sorumlu telomeraz enzimini eksprese etmez; bölünmeyle telomerler kısalır – Telomerik DNA kalmadığında, kromozom uçları açığa çıkar ve DNA kırılmaları olarak algılanır – p53 fonksiyonel ise, hücre çoğalması durur ve apoptoz gelişebilir

Answer 15

Kendini yenileme. • Doku kök hücreleri ve germ hücreleri telomeraz eksprese ederek mitotik krize dirençli hale gelir ve yaşlanmayı tetikleyen genetik ve epigenetik değişikliklerden kaçar • Uzun ömürlü kök hücreler, kendini yenileme kapasitesine de sahiptir • Kendini yenileme, bir kök hücrenin her iki yavru hücresinden en az birinin kök hücre olarak kaldığı anlamına gelir Simetrik bölünmede, her iki yavru hücre de kök hücre olarak kalır – Embriyogenezde – Kök hücre havuzları genişlerken – Streste • Asimetrik bölünmede, sadece bir yavru hücre kök hücre olarak kalır – Kök hücre olmayan yavru, farklılaşma yolaklarında ilerler, bir veya daha fazla fonksiyon kazanır – Farklılaştıktan sonra bölünmeyi durdurur – Sonunda yaşlanabilir veya apoptoza uğrayabilirler

Answer 16

Anjiyogenezi başlatan faktörler: • Tümör hücreleri • İnflamatuvar hücreler (örn., makrofajlar) • Stromal hücreler • ESM’den salınan anjiyogenik faktörler ve/veya anjiyogenik inhibitör kaybı

Answer 17

İnvazyon ve Metastaz • Kansere bağlı morbidite ve mortalitenin başlıca nedenleridir • Lokal invazyon, yaşamsal yapılara zarar verebilir; uzak yayılım için ön koşuldur • Dolaşıma giren hücrelerin çok azı metastaz üretebilir

Answer 18

Malignite özelliği ‘dokulara invazyon’ yeteneği dört adımda gerçekleşir: 1. Tümörün hücre- hücre etkileşiminde "gevşeme" 2. ESM degradasyonu 3. Yeni ESM bileşenlerine yapışma 4. Tümör hücrelerinin göçü ve invazyonu Hücre- hücre teması, E-kaderin inaktivasyonu ile kaybolur – Birçok epitelyal tümörde (bazı mide ve meme adeno Ca) E- kaderin fonksiyonu kaybolur BM ve interstisiyel matriks degradasyonuna, MMP'ler ve katepsinler (tümör ve stroma hücrelerinden salınan proteolitik enzimler) aracılık eder • Proteolitik enzimler, ESM’de büyüme faktörlerini de serbest bırakır ve ESM glikoproteinlerinin bölünmesiyle kemotaktik ve anjiyogenik fragmanlar oluşur

Answer 19

İmmün Sistemden Kaçma • Tümör hücreleri immün sistem tarafından yabancı olarak algılanabilir ve yok edilir • Antitümör aktivitesine, daha çok hücre aracılı mekanizmalar aracılık eder • Tümör antijenleri, hücre yüzeyinde MHC sınıf I molekülleri ile sunulur ve CD8 + CTL'ler tarafından tanınır

Answer 20

Kaçış Mekanizmaları: • İmmün- kompetan hastalarda tümörlerin immün sistemden kaçma nedenleri – Antijen negatif varyantların seçici çoğalması – Histokompatibilite antijenlerinin kaybı veya azalması – Tümör hücreleri tarafından eksprese edilen bazı faktörlerin (örn., TGF-β, PD-1 ligand) aracılık ettiği immün supresyon • TGF-β, birçok tümörde aşırı salgılanır; güçlü bir immünosupresandır • Tümör hücreleri, efektör T hücrelerinde programlanmış ölüm-1 (PD-1) reseptörünü aktive edebilir “İmmün kontrol noktaları” gibi immüniteden kaçma mekanizmalarını engelleyen antikorlar (CTLA-4 ve PD-1 reseptörlerini bloke ederek (‘kontrol noktası blokajı’) T hücre fonksiyonunu düzeltirler), ilerlemiş ve yüksek mutasyon yükü olan kanserlerde etkilidir – İleri evre solid tümörler ve bazı lenfomalar

Answer 21

Maligniteyi Kolaylaştıran Genomik Dengesizlik • DNA onarım genlerinde kalıtsal mutasyonu olanlar, büyük kanser gelişimi riski altındadır • TP53, kanserde en yaygın mutasyona uğramış gendir ve p53 fonksiyonu kaybı, kanserlerde genomik dengesizliğin en önemli nedenidir • DNA onarımı ve DNA polimeraz disfonksiyonu, hızlı genomik hasar birikimine yol açar; kanser gelişimi ve ilerlemesini hızlandırır

Answer 22

Nükleotid eksizyon onarım faktörleri. • UV radyasyonu, normal DNA replikasyonunu engeller – Bu DNA hasarı, nükleotid eksizyon onarım sistemi ile onarılır – Nükleotid eksizyon onarımında birkaç gen rol oynar • Bunlardan birindeki kalıtsal fonksiyon kaybı mutasyonları, kseroderma pigmentozum sendromuna yol açar – Çok yüksek deri kanseri riski (skuamöz hücreli Ca ve bazal hücreli Ca) Homolog Rekombinasyon Onarım Faktörleri. • DNA çapraz kovalent bağları ve çift sarmallı DNA kırılmaları, homolog rekombinasyon işlemiyle onarılır – Rekombinasyon faktörleri defektleri olanlarda, kanser gelişme riski artar

Answer 23

• Familiyal meme kanseri, homolog rekombinasyon onarımı genlerinde kalıtsal defektler ile ilişkilidir – Olguların %25'inde BRCA1 ve BRCA2 genlerinde mutasyonlar görülür • BRCA1 mutasyonu olan kadında epitelyal over Ca; erkekte prostat Ca riski • BRCA2 mutasyonu olan erkekte ve kadında meme Ca; ayrıca over, prostat, pankreas, safra yolları, mide, melanosit ve B lenfosit maligniteleri riski DNA polimeraz. • Normalde DNA replikasyonunda yer alan DNA polimerazlar, çok düşük hata oranına sahiptir • DNA polimeraz mutasyonu olan kanserler, en ağır mutasyona uğramış kanserlerdir – En sık endometrial Ca ve kolon Ca

Answer 24

Büyüme baskılayıcılarının olmaması. • Epitel hücrelerinin çoğalması, normalde hücre- hücre ve hücre- ESM etkileşimleriyle baskılanır • İnflamatuvar hücrelerden salınan proteazlar, adezyon moleküllerini bozarak çoğalmanın önündeki engeli kaldırabilir Hücre ölümüne karşı direnç gelişmesi. • Epitel hücrelerinin bazal membrandan ve hücre- hücre etkileşimlerinden ayrılması anoikis denen bir hücre ölümüne yol açar – Tümör-ilişkili makrofajlar, tümör hücrelerinin fiziksel etkileşimini uyaran adezyon molekülleri (integrinler) eksprese ederek anoikisi önleyebilir • Stromal hücre- kanser hücresi etkileşimleri, DNA hasarı gibi streslere karşı hücrenin sağkalımını destekleyen sinyal yolaklarını aktive ederek, kanserin kemoterapiye direncini artırabilir

Answer 25

İmmün yıkımdan kaçma. • Makrofajlardan ve stromal hücrelerden salınan faktörler, TGF-β ve immünosupresif Treg toplanmasını destekleyip, CD8 + CTL hücrelerinin işlevini baskılayabilir • Aktive makrofajlar anjiyogenezi, fibroblast proliferasyonunu ve kollajen birikimini destekleyen sitokinler üretir • Makrofajlar, immün kontrol noktası faktörü PD-L1 eksprese ederek kansere yönelik konak immün tepkilerini baskılayabilir • Anti-inflamatuvar siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri kolonik adenom insidansını azaltmaktadır – Familiyal adenomatöz polipozis (FAP) hastalarının tedavisi için önerilmektedir

Answer 26

Kromozom Değişiklikleri. • Tüm kromozomlar kazanılabilir veya kaybedilebilir • Bazı kromozom anomalileri, bazı neoplazmlar ile ilişkilidir • Çoğu kanserde spesifik tekrarlayan kromozom anomalileri tanımlanmıştır • Kromozom sayısındaki (anöploidi) ve yapısındaki değişiklikler, genel olarak kanser ilerlemesinde geç fenomendir

Answer 27

Kromozomal Translokasyonlar. • Translokasyonlar, aşırı onkogen ekspresyonu veya değişmiş sinyalleme yapabilen yeni füzyon proteinleri oluşturarak karsinogeneze katkı yapar • Her tür kromozomal yeniden düzenleme - translokasyon, inversiyon, amplifikasyon ve küçük delesyon - proto-onkogenleri aktive edebilir – Komozomal translokasyon en yaygın mekanizmadır

Answer 28

• Lenfoid tümörlerde de onkogenleri ve antijen reseptör lokuslarını içeren translokasyon örnekleri vardır • Translokasyonun oluşması için, çift sarmallı DNA kırılmalarının eşzamanlı olarak genomun en az iki yerinde oluşması gerekir • Onkogenik aktiviteye sahip proteinler aşırı eksprese olur • İmmünoglobulin genlerini içeren translokasyonlu tümörler daima B lenfosit kökenlidir • T hücresi reseptörü genlerini içeren translokasyonlu tümörler daima T lenfosit kökenlidir

Answer 29

Gen amplifikasyonu. • Onkogenlerin aşırı ekspresyonu, DNA dizilerinin yeniden çoğaltılmasından ve amplifikasyonundan kaynaklanabilir – Genellikle onkogenlerin ekspresyonunu ve fonksiyonunu arttırır • Klinikte en önemli amplifikasyonlar, nöroblastomda NMYC ve meme kanserlerinde ERBB2'dir – nöroblastomların %25-30'unda NMYC amplifiyedir; kötü prognoz ile ilişkilidir – Meme kanserlerinin %20'sinde de ERBB2 amplifikasyonu görülür

Answer 30

Kompleks Kromozomal Yeniden Düzenlemeler. • Kanserde kromotripsisden (tam kromozom parçalanması) kaynaklanan dramatik kromozomal "felaketler" olabilir – Kanserlerin %1-2'sinde görülür – Osteosarkomlarda ve gliomlarda yaygındır – Tek veya birkaç kromozomda yüzlerce kırılma oluşur – Kökeni ?

