7,8 - FARMACODINAMIA, MECANISMO DE ACAO E EFEITO Flashcards
(25 cards)
SINALIZACAO
autocrina
- mensageiro com acao na cel que o loibertou
endocrina
- mensageiro libertado na circulacao tera efeito no alvo distante
paracrina
- efeito cels vizinhas
justacrina
- efeito em celulas fisicamente justapostas
agonista x antagonista
AGONISTA
- AGONISTA c aifnidade p recetor e induz conformacao ativa do recetor
- com eficácia (ou actividade intrínseca)
- total : actividade intrínseca de 1,00 (ou 100% de eficácia)
- parcial: actividade intrínseca < 1,00
ANTAGONISTA
- - ANTAGONISTA com afin mas nao altera o recetor
- c afinidade e sem eficácia
- competitivo
- n competitivo (irreversível, modulador alostérico)
- inverso
Two-state model e agonistas inversos
- podemos ter recetores nas conformacoes ativas ou inativas
- em condicoes normais ha equilibrio termodinamico entre as duas formas
- AGONISTAS c ligacao preferencial a forma ativa, puxando o equilibrio nessa direcao, aumentando resposta celular
a) totais c alta afinidade e prod resposta max
b) parciais c menor afin e menor resposta
- ANTAGONISTAS NEUTROS c = afind p ativos e inativos, nao alteram equilibrio, n afetam ativ basal do recetor, n geram resposta por si so e apenas bloqueiam ligacao de agonistas
- AGONISTAS INVERSOS c pref p forma inativa diminuindo n de recetores ativos e dim ativ basal
SUPERAGONISTA
- eficacia sup ao agonista endogeno (sup a 100)
aGONISTA COM VIES
- conceito que descreve como um único receptor (pe, o acoplado à proteína G (GPCR)) pode ser ativado de maneiras diferentes por diferentes ligantes, levando a diferentes vias de sinalização celular
Antagonismo competitivo vs não competitivo
- n competitivo estabelece relacao irreversível, oumodificacao alosterica (…), nao altera o Ec50 mas dim a eficacia do agonista, ao contrario do competitivo
(ver slide 60)
antagonista (funcional) fisiologico
- when the actions of two agonists working at two different receptor types have opposing (antagonizing) actions
RECETOR
- estrutura proteica que reconhece a sua substância endógena
- classificacao p criterios bioquimicos, geneticos e FARMACOLOGICOS (afinidade e funcao de farmaco, funcao)
nomenclatura
MAIUSCULAS
- recetores clonados e funcao definida
MINUSCULAS
- clonados, funcao e localizacao bio nao definidas
ITALICO
- nao clonados, ja verificados por metodos funcionais
ligacao farmaco recetor
- covalente, ionica, hidrogenio, hidrofobica (apolar), van der Waals
algumas funcoes
- Determinam a relação quantitativa entre dose/concentração e efeito farmacológico
- Medeiam a acção farmacológica de agonistas e antagonistas
- selectividade da acção dos fármacos
tipos (slide 17)
DENTRO DA CEL
a) nuclear
b) citoplasmatico
MEMBRANAR
a) acoplado ptn G, a tirosinab
b) ionotropicos
c) recetor transmembranar
estereoisomero
- imagem espelho um do outro
- temos o R (roda lado dir) e o S (roda lado esq)
- quando maior Kd (ct de dissociacao) menor a afinidade
- um dos estereoisómeros ópticos é mais activo que o outro
vantagens no seu uso
1) se o estereoisomero nao ativo for de risco
2) Se não houver conversão in vivo do estereoisómero activono não activo
3) Se o índice terapêutico for pequeno
4) Se houver reacções adversas dependentes da dose da forma racémica
(deixo aqui espaco em branco p parte dos tipos de recetores entre o slide 17 e 35)
(ate aqui deve dar)
GRAFICOS
Curvas concentração-efeito
- efeito dependente da concentração
- intensidade e a duração do efeito dependem da dose
Ec50
- indicador de potencia
- concentração p obter metade resposta máxima
- qnt menor, maior a potencia, maior afinidade farmaco recetor, mais esquerda grafico
- qnt mais p cima no grafico, mais eficaz (c =Ec50)
Saturation binding experiments
B
- n recetores maximo
- ver formula (47) se C=Kd entao B= 1/2
Kd
- concentracao necessaria para ligacao a metade dos recetores
- qnt menor, mais afinidade p recetores
Scatchard plot e cálculo do KD
(permite)
- calcular afinidade recetores p farmaco
- n sitios de ligacao
- y=0, x=Bmax e delive=-1/Kd
curvas concentracao– efeito
ED50
- dose com efeito terapeutico em 50% populacao
eixo x
- potencia/afinidade
eixo y
- eficacia
declive
- alteracao na resposta por unidade de dose
—————————————————————————————–
- dif de curva dose efeito ( estas in vivo, conc efeito em ex vivo)
