4,5,6 - FARMACOCINETICA Flashcards
(31 cards)
SISTEMA LADME
LIBERTACAO
ABSORCAO
DISTRIBUICAO
METABOLIZACAO
EXCRECAO
Membranas e barreiras
Membranas celulares
- lipossobulidade
(das molec do farmaco favorece passagem)
- pequenos poros
capilares
- molec lipofilicas passam mais fast
- pequenos e grandes poros
- juncoes intercelulares (h20 e peq molec hidrofilicas)
BBB (barreira hematoencefalica)
- liposub
- como? (trajeto paracelular, transcelular lipofilico, transp de ptn, transcitose…)
barreira placentar
- liposub
ABSORCAO
(transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea)
(transp atraves de membranas)
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a)
formas farmaceuticas
solidas, liquidas, semi solidas, gasosas, especiais
vias admin
- indiretas (pela pele e mucosas)
- diretas (utilizam o sangue)
fatores q influenciam absorcao
- ver slide 17
b) pka/ph do meio
slide 18
- ph basico (alto) facilita dissociacao logo menor absorcao
- forma nao ionizacao com maior absorcao
. ver formula
(pelo q percebi, melhor absorcao onde concentracao do protonado, ou seja nao ionizado, é maior)
(maior absorcao onde pKa maior que ph)
c) pro droga
- composto inicial que é farmacologicamente inativo, contendo o fármaco e uma parte chamada de promoiety (uma parte adicional que facilita a conversão)
- barreira q limita farmaco original de alguma forma
- pró-droga formada p ligação covalente entre o fármaco ativo e a promoiety, q é bioreversível, ou seja, essa ligação é quebrada de forma química ou enzimática, liberando o fármaco ativo
- consegue melhor biodisponibilidade, mais facil admin, menos toxicidadee mais capacidade atravessar barreiras (facilita farmacocinetica)
d) biodisponibilidasde e bioequivalencia
biodisponibilidade
- fracao principio ativo atinge corrente sang
bioequivalencia
- estudo compara biodisp farmaco original e generico
e) grafico slide 27
AUC: extensao da absorcao
CMAX: conc max
TMAX: tempo ate cmax
f) Biodisponibilidade (absoluta) (F (0<F≤1))
- quantidade e velocidade com que um fármaco administrado por uma via diferente da intravenosa (IV) (oral,subcutanea, muscular…) atinge a circulação sistêmica, em comparação com a administração intravenosa, que é considerada 100% biodisponível
- AUC (oral, pe) / AUC (iv)
g) “flip-flop” kinetics!
Rapida absorcao
- fator limitante é eliminacao
slow
- é absorcao
OU SEJA
- normalmente, com absorcao rapida, ármaco atinge rapidamente concentrações máximas no sangue, e o tempo de permanência depende de quão rapidamente o corpo o elimina
- na Taxa de absorção lenta (flip-flop kinetics), O fármaco é absorvido tão lentamente que a sua eliminação não é o fator dominante E SIM A SUA ABSORCAO
soDISTRIBUIÇAO
A - Características fisico-químicas do fármaco
B -Vascularização
C - Ligação às proteínas plasmáticas e ou aos tecidos
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a) Modelo 1 compartimento
Ka: fracao farmaco absorvido p unid tempo
Ke: …elim
vd
- volume distribuicao
- constante
- farmaco organismo/conc farmaco plasma
- cinetica linear, de 1 ordem, velocidade eliminacao prop velc absorcao
b) modelo a dois compartimentos
- transf farmaco entre doiscompartimentos
- ## Vd soma dos v dos dois compart
c) Impacto da ligação do fármaco a macromoléculas e volume de distribuição
(slide 35)
- VD: farmaco corpo todo/ famraco no plasma
- no A e B, temos as mm molec no organismo (20) mas em B ligam se a ptn no plasma logo denominador maior e Vd muito menor
- Vd é um valor aparente, nem sempre corresponde ao volume fisiologico (!!!)