Answer 31

Epigenetik Değişiklikler • Epigenetik, gen ekspresyonunu düzenleyen DNA dışındaki faktörleri ifade eder • Epigenetik değişiklikler kanser genleri ekspresyonu, farklılaşma ve kendini yenilemenin kontrolü; ilaç duyarlılığı ve ilaç direnci gibi özelliklerle ilişkilidir • Kanser hücrelerinin morfolojik görünümü, epigenomu koruyan faktörlerde edinsel genetik defektlere bağlı olabilir:

Answer 32

DNA metilasyonunda global değişiklikler. • Birçok tümörde, genom boyunca anormal DNA metilasyonu saptanır • Akut myeloid lösemi (AML) gibi yaygın olarak anormal DNA metilasyonu gösteren tümörlerde DNA metilasyonunu etkileyen proteinleri kodlayan genlerde mutasyonlar vardır • Metilasyon değişiklikleri, birçok gende aşırı veya yetersiz ekspresyona yol açar

Answer 33

Tümör baskılayıcılar ve onkoproteinler genelde iki sınıfa ayrılabilir: • Birçok kanserde mutant veya düzensiz olanlar – RAS, MYC, p53, gibi.. • Sınırlı bir tümör subgrubunda mutant olanlar – Retinoblastomda RB – Renal hücreli karsinomda VHL – Kolon karsinomunda APC • Bir kanser hücresinin soyu veya farklılaşması da, normal hücrede olduğu gibi, o hücre tipine özgü gen ekspresyon paterni üreten epigenetik değişikliklere bağlıdır – NOTCH1 geni, deride görülen skuamöz hücreli Ca da en yaygın mutant tümör baskılayıcı genlerdendir; aynı zamanda T hücresinde de en yaygın mutasyona uğrayan onkogendir

Answer 34

• Belirli miR'lerin azalan ekspresyonu, onkogenik mRNA'ların translasyonunu arttırır; bu miR'ler tümör baskılayıcı aktiviteye sahiptir – miR-15 ve miR-16 delesyonları, yaşlılarda görülen KLL de en sık genetik anomalilerdendir • miR'lerin kaybı, anti-apoptotik protein BCL-2 yukarı regülasyonuna yol açarak tümör hücresinin sağkalımını artırır • Onko-miR'lerin aşırı ekspresyonu, tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonunu baskılar; bu miR'ler, tümör gelişimini destekler – miR-155 birçok B hücreli lenfomada aşırı eksprese olur ve MYC gibi proliferasyonu destekleyen çok sayıda geni dolaylı olarak indükler

Answer 35

Örnek: Kolon Ca – Çoğu, morfolojik olarak tanımlanabilir aşamalardan geçerek gelişir • En önemlisi büyüyen ve malign dönüşüme uğrayan adenomların oluşumudur – Prekanseröz lezyonlar, kanserlerden daha az mutasyona sahiptir – Bazı mutasyonlar, erken (tümör baskılayıcı gen APC), bazıları geç (TP53) oluşur

Answer 36

NORMAL KOLON RİSKLİ MUKOZA ADENOMLAR KARSİNOM DNA yanlış eşleşme onarım genlerinde germline (kalıtsal) veya somatik (edinsel) mutasyonlar (‘İlk vuruş’) Metilasyon anomalileri Normal alellerin inaktivasyonu (‘İkinci vuruş’) Protoonkogen mutasyonları Ek olarak kanser baskılayıcı genlerin homozigot kaybı COX-2 aşırı ekspresyonu Ek mutasyonlar Gros kromozomal değişiklikler

Answer 37

• CDK-siklin kompleksleri, hücre döngüsünde hücreleri ileriye iten hedef proteinleri fosforile eder • Siklinler, CDK'leri aktive eder; CDK inhibitörleri döngüde negatif kontrol uygular • Mitojenik sinyal yolakları, inhibitör ekspresyonunu ve hücre döngüsü ilerlemesini kontrol eder

Answer 38

Hücre Döngüsü Kontrol Noktası Komponentleri RB • Hipofosforilasyon durumunda E2F transkripsiyon faktörlerini bağlayan ve G1 / S geçişini önleyen tümör baskılayıcıdır • Farklılaşmayı düzenleyen transkripsiyon faktörleriyle etkileşir p53 • DNA hasarı ile indüklenir • CDK inhibitörü p21'i yukarı regüle ederek hücre döngüsünün durmasına neden olur • BAX ve diğer pro-apoptotik genleri yukarı regüle ederek apoptozu indükler • Çoğu kanserde mutant tümör baskılayıcıdır

Answer 39

• G1 / S kontrol noktasını etkileyen kanserle ilişkili mutasyonlar iki sınıfa ayrılabilir: – D siklin genlerinde ve CDK4'te, düzensiz G1 / S ilerlemesini uyaran ve onkogenik fonksiyon kazanımı mutasyonları. • Kanserde D1, D2 ve D3 siklin genleri mutasyona uğrar ve düzensizleşir • Melanom, sarkom ve glioblastomlarda CDK4 geni amplifikasyonu görülür – G1 / S ilerlemesini engelleyen genlerde fonksiyon kaybı mutasyonları. • Siklin D / CDK komplekslerini inhibe eden p16 (CDKN2A) germline mutasyonları, melanom öncülü lezyonların %25'inde bulunur • p16’da somatik edinsel delesyon veya inaktivasyon – Pankreas karsinomlarının %75'inde – Glioblastomların %40-70'inde – Özofagus kanserlerinin %50'sinde – Akut lenfoblastik lösemilerin %20-70'inde – Küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinin, yumuşak doku sarkomlarının ve mesane kanserlerinin %20'sinde görülür

Answer 40

• RB ve p53 gibi tümör baskılayıcılar, genotoksik stresi tanır ve proliferasyonu durdurur • Tümör baskılayıcı genleri sağlam normal hücrede; bu genlerin (onkogenlerin) ekspresyonu: – Sessizliğe veya kalıcı hücre döngüsü durmasına (onkogen kaynaklı yaşlanma) ve hücrelerin apoptoza gitmesine yol açar • Keşfedilen ilk tümör baskılayıcı gen retinoblastom (RB) genidir – Familiyal (ailevi) retinoblastomda (nadir, kalıtsal bir hastalık) tanımlanmıştır – Retinoblastomların %40'ı ailevi ve otozomal dominanttır • Taşıyıcılarda retinoblastom gelişme riski (genellikle bilateral) 10.000 kat yüksektir; osteosarkom ve yumuşak doku sarkomları riski de artmıştır – Retinoblastomların %60'ı sporadik görülür (hemen daima bir gözde) • Bu hastalar, diğer kanserler için riskli değildir

Answer 41

Retinoblastom patogenezi. • Kromozom 13q14 üzerindeki RB lokusunun iki mutasyonu, retina hücrelerinin neoplastik proliferasyonuna yol açar. • Sporadik formda, tümör oluşturan retina hücresinde iki RB mutasyonu da vardır. • Familiyal formda, tüm somatik hücreler bir taşıyıcı ebeveynden gelen RB'nin mutasyona uğramış bir kopyasını miras alır. Retina hücresinde ek bir RB mutasyonu, RB fonksiyonunun kaybına yol açar. RB: Proliferasyonun Yöneticisi • G1 / S hücre döngüsü geçişinin önemli bir negatif düzenleyicisidir • Çoğu insan kanserinde inaktiftir • Hareketsiz hücrelerde, ‘aktif hipofosforile’; G1 / S döngüsünde, ‘inaktif hiperfosforile’ durumdadır

Answer 42

TP53: Genomun Koruyucusu • Tümör baskılayıcı gendir; hücre döngüsü ilerlemesini, DNA onarımını, hücresel yaşlanmayı ve apoptozu düzenler • 17p13.1 kromozomunda bulunur • İnsan kanserlerinde en sık mutasyona uğramış gendir – Fonksiyon kaybı mutasyonları, kanserlerin %50'sinden fazlasında bulunur • Başlıca akciğer, kolon ve meme kanserleri • Sıklıkla mutasyonlar iki TP53 alelinde de bulunur ve somatik hücrelerde edinilir • RB’de olduğu gibi, TP53'ün mutant bir kopyasının kalıtımı da, bireyleri malign tümörlere yatkın hale getirir

Answer 43

• Bazı insan DNA virüs proteinleri de p53’e bağlanır ve parçalanmasını destekler – Örn., HPV’nin E6 proteinleri • Stresli hücrelerde p53, iki mekanizma ile MDM2’nin inhibitör etkilerinden kurtulur: – DNA hasarı ve/veya hipoksik stres • p53 aktivasyonunun temel başlatıcıları, iki ilişkili protein kinazdır – Ataksi-Telenjiektazi Mutant (ATM) – Ataksi-Telenjiektazi-Rad3 ‘related’ (ATR). • ATM ve ATR uyarıldıklarında, p53 ve MDM2'nin fosforilasyonu uyarılır • p53, MDM2 ile bağlanarak degrade olmaz ve birikir