- eixo x normal (hiperbole) ou logaritmo (sigmoide)
-
quantal dose-effect curve (respostas de tudo ou nada)
ed50
- dose c resposta em 50% dos indiv
ld50
- dose toxica em metade dos indiv
Indice Terapeutico
- LD50/ED50
- + seguro farmacos c mair indice pq indica que sao valores mais afastados um do outro
Constantes com utilidade em Farmacologia
Para medir afinidade dos agonistas
- Kd, EC50, pEC50 = pD2, ED50 (graded dose-effect/quantal dose effect), pED50
Para medir afinidade dos antagonistas
- * Kd, KB, Kb, pA2, IC50, Ki
receptores de reserva
- ao aumentarmos o numero, aumentamos a sensibilidade ao farmaco
- ausência de recetores de reserva o EC50 é igual ao Kd
- recetores de reserva, o EC50 é inferior ao Kd
(pensar que se ha mais recetores temos de aumentar conc farmaco p os ocupar)
A2
- concentracao necessaria p duplicar o Ec50 do agnoista
IC50 e Ki
- IC50 - concentração necessária de um fármaco para produzir uma inibição/displacement de 50%
- Ki é o valor absoluto
PAM e NAM
- moduladores alostericos positivos e negativos
Janela terapêutica (A) e Impacto de alterações na velocidade de absorção, velocidade de eliminação e dose na duração de acção
(slide 66)
- CP (concentracao plasmatica)
- MEC (concentracao minima eficaz) e MECadverse (concentracao minima p efeitos adversos)
- PERIODO DE LATENCIA
- AUC ( área sob a curva, representa a exposição total ao fármaco e é usada para calcular a clearance, biodisponibilidade…)
—————————————
- periodo latencia ate farmaco atingir MEC
- acao enquanto CP permanece acima da MEC e abaixo do MEC adverse, havendo risco de toxicidade
- os dois MEC definem a janela terapeutica
- se MAIS DOSE, menos lag, mais duracao efeito, maior CP, mais risco de toxico
(mais duracao mas mais risco)
- se MAIS ABSORCAO, menos lag, CP max atingido mais fast, menos duracao
(efeito mais rapido)
- se MAIS TAXA ELIMINACAO, menor CP max, menos duracao acao
(menos duracaom exige maior freq p manter na janela)
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
- desejadas (mais eficaz e seguro) ou n desejadas
- altamento previsiveis, prev, nao prev, nao definido
- mecanismos de interacoes -Farmacêuticos, Farmacocinéticos (ADME), Farmacodinâmicos, (maiora 2 ou mais mecanismos)
AINTERAÇÕES DE CARÁTER FARMACÊUTICO
incompatibilidades fisico quimicas que impedem mistura de 2 ou mais farmacs na mm solucao
BMecanismos farmacocinéticos
ABSORCAO
- afeta a absorcao gastrointestinal agentes q
a) têm uma grande área de adsorção onde o outro fármaco pode ser adsorvido
b) ligam ou formam quelatos
c) alteram o pH gástrico
d) alteram a motilidade gastrointestinal
e) afectam o transporte de proteínas
- inetracoes q alteram rapidez absorcao, efeitos na extensao de absorcao (+++imp)
- exemplos slide 73
DISTRIBUICAO
1- competição para as proteínas de ligação no plasma
( aumenta a forma livre e consequentemente o efeito)
2- deslocamento dos locais de ligação nos tecidos
(aumenta a conc sanguinea do farmaco deslocado)
3- alterações nas barreiras locais nos tecidos (ex: inibição da P-glicoproteína na
barreira hemato-encefálica)
(aumento será transitório devido ao aumento compensado no metabolismo e
eliminação do fármaco)
METABOLISMO
- estimulado ou inibido
- indução enzimática não tem lugar rapidamente
(inibica ocorre mais rapidamente)
ELIMINACAO
- na excrecao renal, afetada p
a) fármacos que são ácidos ou bases fracas podem ser influenciados por outros que afectam o pH urinário por variações na ionização do fármaco
b) alguns fármacos que são segregados de forma ativa nos túbulos
renais, a inibição do transportador pode impedir a eliminação renal com
consecutivo aumento do nível plasmático desses fármacos
CMECANISMOS FARMACODINAMICOS
nivel
- recetores
(antagonismo competitivo, agonismo parcial, agonismo inverso, etc)
- processos moleculares
- sistemas fisiologicos
————
- farmacos c efeitos farmacologicos…
a) semelhantes, admin concomitantemente c resposta aditiva (atuem nos mesmo recetores) ou sinergica (atuem em recetores diferentes)
b) opostos reduzem resposta de um ou ambos os farmacos
ACUMULACAO
- aumento progressivo da concentração plasmática de um medicamento com doses repetidas ou durante uma infusão contínua, até atingir um estado de equilíbrio (steady state)
- drug can accumulate in the body until dosing stops
- occur if the dosing interval is shorter than 4 half-lives