METABOLIZACAO
- conversao na mulecula ativa
- Fármaco inalterado ativo e metabolito ativo
- Metabolização por enzimas de fase I e de fase II, CYPs, sistemas enz, inducao e inibicao enzimaticas e cineticas de metabolizacao
- polimorfismos geneticos
- Interações entre fármacos e metabolização
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a) metbaolizacao farmacos
- fasse 1 ou 2
- passa de lipofilico (melhor abs) para hidrofilico (melhor eliminacao)
- passa de pro farmaco p farmaco pela hidrolise de ligacao amida ou ester. reducao ou oxidacao
b) reacao fase I
- nas membranas do reticulo endoplasmatico liso
- oxidacao, reducao, hidrolise
- oxidacao dependente ou independente do cyp 450
-
CYP 450
a) 18 familias de enzimas, + clinicamente imp sao 1 2 3
b) subfam A B C D E
c) isoforma enzima em numeracao
(CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4)
d) enzimas contendo o grupo heme(hemoproteínas)
oxidacao
- mm cel podem existir diversas isoenzimas
- farmaco pode ser matabolizado por diversas isoenzimas
- podem ter localizacao extra hepatica, por exemplo no trato GIT, contribuindo p menor biodisponibilidade
hidrolise
- Carboxilesterases
-Proteases e peptidases
- Hidrolases dos epóxidos (imp desativacao de matabolitos toxicos)
c) fase 2
- principalmente no citosol
- figado, rim, intestino, cerebro,pele
- conjugacao covalente dum grupo funcional no farmaco (p melhor elim) (excecao dos acetilados)
- conjugados são quase sempre inativos e podem ser eliminados
(excecao pe da morfina 6 glicuronico que e mais potente que morfina)
ciclo enterohepatico
- conjugado eliminado pela via biliar
- hidrolise p flora intestinal
- absorção do fármaco ativo
- ação e efeito
- farmacos q vao p esta via terao maior meia vida e o intervalo entre toma de doses tera de ser maior
d) efeito de primeira passagem
- primeira metabolizacao do farmaco apos sua absorcao
- geralmente no figado ( farmacos, apos admin, vao por veia porta ate ele)
- maior efeito, menor biodisponibilidade absoluta
- pulmao pode tmb contribuir p este efeito
e) cinetica de metabolizacao
grau
0
- taxa de metabolização é constante (as enzimas estão saturadas)
1
- linear
- velocidade de metabolização é proporcional à quantidade de substrato(as enzimas não estão saturadas)
2
- Cinética Michaelis-Menton - cinética não linear
- misto
a) baixas concentracoes segue registo linear
b) concentracoes elevadas, enzimas saturadas, taxa metabolizacao ct
c) Km é concentração de substrato para atingir metade da velocidade maxima
f) Factores que afectam a metabolização
(geneticos, fisiologicos, ambientais)(
geneticos
- polimorfismos nas oxid e conjugacoes
fisiologicos
- estado de saude
ambientais
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- c envelhecimento, ha alt funcao hepatica c menos ativ enz, afetando principalmente cyp450)
- melhor com met mais lenta de estrogenios, propanolol, etanol…
- doenca
a) pe hepatite alcoolica e cirrose que perturbam funcao hepatica levando a low eextraction rate drugs
v) dim do fluxo sang hepatico levando dim metabolizacao de alguns farmcos (high extraction rate drugs)
g) Interações entre fármacos e metabolização
(entre farmacos, alimentos e farmacos, compostos ambientais e farmacos)
ENTRE FARMACOS
(inducao e inibicao enzimatica, princip no cyp450)
INDUCAO
- aumenta metabolizacao de outros farmacos
- aumento metabolitos toxicos
- autoinducao
- CYP2E1 p alcoolismo, CYP3A4 por corticosteróides e anticonvulsivantes, erva s joao
( se consumir esta erva e outro medicamento, erva induz esta cyp o que leva a dim conc plasm do medicamento levando a dim da sua eficacia)
INIBICAO
ENTRE ALIMENTOS E FARMACOS
- pe sumo toranja rosa inibe cyp3a4 e estatina que é metabolizado la, fica com concentracoes plasmaticas superiores podendo levar a efeitos toxicos
COMPOSTOS AMBIENTAIS E FARMACOS
- tabaco, pesticidas … (indutores ou inibidores)
EXCRECAO
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A) Excrecao renal
PARAMETROS QUE INFLUENCIAM
1-função renal;
2-ligação às proteínas plasmáticas;
3-pH da urina;
4-fluxo de urina
CLEARANCE
- eficiencia com q subst e removida do plasma por unid tempo
- formula slide 76
- depende da conc farmaco na urina, fluxo urina e concentracao farmaco no plasma
- Fórmula de Cockcroft-Gault
a) so se aplica se clearance de creatinina for constante
b) serve p calculo indirecto da depuração (Clearance) da creatinina
c) depende idade e sexo (idoso e mulher com menos massa muscular)
Efeitos da Idade na Eliminação Renal (slide 92)
- lactante e idoso c menos funcao renal logo efeitos farmacos prolongados e acumulacao
- lactentes prematuros com funcao renal def
- funcao renal diminui lentamente apos meia idade logo maior variacao inter individual nos idosos