Answer 44

p53 kaynaklı yaşlanma. • Yaşlanma, kalıcı bir hücre döngüsü durmasıdır • Hücrelerin G1 den S fazına ilerlemesi için gerekli genlerde, heterokromatin oluşumuyla sonuçlanan epigenetik değişikliklere bağlıdır • Yaşlanan hücreler bölünemez ve (bu nedenle) tümörlere dönüşemez p53 kaynaklı apoptoz. • Geri dönüşsüz DNA hasarı olan hücrelerin apoptozu, neoplastik dönüşüme karşı son koruyucu mekanizmadır – Hücrede pro-apoptotik mitokondriyal yolak genlerinin (BAX ve PUMA gibi) transkripsiyonunu uyaran yeterli p53 birikirse, hücre apoptoza gider ve ölür • p53 fonksiyonunda kayıp olursa, DNA hasarı onarılamaz – Onkogenlerde ve diğer kanser genlerinde sürücü mutasyonları birikir ve hücre malign dönüşüme ilerler

Answer 45

• 5q21 kromozomu APC lokusunda germline fonksiyon kaybı mutasyonları, bir mutant aleli miras alan bireylerde, genç yaşta kolonda binlerce adenomatöz polibin geliştiği familiyal adenomatöz polipozise (otozomal dominant) yol açar – Bu poliplerden en az biri malign dönüşüme uğrar ve kolon Ca gelişir • Adenom oluşması için iki APC aleli de etkisiz olmalıdır • Adenomların kansere ilerlemesi için ek mutasyonlar gerekir • Non-familiyal kolorektal Ca ve sporadik adenomların %70-80'inde, iki APC geninde de defektler saptanır

Answer 46

• E-kaderin kaybı, hücrelerin kolay ayrışmasına izin verir; malign fenotipe katkıda bulunabilir – İnvazyon ve metastaz – Familiyal mide kanserlerinde E-kaderin geninde (CDH1) germline fonksiyon kaybı mutasyonları izlenir – Bazı sporadik mide Ca olgularında da, E-kaderin ekspresyonu kaybı görülür

Answer 47

PTEN (Fosfataz ve tensin homoloğu). • Kromozom 10q23 üzerindedir; PI3K/ AKT sinyal kaskadında tümör baskılayıcı görevi görür • PTEN geninin fonksiyonu, birçok kanserde kaybolmuştur • Cowden sendromunda mutasyona uğramıştır – Benign deri eki tümörleri ve yüksek epitelyal Ca insidansı (meme, endometrium ve tiroid Ca) ile karakterize otozomal dominant bozukluk

Answer 48

• "Warburg metabolizması" kansere özgü değildir – Çoğalan hücreler muazzam biyosentez gereksinimleri olduğundan aerobik glikolizi tercih eder – Normal embriyonik dokular da (hızlı çoğaldıklarından) aerobik glikoliz yapar – Kanser hücreleri de hızlı çoğaldıklarından bu yolağı seçer • Çoğalan hücrelerde mitokondrinin ana metabolik işlevi, ATP üretmek değil, hücresel yapıların sentezinde kullanılan ara ürünleri sağlayan reaksiyonları gerçekleştirmektir – Örn., lipid biyosentezi, asetil-CoA gerektirir • Çoğalan hücrelerde büyük ölçüde mitokondride üretilen sitrat gibi ara maddelerden sentezlenir

Answer 49

Onkometabolizma • Krebs döngüsünde enzim mutasyonları olur – İzositrat dehidrogenaz (IDH) mutasyonları • Mutant IDH, fonksiyonunu kaybeder; anormal DNA metilasyonu, epigenetik değişiklikler ve hücresel dönüşüm ortaya çıkar IDH Onkogenik Yolağı • Onkogenik IDH mutasyonları kolanjiyo Ca, glioma, AML ve sarkomlarda sık görülür • Klinik önemi: Mutant IDH inhibitörü ilaçlar geliştirilmiştir – IDH mutasyonları olan lösemilerde kullanılmaktadır

Answer 50

KİMYASAL KARSİNOGENESİS ●Yüksek oranda reaktif elektrofil maddelerdir. ●Hücrede nükleofilik (zengin elektron içerir) atomlar ile etkileşir. ●DNA, RNA ve proteinler etkilenir. ●Hücre ölmezse DNA hasarlı tamir edilir ve yavru hücreye bu hasar geçer Direkt Etki Eden Kanserojenler ●Metabolik olarak dönüştürülmelerine gerek yok. ●Zayıf karsinojenler. ●En önemlileri bazı malignitelerde tedavi amaçlı kullanılan alkilleyici ajanlar. Bunların etkisi ile ikinci maligniteler gelişebilir ( özellikle AML)

Answer 51

Kimyasal karsinojenlerin moleküler hedefleri ●DNA da mutasyonlar olur. ●Tek bir mutasyon yeterli değildir. Tüm genom boyunca çok sayıda mutasyon olur. ●Onkogen ve tümör supresse eden genlerin (RAS/TP53) zarar görmesi sonucu hücre sonraki mutasyonlara açık hale gelir.

Answer 52

Kimyasal Karsinojenler Özet ●DNA hasarı yapan son derece reaktif elektrofil gruplar içerirler. ●Direkt etki edenler metabolik dönüşüme ihtiyaç duymazlar. İndirekt etki edenler endojen metabolik dönüşüm sonrası kanserojen olurlar. ●İnisiatöre maruz kalan hücreye promotor etki edince mutant hücrenin proliferasyonu hızlanır. ●Direkt etkili kanserojenler örnek; alkilleyici kemoterapi ajanları ●İndirekt etkili kanserojenler örnek; benzo [a] pyrene, azo boyaları, aflatoksin gibi. ●Promotor etki edenler; meme ve endometriumda östrojen etkisi, doku tamiri ile birlikte olan süreçler (İBH; kronik hepatit, Barrett özefagusu)

Answer 53

UV ışınları ●Skuamöz hücreli karsinom, bazal hücreli karsinom ve melanoma gibi deri kanserleri ile ilişkili ●Kanser gelişiminde etkili faktörler; ●Maruz kalınan ışın yoğunluğu, ●Deri pigmentasyonu; melanin, deride ışığı absorbe ederek miktarını azaltır. Beyaz tenkilerde risk fazla Güneş ışınları 3 dalgaboyunda ●UVA: 320-400 nm ●UVB: 280-320 nm ( deri kanserleri yapar) ●UVC: 200-280 nm ( mutajenik ama ozon tabakasında absorbe edilir)

Answer 54

İyonize Radyasyon ●Elektromanyetik radyasyon; X-ışınları, Ɣ-ışınları ●Parçacık ( partiküle) radyasyon; α partiküller, ß partiküller, protonlar, nötronlar. ●Hepsi karsinojenik. ●Karşılaşmadan dekatlar sonrası kanser gelişir. ●Radyoaktif madde madencilerinde akciğer kanseri riski 10 kat fazia, Hiroşima ve Nagazaki’de atom bombasından 7 yıl sonra lösemi ve daha sonraları meme, tiroid, kolon, akciğer kanserleri gelişmiştir. Çocukluğunda 2 veya 3 CT çekilen çocuklarda lösemi riski 3 kat, 5 veya 10 CT çekilenlerde beyin tümörü riski 3 kat fazla. ●Toplam risk çok düşük olmakla birlikte mümkünse iyonize radyasyon maruziyeti minimize edilmeli. ●Myeloid lösemi, tiroid kanserleri en fazla izlenir. ●Meme, akciğerler, tükrük bezleri orta duyarlılıkta. ●Deri, kemik, GİS dokuları rezistan.

Answer 55

Özet ●İyonize radyasyon kromozom kırıkları, translokasyon ve daha az sıklıkla nokta mutasyonlar yoluyla genetik hasara ve karsinogenezise neden olur. ●UV ışınları pirimidin dimerleri oluşturarak mutasyona ve deri kanserlerine neden olur. Xeroderma pigmentosumda pirimidin dimer tamirinde defekt nedeniyle deri kanseri riski fazla. ●CT gibi radyasyona maruz kalanlarda kanser riski çok az olmakla birlikte, çocuklukta maruziyet kanser riskinde hafif artışa neden olur.

Answer 56

Onkojenik RNA Virüsleri; Human T-cell Leukemia Virus Type 1 ●Retrovirus ailesinden ●Adult T-hücreli lösemi/ lenfoma yapar. ●Japonya’nın bazı bölgeleri, Karayipler, Güney Amerika ve Afrika’da endemik. ●Dünyada 15-20 milyon insan enfekte. %3-5’inde lösemi gelişir. ●CD4+ T hücrelerine affinitesi var. ●Cinsel ilişki, kan ürünleri ve emzirme yoluyla geçen enfekte T hücreleriyle bulaşır. 40-60 yıl latent kalır. Lösemi oluşturma mekanizmesı tam olarak anlaşılamamış. ●Lösemik hastaların kromozomunda viral integrasyon bölgeleri izlenir. Bu belirli bir kanser türünde tüm hücrelerde aynı bölgedir ●HTLV-1, kromozomda belli bir bölgeye yerleşirse kanserojen olur. Diğer alanlarda passenger durumundadır.

Answer 57

HPV ●70 genetik farklı tipi var. ●1, 2, 4, 7 human warts (siğil) yapar. ●16, 18 serviks, anogenital bölge, baş- boyun bölgesinde ( özellikle tonsil) skuamöz hücreli karsinoma neden olur. ●Benign siğillerde HPV hücrede nonintegre episomal formda, kanserlerde host genomunda integre formda. ●Host genomuna integrasyon bölgesi random. ●Viral DNA, E1/E2 bölgesinden açılan host DNA’sına entegre olur. ●Entegrasyon sırasında E2 viral repressor kaybolur. E6 ve E7 onkoproteinlerin ekspresyonu artar. ●E6 ve E7 yi kodlayan iki viral genin aktivasyonu HPV ye onkojenik potansiyel kazandırır

Answer 58

●E7 nin onkojenik aktivitesi: ●E6 nın tamamlayıcısı. ●G1-S hücre siklusu kontrol noktası boyunca hücre hızına etki eder. ●Rb proteinine bağlanarak E2F transkripsiyon faktörlerinin yerini değiştirir. ●Yüksek riskli HPV’lerde Rb affinitesi düşük risklikere göre çok fazla. ●CDK ( cyclin dependent kinase) inhibitörleri olan p21 ve p27 yi inaktive eder

Answer 59

EBV ilişkili lenfoma ●Mekanizma komplekstir. Tam anlaşılmamıştır. ●EBV yüzey glikoproteinleri, kompleman reseptör CD21’e bağlanarak B hücrelerini enfekte eder. ●Önce latent dönemde virus çoğalmaz ve hücre öldürülmez. ●Enfekte B hücresi EBV proteinlerini ekspresse eder. ●Hücre ölümsüz şekilde kontrolsüz büyür.

Answer 60

●Normalde EBV ilişkili poliklonal B-hücre proliferasyonu olur ve bu sitotoksik T hücre cevabı ile kontrol altına alınır (asemptomatik veya self limited Enfeksiyöz mononükleoz). ●T immünitesi defektif ise EBV’nin dönüştürdüğü B hücreleri progressif, fatal lenfoma oluşturur.

Answer 61

Özet ●Burkitt lenfomada EBV direkt onkogen değildir. Poliklonal B hücresinde mitojen gibi etki eder ve daha sonra t (8;14) ve diğer mutasyonlar gelişir. ●Çoğu kişide EBV enfeksiyonu immün sistem ile kontrol altına alınır lenfoma gelişmez. Burkitt lenfoma endemi bölgelerinde malarya ve t (8;14) ile kofaktörler ve ek genetik değişiklikler ile lenfoma oluşur. ●AIDS ve immünsupressif tedavi alanlarda ekstranodal bölgelerde (GİS ve MSS) EBV pozitif B-hücreli lenfomalar gelişir. ●İmmünsupressif kişilerde LMP-1 ve EBNA-2 genellikle ekspresse edilir. Lenfoma gelişimi için MYC translokasyonu gerekli değildir. ●T-hücre immünitesi restore edilirse proliferasyon durdurulabilir.

Answer 62

Hepatit B ve C virusları ●Hepatoselüler karsinomun (HCC) %70-85’inde HBV ve HCV enfeksiyonu vardır. ●HBV uzakdoğu ve Afrika’da endemik. ●Onkojenik etki mekanizması tam açıklanamamış, multifaktöriel. ●Kronik inflamasyon, proliferasyon ve rejenerasyon sırasında genomik hasar geliştiği düşünülüyor. ●Kc hasarı olunca immün hücreler tarafından büyüme faktörleri, sitokinler, kemokinler salgılanır. Bu yolla hücrenin yaşaması, dokunun remodelizasyonu ve anjiogenezis oluşur. ●Ayrıca reaktif oksijenler gibi genotoksik maddeler de salgılanır

Answer 63

Helicobacter Pylori ●Gastrik adenokarsinom, gastrik lenfoma oluşumunda etkili. ●Mekanizma; genotoksik reaktif oksijen ürünleri içeren kronik inflamasyon zemininde hücre proliferasyonu ●H.p genomunun onkogenezise direkt etkileri de var. ●Adeno Ca ile ilişkili olanlarda cytotoxin-associated-A (CogA) geni saptanmıştır.

Answer 64

●B hücreli lenfoma gelişim mekanizması tam anlaşılamamış. ●H.p enfeksiyonu reaktif T hücre cevabı oluşturur. Bu da poliklonal B hücre proliferasyonunu stimüle eder. ●Host genetik faktörleri; inflamatuar sitokin (IL-1β ve TNF gibi) promotorlarında pleomorfizm

Answer 65

HPV ●Warts, servikal ve nazofarengeal kanser oluşturur ●Onkojenik tipleri p53 ve Rb ye bağlanarak fonksiyonlarını engelleyen E6 ve E7 viral onkoproteinleri kodlar. ●Host genomuna entegrasyonu ek mutasyonlara neden olur. ●Yüüksek riskli HPV tiplerine karşı aşılama maligniteleri önler EBV ●T hücre immünsupresyonu olanlarda B hücreli lenfoma, Burkitt lenfoma ve bazı diğer kanserlerin patogenezinde rol oynar. ●B hücre sinyal proteinleri kodlayan genler içerir. B hücrelerinde büyüme ve transformasyon olur. ●T immünitesi yokluğunda enfekte B hücreleri hızla büyür ve agressif B hücreli tümörler gelişir. ●T immünitesi normalse hastaların küçük bir kısmında EBV pozitif B hücreli tümörler (Burkitt lenfoma, Hodgkin lenfoma) ve nazofaringeal kanserler gelişir

Answer 66

●H. pylori ●MALToma ve gastrik adenokarsinoma ile ilişkili. ●Etki multifaktöriel; gastrik inflamasyon ve reperatif gastrik hücre proliferasyonu etkili. ●H.p CogA geni büyüme faktörü ilişkili yolları aktive eder. ●Kronik H.p enfeksiyonunda mutasyonlar birikir ve Bhücreli lenfoma (MALToma) gelişir.

Answer 67

NEOPLAZİLERİN KLİNİK BELİRTİLERİ – II Hormonal etkiler • Endokrin organ tümörlerinde genel olarak daha çok benign olanlar fonksiyoneldir Benign bile olsa 1 cm’den küçük pankreas beta hücreli adenomu fatal hipoglisemi yapabilir • Paraneoplastik sendromlar: Endokrin olmayan organ tümörlerinde hormon-hormon benzeri maddelerin yapımı Melena, hematüri, hemoptizi Erozyon, destrüksiyon

Answer 68

NEOPLAZİLERİN KLİNİK BELİRTİLERİ – IV PARANEOPLASTİK SENDROMLAR (PNS) • Neoplazisi olan hastalarda, tümörün lokal ya da uzak yayılımıyla açıklanamayan ya da tümörün köken aldığı dokuda normalde olmayan bir hormon salgılanması sonucu oluşan belirti ve bulgular bütünü • Kanserli hastaların %10-15’inde • Klinik önemi: Henüz bilinmeyen, okült (occult) bir neoplazinin ilk belirtisi olabilir Ağır klinik tablolara yol açabilir, hatta ölümcül olabilir Metastatik hastalığı taklit edebilir, tedavide karışıklığa neden olabilir

Answer 69

Sinir ve Kas Sendromları Myasteni Bronkojenik karsinom, timoma İmmünolojik Santral ve periferik sinir sistemi bozuklukları Meme karsinomu, teratom İmmünolojik Dermatolojik bozukluklar Acanthosis nigricans Mide, akciğer, uterus karsinomu İmmünolojik, EGF sekresyonu Dermatomyozit Bronkojenik karsinom, meme Ca İmmünolojik Kemik, eklem ve yumuşak doku değişiklikleri Hipertrofik osteoartropati ve par- Bronkojenik karsinom Bilinmiyor maklarda çomaklaşma (clubbing)

Answer 70

PARANEOPLASTİK SENDROMLAR (PNS) Neoplazisi olan hastalarda, tümörün lokal ya da uzak yayılımıyla açıklanamayan ya da tümörün köken aldığı dokuda normalde olmayan bir hormon (ektopik hormon) salgılanması sonucu oluşan belirti ve bulgular bütünü

Answer 71

KANSERDE HİPERKALSEMİ • En sık görülen paraneoplastik sendrom hiperkalsemidir • Semptomatik hiperkalsemisi bulunan bir hastada kanser olasılığı hiperparatiroidi (paratiroid hiperplazisi veya adenomu) olasılığından daha fazladır • Akciğerin skuamoz hücreli karsinomu, meme Ca, renal Ca ektopik hormon olarak Paratiroid hormon ilişkili protein (PTHRP) salgılamak yoluyla kemik metastazı yapmadan da hiperkalsemi yapabilir • PTHRP kemik rezorpsiyonunu, renal kalsiyum alımını artırarak ve renal fosfat transportunu inhibe ederek serum kalsiyumunu artırır

Answer 72

TÜMÖR DERECELEMESİ • Histopatolojik morfolojiye dayanır • Tümör hücrelerinin diferansiasyonu, orijinine, normale benzeme derecesini yansıtır • Düşük dereceli-iyi diferansiye / yüksek dereceli-kötü diferansiye • Biyolojik davranışı tam yansıtamadığından belli tümörlerde tarif etmeye yarayan deskriptif adlandırmaya yarar. Ör: iyi diferansiye mide adenokarsinomu, iyi diferansiye nöroendokrin tümör, az/kötü diferansiye pankreas adenokarsinomu

Answer 73

KANSERDE LABORATUVAR TANI YÖNTEMLERİ • Histopatolojik yöntemler • Sitopatolojik yöntemler • İmmünohistokimya • Akım sitometri (flow cytometry) • Dolaşan tümör hücrelerinin tespiti (liquid biopsy) • Biyokimyasal yöntemler (tümör belirteçleri) • Moleküler tanı yöntemleri • Tümörlerin moleküler profillemesi

Answer 74

Tümör Belirteçleri • Biyokimyasal yöntemlerle belirlenir • Direk tanı koydurmaz (duyarlılık ve özgüllük düşük) • Ancak diğer yöntemlerin eşliğinde tanıya yardımcı olur • Rezidü tümör varlığına, tedaviye cevaba veya tümör nüksüne (rekürensine) karar vermekte daha çok yardımcı

Answer 75

CA125 Over kanseri CA19-9 Kolon, pankreas kanseri CA15-3 Meme kanseri Serumda EGFR mutantları Akciğer kanseri Gaita ve serumda TP53, APC, RAS mutantları Kolon kanseri Gaita ve serumda TP53, RAS mutantları Pankreas kanseri Balgam ve serumda TP53, RAS mutantları Akciğer kanseri İdrarda TP53 mutantı Mesane kanseri

Answer 76

Moleküler Profilleme • «Omikler» Epigenomik, trankriptomik (RNA), proteomik (proteinler), metabolomik • DNA ve RNA dizilemeleri DNA dizilemesi rutin histopatolojik işlemlerden geçen dokularda çalışabilme kolaylığına sahip ve patoloji laboratuvarının bir parçası • Yeni nesil dizileme (Next generation sequencing-NGS) Birkaç haftada bir insanın tüm genomu dizilenebilir ve analiz edilebilir. Bu analizler sayesinde biyoinformasyon yoluyla «circos plot» oluşturulabilir, hedefe yönelik tedaviler açısından mutasyonlar belirlenebilir • Mikrosatellit instabilite tayini

Answer 77

Ekstrensek (Ekstrakorpusküler) anomaliler • Antikor- aracılı • İzohemaglutininler: Transfüzyon reaksiyonları, immün hidrops (yenidoğanın Rh hastalığı) • Otoantikorlar: İdiyopatik (primer), ilaç-ilişkili, otoimmün hastalıklar (örn., SLE) • Kırmızı hücrelere mekanik travma • Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler: TTP, yaygın DİK • Fonksiyonel olmayan kalp kapakçıkları • İnfeksiyonlar: Malarya (sıtma) Bozulmuş eritrosit üretimi • Kök hücrelerin çoğalması ve farklılaşmasının bozulması: Aplastik anemi, saf eritrosit aplazisi • Eritroblastların çoğalması ve matürasyonunun bozulması • Defektif DNA sentezi: B12 vitamini ve folik asit eksikliği veya bozulmuş kullanımı (megaloblastik anemi) • Böbrek yetmezliği anemisi (eritropoetin eksikliği) • Kronik hastalık anemisi (demir sekestrasyonu, izafi eritropoetin eksikliği) • Endokrin bozukluklara bağlı anemi • Defektif hemoglobin sentezi • Eksik hem sentezi: Demir eksikliği, sideroblastik anemiler • Eksik globin sentezi: Talasemi • Kemik iliği replasmanı: Primer hematopoetik neoplazmlar (akut lösemi, myelodisplastik sendromlar) • İlik infiltrasyonu (myeloftisik anemi): Metastatik neoplazmlar, granülomatöz hastalık

Answer 78

Kan Kaybı Anemisi: Kanama • Akut kanama ve kr. kan kaybı nedeniyle oluşan anemi olarak ikiye ayrılır • Akut kanamanın etkileri intravasküler hacim kaybından kaynaklanır; kayıp %20'den fazla ise kardiyovasküler kollaps, şok ve ölüm gelişebilir • Hasta yaşarsa, oral veya intravenöz sıvılar verilirse hemodilüsyon hemen başlar; 2- 3 günde etkili olur ve eritrosit kaybı boyutu anlaşılabilir • Kan kaybının iyileşmesi, 5- 7 gün sonra artan eritrosit üretimi ve retikülositozu uyaran eritropoetin düzeyi artışıyla hızlandırılır • Anemi normositik ve normokromiktir

Answer 79

• Ekstravasküler hemolizde spesifik bulgular: • Makrofajlarda hemoglobin bozunmasından kaynaklanan hiperbilirubinemi ve sarılık • Dalaktaki fagositlerin ‘artan iş kapasitesi’ nedeniyle splenomegali • Uzun süredir devam ediyorsa, bilirubinden zengin safra taşı (pigment taşları) oluşumu ile birlikte artmış kolelitiyazis riski • İntravasküler hemoliz, dolaşımda eritrositlerin zedelenmesine yol açan şiddetli yaralanmalarda görülür • Mekanik kuvvetlerden (örn., defektif bir kalp kapakçığının yarattığı türbülans); eritrosit zarına ciddi zarar veren biyokimyasal veya fiziksel ajanlardan (örn., kompleman fiksasyonu veya klostridial toksinlere veya ısıya maruziyet) kaynaklanabilir İntravasküler hemolizi ekstravasküler hemolizden ayıran bulgular: • Hemoglobinemi, hemoglobinüri ve hemosiderinüri. Hemoglobin idrara geçer; kısmen renal tübüler hücrelerde emilir ve hemosiderine dönüştürülür; idrarla renal tübüler hücreler döküldüğünde atılır • Hemoliz devam ederse demir eksikliğine yol açabilecek demir kaybı olur • Ekstravasküler hemolitik anemilerde demir eksikliği görülmez; fagositlerce demir geri dönüştürülür

Answer 80

Orak Hücreli Anemi • Hemoglobinde yapısal anomalilere neden olan kalıtsal mutasyonlar, hemoglobinopatilere yol açar • Bunlardan orak hücreli anemi, orak hemoglobin (HbS) oluşturan bir β-globin mutasyonundan kaynaklanır • En sık familiyal hemolitik anemidir • HbS varlığı, p. falciparum sıtmasından koruyucudur; bu seçici baskı nedeniyle HbS aleli, malaryanın endemik olduğu bölgelerde yaygındır • Ekvator Afrika’sı, Hindistan'ın bazı bölgeleri, Güney Avrupa ve Orta Doğu • ABD’de Afrika kökenlilerin %8'i heterozigot HbS taşıyıcısı; 600 kişiden 1'inde orak hücreli anemi var Orak hücreli anemi, β-globinde bir amino asit değişikliği sonucu oksijensiz HbS'nin polimerleşmesine neden olur • Normal hemoglobinler iki çift benzer zincirden oluşan tetramerlerdir • Normal yetişkin eritrositi ortalama %96 HbA (α2β2), %3 HbA2 (α2δ2) ve %1 fetal Hb (HbF, a2γ2) içerir • Orak hücreli anemi hastalarında HbA'nın yerini tamamen HbS alır, heterozigot taşıyıcılarda ise yarısı değişir • HbS, β-globinde 6. amino asitin glutamik asit yerine valin olmasıyla HbA'dan farklılık HbS dışı hemoglobinlerin hücre içi düzeyleri • Heterozigotlarda Hb'nin %40'ı HbS’dir; gerisi HbA’dır • HbA, HbS polimerizasyonunu geciktirir; heterozigot eritrositlerinin oraklaşması çok azdır • Fetal hemoglobin (HbF) de HbS ile zayıf etkileşir; orak hücreli anemili yeni doğanlar, HbF yetişkindeki düzeye gerileyene kadar (5- 6 aylığa kadar) hastalığı göstermez • Başka bir mutant β-globin HbC’de, 6. amino asit olarak glutamik asit yerine lizin bulunur • HbC de p. falsiparum sıtmasından korur ve benzer popülasyonlarda yaygındır

Answer 81

• Eritrositlerin kapillerlerden geçmesi için gereken süre. • Eritrositlerin kapillerlerden normal geçiş süreleri, HbS polimerizasyonunun oluşması için çok kısadır • Bu nedenle orak hücrelerin oluşması ve akımın tıkanmasına en duyarlı dokular, dalak ve kemik iliği gibi kan akışının yavaş olduğu dokulardır • İnflamasyon gibi eritrosit geçişini geciktiren faktörler varsa diğer dokularda da oraklaşma olabilir • Lökosit ve eritrositlerin endotele yapışması artar, damardan sıvı eksüdasyonu uyarılır, kan akışı yavaşlar • Oraklaşan eritrositlerin endotele yapışma eğilimi, normal eritrositlerden daha fazladır • Orak eritrositlerin geçiş süresi uzar ve vasküler tıkanma olasılığı artar

Answer 82

Anomaliler (1) kr. hemolitik anemi, (2) hemin bilirubine parçalanmasının artması ve (3) doku iskemisi ve infarktını tetikleyen mikrovasküler tıkanıklıklardan kaynaklanır • Periferik yaymada uzun, iğsi veya kayık şeklinde geri dönüşsüz oraklaşmış eritrositler belirgindir • Anemi ve vasküler staz, kalpte, karaciğerde ve böbrek tubullerinde hipoksiye bağlı yağlı değişime neden olur • Kemik iliğinde eritroid progenitörlerde reaktif hiperplazi izlenir Kİ: Hücresel proliferasyon sıklıkla kemik rezorbsiyonuna ve sekonder yeni kemik oluşumuna neden olur (hastalarda elmacık kemikleri belirginleşmesi ve kafatasında radyografik değişiklikler) • Karaciğer ve dalakta ekstramedüller hematopoez görülebilir • Çocuklarda oraklaşmış eritrosit birikiminin yol açtığı kırmızı pulpa tıkanıklığı nedeniyle orta derecede splenomegali (dalak ≥ 500 g) vardır • Dalakta kronik eritrosit stazı, hipoksik hasara ve infarktlara neden olur; zamanla (yetişkin dönemde) dalak işlevsiz bir fibröz dokuya dönüşür (otosplenektomi) • Damar tıkanıklığı ile tromboz ve infarkt kemikler, karaciğer, böbrek, retina, beyin, akciğer ve deriyi etkileyebilir • Kemik iliği, yavaş kan akışı ve yüksek metabolizma hızı nedeniyle iskemiye özellikle yatkındır • Priapizm (uzamış ereksiyon) sık görülür, penis fibrozisi ve erektil disfonksiyon yol olabilir • Diğer hemolitik anemilerde olduğu gibi pigment safra taşları da yaygındır

Answer 83

Homozigot orak hücre hastalığında, rutin periferik kan yaymalarında geri dönüşsüz oraklaşmış eritrositler görülür • Taşıyıcılarda oraklaşma, hücrelerin hipoksiye maruz bırakılmasıyla in vitro olarak indüklenebilir • ABD’de orak hücre hastalığı için yenidoğan taraması zorunlu hale gelmiştir • Topuk kanında HbS ve diğer hemoglobinlerin tespiti jel elektroforezi gibi yöntemlerle yapılır • Doğum öncesinde orak hücreli anemi tanısı, amniyosentez veya koryon villus biyopsisi ile elde edilen fetal DNA analiziyle yapılır • Orak hücre hastalığında klinik seyir değişkendir • Hastaların %50'si beşinci dekattan sonra hayatta kalır • Özellikle <5 y çocuklarda pnömokok infeksiyonlarını önlemek için aşılama ve penisilin ile profilaktik tedavi önemlidir • Tedavide, DNA sentezi inhibitörü hidroksiüre kullanılır • Hidroksiüre’nin etkileri: • (1) HbF düzeyinde artış • (2) Lökosit üretimi inhibisyonu nedeniyle anti-inflamatuvar etki • (3) Hücre içi hemoglobin konsantrasyonunu düşüren eritrosit boyutu artışı • (4) Metaboliti NO’nun güçlü bir vazodilatör ve trombosit agregasyonu inhibitörü olması • Allojenik kemik iliği nakli ve gen tedavisi iyi sonuçlar vermektedir

Answer 84

• α-talaseminin aksine, β-talaseminin altında nadiren gen delesyonları yatar • β-talasemiden sorumlu mutasyonlar çeşitlidir ve β-globin sentezini çeşitli şekillerde bozar • En yaygını anormal RNA birleşmesine yol açar; diğerleri β-globin gen promotöründe (transkripsiyonu azaltır) veya kodlama bölgelerinde (translasyonu azaltır) bulunur • Mutasyonun özelliği, sonucun β + mı, β 0 aleli mi olacağını belirler

Answer 85

α-Talasemi • β-talasemiden farklı olarak α-talasemi, bir veya daha fazla α-globin genini etkileyen delesyonlardan kaynaklanır • α-talasemide daha az membran hasarı ve daha hafif inefektif eritropoez olur • Hastalığın ciddiyeti, kaybolan α-globin genleri sayısıyla orantılıdır • Tek α-globin geni kaybı, sessiz taşıyıcılığa; dört α-globin geni kaybı in-utero eksitusa yol açar • Üç α-globin geni kaybı, β-globin veya γ-globinde görece fazlalığa yol açar • Fazla β-globin ve γ-globin zincirleri, HbH ve Hb Bart oluşturur • Bunlar, oksijene yüksek afinite gösterir ve dokulara oksijen salınamaz

Answer 86

• β-Talasemi ve α-talasemi tipik olarak asemptomatiktir • Genellikle hafif mikrositik hipokromik anemi ve normal yaşam beklentisi vardır • β-Talasemi majör, HbF sentezi azalmasıyla doğumdan sonra ortaya çıkar • Bebeklikte başlayan büyüme geriliği vardır • Anemiyi iyileştiren ve aşırı eritropoez ile ilişkili iskelet deformitelerini azaltan kan transfüzyonları ile tedavi edilirler Transfüzyon ile ikinci veya üçüncü dekada kadar yaşam mümkündür; ancak yavaş yavaş sistemik aşırı demir yükü gelişir • Hastalar demir şelatlarıyla tedavi edilmezse, sekonder hemokromatoz kaynaklı kardiyak disfonksiyon gelişir; genellikle yaşamın ikinci veya üçüncü dekadında eksitus gelişir • Mümkün olduğu kadar erken yaşta hematopoetik kök hücre nakli yapılır

Answer 87

Glikoz-6-Fosfat Dehidrogenaz Eksikliği • Eritrositler, normalde indirgenmiş glutatyon (GSH) ile etkisizleştirilen endojen ve eksojen oksidanlara sürekli maruz kalır • Glutatyon sentezi enzimlerini etkileyen anomaliler, eritrositleri oksidatif hasara ve hemolize karşı savunmasız bırakır • Bu anomalilerden en yaygını glikoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) eksikliğidir • G6PD geni X kromozomundadır • 400'den fazla G6PD varyantı tanımlanmıştır; birkaçı hastalık ile ilişkilidir Patogenez • G6PD eksikliği tipik olarak oksidatif strese maruziyetin (infeksiyöz ajan, ilaç, vb.) neden olduğu geçici intravasküler hemoliz ataklarıyla ilişkilidir • Sıklıkla infeksiyonlarda fagositlerin oksidan üretmesine sekonderdir • Anti-malaryal ilaçlar (örn., primakin), sülfonamidler, nitrofurantoin, fenasetin, aspirin (büyük dozda) ve K vitamini türevleri • Bakla gibi bazı gıdalar • Hemoliz tipik olarak ilaca maruziyetten 2-3 gün sonra gelişir; şiddeti değişkendir • G6P eksikliği, X'e bağlı olduğundan, erkekler eşit oranda etkilenir • Heterozigot kadınlarda bir X kromozomunun rastgele inaktivasyonu, biri normal, diğeri G6P eksikliği olan iki eritrosit popülasyonu yaratır • Derin eritrosit eksikliği olanlar dışında taşıyıcı kadınların çoğu etkilenmez

Answer 88

• Karakteristik olarak uykuda kan pH'sında düşme olduğundan (CO2 tutulması nedeniyle) hemoliz, kompleman fiksasyonuna bağlı olarak geceleri artar • Çoğu hastada kronik intravasküler hemolize bağlı anemi ve demir eksikliği de ortaya çıkar • En korkulan komplikasyon, abdominal damarlarda (portal ve hepatik ven) tromboz oluşumudur • C5b-C9 membran atak kompleksinin birleşmesini engelleyen Eculizumab protrombotik durumu, intravasküler hemoliz ve tromboz insidansını azaltır • Eculizumab alan hastalarda C5b-C9 aktivitesi kaybı Neisseria infeksiyonları, özellikle meningokok sepsisi riski oluşturur; bu nedenle tedavi alanlar N. meningococcus'a karşı aşılanır • Eritrosit membranlarındaki antijenlere bağlanan antikorlardan kaynaklanır • Antikorlar spontan ortaya çıkabilir; ilaçlar veya kimyasallar gibi eksojen ajanlar ile de tetiklenebilir • Antikorlar hasta eritrositlerinde aglutinasyona neden olur • Tanı, eritrositlerde antikor ve/veya kompleman tespitine dayanır, direkt Coombs testiyle yapılır • Nadirdir ve (1) antikorun doğasına ve (2) predispozan koşullara göre sınıflandırılır

Answer 89

• Hemoliz, yüksek afiniteli otoantikorların eritrositlere bağlanmasından kaynaklanır ve dalakta ve diğer yerlerdeki fagositlerce dolaşımdan uzaklaştırılır • Antikor kaplı eritrositlerin makrofajlarca eksik yıkımı eritrositleri, herediter sferositozda olduğu gibi dalakta hızla yok edilen sferositlere dönüştürür • Sıcak antikor immünhemolitik anemisine, 37°C'de aktif olan immünoglobulin G (IgG) veya (nadiren) IgA antikorları neden olur • Olguların %60'ından fazlası idiyopatiktir (primer), %25'i immünolojik bir bozukluk (örn., SLE) veya ilaçlar ile tetiklenir • Klinik değişkendir; çoğu hastada kr hafif anemi ve tedavi gerektirmeyen orta derecede splenomegali vardır

Answer 90

Soğuk Antikorlu İmmünhemolitik Anemi • Genellikle, soğukta vücudun uç kısımlarında (örn., kulaklar, eller ve ayak parmakları) oluşabilen, 30°C altı sıcaklıklarda eritrosit membranına bağlanan düşük afiniteli IgM antikorlarına bağlıdır • Soğuk aglütininler bazen Mycoplasma türlerinin yol açtığı pnömoninin iyileşmesi sırasında ve infeksiyöz mononükleozda ortaya çıkar • Soğuk aglütinin hemolitik anemisinin daha önemli kronik formları, belirli B hücreli neoplazmlar ile bağlantılı veya idiyopatik olarak görülür • Aglütinasyon nedeniyle kapillerlerde kan birikmesi, etkilenen bireylerin ekstremitelerinde Raynaud fenomenine neden olur

Answer 91

• Plazmodyum yaşam döngüsü türler arasında farklılık gösterir • Anofel insan kanı ile beslendikçe, sporozoitler dolaşıma girer ve kan yoluyla karaciğere ilerler; burada sporozoitler merozoitlere farklılaşır • 1- 4 h sonra infekte hepatositler parçalanır; merozoitler serbest kalır ve eritrositlere girer • İntraeritrositik organizmalar sonra trofozoitlere farklılaşır Bazı trofozoitler, tekrar ısıran Anofelde yaşam döngüsünü tekrar başlatan gametositlere farklılaşır • Çoğu trofozoit ise, eritrositte PfEMP1 (Plasmodium falciparum eritrosit membran proteini 1) adezyon molekülünü eksprese eden şizontlara farklılaşır • CD36, parazitli eritrositlerin kapiller yataklarda tutulmasına neden olur • Birkaç gün sonra şizontlar merozoitlere farklılaşır ve infekte eritrositin parçalanmasına ve tekrar bir eritrosit infeksiyonu döngüsüne yol açar

Answer 92

• Sıtma, P. knowlesi için 24 saatlik aralıklarla infekte eritrositlerden merozoit salınmasıyla titreme ve ateş yapar • P. vivax, P. ovale ve P. falciparum için aralık 48 saat, P. malariae için 72 saattir • Değişen şiddette hemolitik anemi standart bulgudur • P. falciparum- ilişkili serebral malarya hızlı ilerler; genellikle günler- haftalar içinde kontraksiyonlar, koma ve ölüm gelişir • Sıklıkla yoğun intravasküler hemoliz, hemoglobinemi, hemoglobinüri, sarılık ve böbrek yetmezliği ile karakterize kronik bir komplikasyona (karasu ateşine/ ‘blackwater fever’) ilerler

Answer 93

• Azalmış eritropoez anemileri arasında, özellikle demir, folik asit ve B12 vitamini gibi besinlerin yetersiz alınmasından kaynaklanan anemiler yer alır • Bu tipteki diğer anemiler, kemik iliği yetmezliği (aplastik anemi), sistemik inflamasyon (kr. inflamasyon anemisi) veya tümör veya inflamatuvar hücrelerin kemik iliği infiltrasyonu (myeloftizik anemi) ile ilişkilidir

Answer 94

• Normalde toplam vücut demiri kadınlarda 2,5 g, erkeklerde 3,5 g’dır • Bu demirin %80'i hemoglobin, myoglobin ve demir içeren enzimlerdedir (örn., katalaz, sitokromlar) • Vücut demirinin geriye kalan %15- 20'si, karaciğer, dalak ve kemik iliğindeki makrofajlarda ve iskelet kası hücrelerinde bulunan hemosiderin ve ferritine bağlı demirden oluşur

Answer 95

• Demir, mukoza ve deri epitel hücrelerinin dökülmesi yoluyla günde 1- 2 mg kaybedilir • Bu kayıp, diyetteki demir absorbsiyonuyla dengelenir • Normal günlük Batı diyeti 10- 20 mg demir içerir • Çoğu, kırmızı ette ve kümes hayvanlarında bulunan hem’de; gerisi ise sebzelerde inorganik demir olarak bulunur • Hem'in %20'si ve non- hem demirin %1- 2’si absorbe edilebilir; yani ortalama bir Batı diyeti sabit günlük kayıpları dengeleyecek kadar demir içerir • Demir emiliminin düzenlenmesi duodenumda gerçekleşir • Duodenal sitokrom B ile indirgendikten sonra, bir ferrik redüktaz olan ferröz demir (Fe2+), iki değerlikli metal taşıyıcı-1 (DMT1) tarafından enterositlerin apikal membranı boyunca taşınır • İkinci bir taşıyıcı olan ferroportin sonra demiri sitoplazmadan bazolateral membran boyunca plazmaya taşır

Answer 96

• Duodenumdan absorbe edilen diyet demiri, ferroportini negatif düzenleyen, demire bağımlı olarak karaciğerden salınan plazma hepsidin düzeyi ile belirlenir • Plazma demir düzeyi, hepatosit yüzeyindeki HFE proteini ile "algılanır«; demir düzeyi yükseldikçe, HFE ve ilgili proteinler hepsidin üretimini artıran sinyaller göndererek demir depolarını fizyolojik aralıkta tutar Hepsidin üretimi değişiklikleri, demir metabolizması bozukluklarının ortak özelliğidir • Hepatik hepsidin üretimi, inflamatuvar mediyatörler (örn., IL-6) ile pozitif olarak; kemik iliğinde eritroblastlardan salgılanan eritroferron ile negatif olarak düzenlenir • Sürekli yüksek eritroferron (örn., β-talasemi majör) veya kalıtsal HFE defektleriyle ilişkili bozukluklar (herediter hemokromatozis), hepsidin üretimini baskılayarak aşırı demir yüklenmesine yol açar • Kr. inflamasyon da hepsidin üretimini uyarır ve kr. inflamasyon anemisine neden olur

Answer 97

• Demir eksikliği anemisi sıklıkla hafif ve asemptomatiktir • Şiddetli olgularda zayıflık, halsizlik ve solgunluk gibi non-spesifik belirtiler bulunabilir • Uzun sürerse tırnaklarda incelme, düzleşme ve "kaşıksı" görünüm gibi anomaliler çıkabilir • Tuhaf ve karakteristik bir nörodavranışsal komplikasyon, pikadır • Toprak veya kil gibi gıda olmayan maddeleri tüketmek ferik yaymalarda eritrositler mikrositik ve hipokromiktir • Karakteristik bulgular hematokrit azalması, hipokromik, mikrositik eritrosit indeksleri, düşük serum ferritin ve demir düzeyleri, düşük transferrin satürasyonu, toplam demir bağlama kapasitesinde artış ve sonuçta demir tedavisine olumlu yanıt olmasıdır • Bilinmeyen bir nedenle sıklıkla trombosit sayısı artar • Eritropoetin düzeyleri yükselir; ancak demir eksikliği nedeniyle kemik iliği tepkisi azalır ve ilik selülaritesi sadece biraz artar

Answer 98

Patogenez • Kronik inflamasyon anemisi, kemik iliği makrofajlarında ferroportini aşağı doğru düzenleyerek demirin eritroid prekürsörlerine transferini engelleyen yüksek plazma hepsidin düzeyinden kaynaklanır • Yüksek hepsidin düzeylerine, hepatik hepsidin sentezini artıran IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinler neden olur • Kr. inflamasyon, renal eritropoetin sentezini de baskılar; kemik iliğinde eritrosit üretimi azalır • Nedeni, demire bağımlı mikroorganizmaların büyümesini engellemek olabilir Kr. hastalık anemisinde serum demir düzeyleri genellikle düşüktür ve eritrositler hafif hipokromik ve mikrositik olabilir • Demir eksikliği anemisinin aksine, kemik iliğinde depolanan demir ve serum ferritini artar ve toplam demir bağlama kapasitesi azalır • Eritropoetin ve demir verilmesi anemiyi iyileştirebilir; ancak alttaki durumun tedavisi hedeflenir • Megaloblastik aneminin iki nedeni, folat ve B12 vitamini eksikliğidir • İki vitamin de DNA sentezi için gereklidir; eksikliklerinin hematopoeze etkileri aynıdır • Folat ve B 12 vitamini eksikliği nedenleri ve sonuçları farklıdır • Megaloblastik anemi, DNA'nın yapı taşlarından timidin biyosentezi yetersizliğine yol açan metabolik defektlerden kaynaklanır • Folat ve B12 vitamini, DNA replikasyonu için gerekli olan timidin sentezi için elzemdir • Timidin eksikliği, hızlı bölünen hücrelerde anomalilere neden olur; hematopoetik kemik iliği en ciddi etkilenir • RNA ve sitoplazmik eleman sentezi daha yavaş ve paralel olarak ilerler; DNA'nın gerisinde kalır ve hematopoetik prekürsörlerde nükleer- sitoplazmik asenkroni ortaya çıkar Birçok eritrosit progenitöründe DNA sentezi çok defektiftir; DNA hasarı tepkisi ile apoptoza yol açar (inefektif hematopoez) • Granülosit ve trombosit prekürsörleri de etkilenir ve çoğu hastada pansitopeni (anemi, trombositopeni ve granülositopeni) görülebilir • Kemik iliği belirgin hiperselülerdir; çok sayıda megaloblastik eritroid progenitör içerir • Megaloblastlar normal eritroid progenitörlerden (normoblastlar) daha büyüktür; ince, ağsı nükleer kromatine sahiptir (immatürite göstergesi) • Megaloblastlar farklılaşıp hemoglobin kazansa da, nükleus ince dağılmış kromatinini korur; normoblastlara özgü kromatin kümelenmesi olmaz • Granülositik prekürsörler de nükleer- sitoplazmik asenkroni gösterir ve dev metamyelositler oluşturur • Megakaryositler de anormal büyük olabilir; tuhaf, multilobar nükleuslar içerebilir

Answer 99

• Folat eksikliği genelde yetersiz diyet alımı sonucudur; bazen artan metabolik ihtiyaçlarla kompleks hale gelir • Folat neredeyse tüm yiyeceklerde bulunur; 10- 15 dakika pişirmeyle yok olur; sonuçta çok sayıda sağlıklı insanda folat depoları marjinaldir • Folat eksikliği riski, yetersiz beslenenlerde veya metabolik ihtiyacı artanlarda en yüksektir (gebeler ve orak hücre hastalığı gibi kr. hemolitik anemisi olanlar) • Eksiklik absorbsiyon veya metabolizma sorunlarından da kaynaklanabilir • Gıda folatları genelde poliglutamat formundadır; absorbsiyon için monoglutamatlara çevrilmelidir; bu asidik gıdalar ile fasulye gibi baklagillerdeki maddelerce engellenir • Fenitoin gibi bazı ilaçlar, folat absorbsiyonunu engeller; metotreksat folat metabolizmasını inhibe eder • Folatın absorbe olduğu jejunumun üst 1/3 kısmını etkileyen Çölyak hastalığı ve çevresel enteropati gibi malabsorbtif bozukluklar da folat alımını bozabilir • Tetrahidrofolat, DNA sentezinde yer alan deoksitimidin monofosfat (dTMP) sentezi için gerekli reaksiyonlarda kullanılır • Hücre içi folat depoları düşerse, yetersiz dTMP sentezlenir; DNA replikasyonu bloke olur ve megaloblastik anemi gelişir • Dihidrofolat redüktaz (metotreksatın hedefi) ile hücre içinde dihidrofolattan tetrahidrofolata dönüşüm dTMP sentezi için özellikle önemlidir

Answer 100

• B12 vitamini gıdalarda yaygın bulunur; pişirmeye dayanıklıdır; bağırsak florası tarafından da sentezlenir • Folatın aksine, süt ve yumurtadan titizlikle kaçınan vejetaryenler hariç, genelde yetersiz alım B12 eksikliğine neden olmaz • Eksiklik, B12 absorbsiyonunu engelleyen anomalilerden kaynaklanır • B12 vitamininin absorbsiyonu, mide fundus mukozasının parietal hücreleri tarafından salgılanan intrinsik faktörü gerektirir • B12, midede pepsinin etkisiyle gıdalardan serbestleşir; haptokorrin denen tükürük proteinine bağlanır • Duodenumda, pankreatik proteazların etkisiyle haptokorrinden ayrılır ve intrinsik faktör ile birleşir • İleumda yüzeylerinde intrinsik faktör için kubilin reseptörü eksprese eden enterositlere alınır • İleal enterositlerde B12, transkobalamin II ile birleşir ve plazmaya salınır • Transkobalamin II, B12 vitaminini karaciğere, kemik iliğine ve GİS’de hızla çoğalan hücrelere ve vücudun diğer hücrelerine iletir • Normalde karaciğerde vücudun ihtiyaçlarını 5- 20 yıl boyunca karşılamaya yetecek kadar depolanır • B12 vitamini eksikliği klinik belirtileri tipik olarak yıllarca fark edilmeyen malabsorbsiyonu izler • B12 vitamini eksikliğinin en sık nedeni, mide mukozasında intrinsik faktör üretimini baskılayan otoimmün saldırıdan kaynaklanır (pernisiyöz anemi) • IM’de parietal hücre kaybı, belirgin lenfosit ve plazmasit infiltrasyonu, mukozal hücrelerde eritroid prekürsörlerindekilere benzer megaloblastik değişiklikler ile belirgin kr. atrofik gastrit vardır • Çoğu hastada serumda, B12’nin intrinsik faktöre veya intrinsik faktör-B12 vitamini kompleksinin kubilin'e bağlanmasını önleyen otoantikorlar bulunur

Answer 101

• Yaşlılarda mide atrofisi ve aklorhidri, B12’nin gıdalardaki bağlı formundan salınması için gereken asit ve pepsin üretimini engelleyebilir • B12 eksikliği anemisinden sorumlu metabolik bozukluklar, folat metabolizması ile iç içedir • DNA sentezi için gerekli folat formu tetrahidrofolatın geri dönüşümü için B12 gereklidir • B12 eksikliği anemisi folat verilmesiyle düzeltilebilir, ama nörolojik semptomları engelleyemez ve kötüleştirebilir • B12 vitamini eksikliği ile ilişkili esas nörolojik lezyonlar, bazen periferik sinirlerden başlayan spinal kordun arka ve yan kolonlarında demyelinizasyondur; belirtilerin şiddeti aneminin derecesi ile ilişkili değildir • Zamanla aksonal dejenerasyon meydana gelebilir • B12 vitamini eksikliğinin belirtileri non-spesifiktir • Solgunluk, kolay yorulma; şiddetli olgularda nefes darlığı ve konjestif kalp yetmezliği • İnefektif eritropoez nedeniyle eritroid progenitörlerinin artan yıkımı, hafif sarılık yapabilir • Orofaringeal epiteldeki megaloblastik değişiklikler iri ve kırmızı dile neden olabilir (makroglossi) • Medulla spinalis hastalığı (subakut kombine dejenerasyon), ayaklarda/ ellerde simetrik uyuşukluk, karıncalanma ve yanma ile başlar, bunu yürüyüşte dengesizlik ve pozisyon hissi kaybı izler • Anemi parenteral B12 vitaminine çarpıcı yanıt verirse de, nörolojik belirtiler çoğunlukla düzelmez • Pernisiyöz anemili hastalarda mide karsinomu gelişme riski yüksektir B12 vitamini eksikliği tanısını destekleyen bulgular: 1. Düşük serum B12 vitamini düzeyleri 2. Normal veya yüksek serum folat düzeyleri 3. Orta- şiddetli makrositik anemi (pernisiyöz anemi) 4. Hipersegmente granülositler ile birlikte lökopeni 5. B12 vitamini tedavisinden 2- 3 gün sonra retikülositlerde dramatik artış 6. İntrinsik faktöre karşı serum antikorları varlığı Aplastik Anemi • Multipotent myeloid kök hücrelerin baskılandığı, kemik iliği yetmezliğine ve pansitopeniye yol açan bir hastalıktır • Kemik iliği genellikle hematopoetik elementlerden neredeyse yoksundur • Yalnızca eritroid progenitörlerin etkilendiği ve aneminin tek belirti olduğu saf eritrosit aplazisinden ayırt edilmelidir

Answer 102

Alternatif olarak, aplastik aneminin içsel bir kök hücre anomalisinden kaynaklanır • Hastaların %5-10’unda kromozomların bakımı ve stabilitesi için gerekli telomerazda kalıtsal defektler saptanır • Telomeraz defektlerinin hematopoetik kök hücrelerin erken yaşlanmasına yol açtığı düşünülür • Olguların %50'sinde kemik iliği hücreleri kısa telomerlere sahiptir; bu muhtemelen telomerazdaki henüz ? defektlerden veya hematopoetik kök hücrelerin aşırı çoğalmasından kaynaklanır Klinik Özellikler • Aplastik anemi her yaştan ve her iki cinsiyetten kişileri etkiler • Yavaş ilerleyen anemi, zayıflık, solgunluk ve nefes darlığının sinsi gelişmesine neden olur • Trombositopeni sıklıkla peteşi ve ekimozlarla kendini gösterir • Nötropeni ciddi infeksiyonlara zemin hazırlayabilir. • Aplastik anemiyi, benzer klinik bulgulara sahip olabilen ancak kemik iliği muayenesi ile kolayca ayırt edilebilen kemik iliği infiltrasyonu (myeloftisik anemi), “alösemik lösemi” ve granülomatöz hastalıkların neden olduğu anemiden ayırmak önemlidir • Aplastik anemi splenomegaliye neden olmaz! • Prognoz öngörülemez • Kullanılan bir ilacın bırakılması bazen iyileşmeye yol açar • Hematopoetik kök hücre nakli, özellikle <40 y altındaki hastalarda sıklıkla tedavi edicidir • Anemiyi düzeltmek için yapılan transfüzyon, hastaları alloantijenlere karşı duyarlı hale getirir; bu nedenle transplantasyona uygun kişilerde en aza indirilmesi gerekir • Başarılı nakil, immün sistemi baskılayıcı radyasyon veya kemoterapi ile "durdurmayı" gerektirir; bu da otoimmünitenin hastalıkta önemli bir rol oynadığı fikrini güçlendirir • Organ nakli yapılmayan hastalar, sıklıkla immün sistemi baskılayıcı tedaviden yararlanır

Answer 103

Polisitemi (eritrositoz), periferik kanın birim hacmi başına eritrosit sayısında artışı ifade eder • Mutlak (toplam eritrosit kütlesindeki artış) veya göreceli olabilir • Göreceli polisitemi su yoksunluğu, uzun süreli kusma, diyare veya aşırı diüretik kullanımı gibi durumlarda ortaya çıkan dehidrasyondan kaynaklanır • Mutlak polisitemi, artan eritrosit kütlesi eritroid progenitörlerin otonom proliferasyonundan kaynaklandığında primer; yüksek eritropoetin düzeylerinden kaynaklandığında sekonder olarak tanımlanır • Primer polisitemiye genellikle myeloid neoplazm olan polisitemiya vera neden olur • Mutlak polisiteminin sekonder formlarına yol açan eritropoetin artışları çeşitli nedenlerden kaynaklanır = Rölatif • Plazma volümü azalması (hemokonsantrasyon) Mutlak Primer • Myeloid kök hücrelerin anormal çoğalması, normal veya düşük eritropoetin düzeyleri (polisitemiya vera) • Eritropoetin reseptöründe kalıtsal aktive edici mutasyonlar (nadir) Sekonder • Artan eritropoetin düzeyleri • Adaptif: Akciğer hastalığı, yüksek rakımda yaşama, siyanotik kalp hastalığı • Paraneoplastik: Eritropoetin- salgılayan tümörler (örn., renal hücreli karsinom, hepatoselüler karsinom, serebellar hemanjiyoblastom) • "Kan dopingi": Dayanıklılık atletleri

2 Flashcards

(127 cards)