Autokoidy lipidowe

Question 1

PAF - czynnik aktywujący płytki (gdzie powstaje, co aktywuje powstawanie, z czym sprzężony jest synteza)

Answer 1

PAF powstaje na drodze konsystutywnej syntezy podobnej do syntezy lecytyny, a OUN i nerkach.
Większe ilosci PAFu powstają w wyniku zapalenia z fosfolipidów.
Bodziec pobudzający:
1. Liposaharydy GRAMM-, cytokiny zapalne - biologiczne
2. Szok osmotyczny, duze zmiany pH - chemiczne
3. Mechaniczny stres
4. Termiczny stres.

Synteza przez:
płytki krwi, makrofagi, neutrofilie, mastocyty, eozynofile, komórki śródbłonka, komórki nerwowe.

Question 2

Szlak syntezy PAF

Answer 2

Fosfolipid eterowy (Acylo-PAF)
\/ (fosfolipaza A2)
Lizo-PAF + Kw arachidonowy(w syntezie PAF nie ma       \/                                                 znaczenia)
Lizo-PAF
\/ (Acetylotransferaza)
PAF

Question 3

Charakterystyka właściwości biologicznych PAF (w jakich stężeniach działa, jakie receptory i gdzie, działanie)

Answer 3

Silny autakoid, receptory sprzężone z Gq. Działa w małych stężeniach (10^(-11)). Receptory w płytkach krwi, na komótkach mięśni, przewód pokarmowy, śródłobek naczyń, oskrzela, neurony.

Działanie:
Aktywacja płytek krwi do agregacji.
Pobudzenie chemotaksji leukocytów.
Rozkurcz naczyń krwionośnych
Wzrost przepuszczalnosci naczyń (śródbłonek zapalny)
Skurcz oskrzeli (nabłonek oskrzelowy zapalny)
Skurcz mięśni gładkich w przew. pokarmowym
Skurcz macicy
Neurotransmisja w OUN

Question 4

Leki blokujące aktywnosć PAF

Answer 4

Blokujące fosfolipaze A2 - GLIKOKORTYKOSTEROIDY i indukowna przez nie LIPOKORTYNA

Antagoniści receptorów dla PAF -
LEKSYPAFANT, APAFANT, BEPAFANT

Inhibitory fosfolipazy A2 -
DARAPLADIB - przeciwmiażdżycowy
MONOALID - przeciwłuszczycowy

Question 5

Enzymy potrzebne do syntezy EINKOZANOIDÓW i produkty ich reakcji

Answer 5

1. Syntaza prostaglandyny H (Cyklooksygenaza) - prostanoidy (prostaglandyny, prostacykliny, tromboksany)
2. Lipooksygenaza (lipoksyny, leukotreiny, hepoksylina, kwasy hydroksyeinkozatetraenowe (HETEs)
3. Hydroksylaza + epoksygenaza cytochromu (kwasy hydroksyeinkozatetraenowe i kwasy epoksyeinkozatrienowe EETs)

Question 6

Szlak syntezy prostaglandyny H - początkowe etapy i enzymy do dalszych

SUBSTRATY DO PRODUKCJI

Answer 6

Z fosfolipidów błony komórkowej, fosfolipaza A2 otrzymuje kwas arachidonowy (20 węglowy) który następnie za pomocą COX1/COX2 przekształcany jest najpierw do PGG2 a pozniej przez duelektronową redukcje do PGH2.

PGH2 przekształcana jest za pomocą enzymów do końcowych produktów, w zależności od tkanki różne zestawy enzymów są.

Syntaza tomboksanu TXA-S - TXA2 (tromboksan A2)
Syntaza prostacykliny PGI-S - postacyklina PGI2
Syntaza prostaglandyny D2 PGD-S - PGD2-> izomer PGJ2
Syntaza prostaglandyny F - PGF(2-alfa)
Syntaza prostaglandyny G2 - PGG2

Substraty
Kwas arachidonowy (z fosfolipidów)
Kwas linolowy ->kwas dihomo-y-linolenowy-> einkozanoidy
Kwas einkozapentaenowy (EPA)

Question 7

Porównanie COX-1 i COX-2

Answer 7

COX-1
Enzym konsytytywny, występujący w większości tkanek, największe znaczenie w śluzówce żoładka i płytkach krwi
Stale tworzy pewne ilości PG (za pomocą zmian stężenia wapnia), ale mozna zwiększyć ilosć, przez aktywacje pod wpływem cytokin i endotoksyn bakteryjnych
Moga być pośrdenio hamowane glikokortykosteroidami, poprzez produkcje lipokortyny
Inhibitory: KWAS ACETYLOSALICYLOWY, INDOMETACYNA

COS-2
Enzym indukowany, poprzez czynniki zapalne i stresowe. Endotoksyny i cytokiny.
Wytwarza duże ilości PG i aktywnosć nie zalezy od wewnątrzkomókowego stęzenia wapnia.
Hamowana bezpośrednio przez sterydy.
Występuje w komórkach jądrzastych (makrofabi, fibroblasty, chondorcyty, synowiocyty).
Szczeólnie dużo w jajniku pod wpływem hormonów.

W nerkach, mózgu i nabłonku oskrzeli i jądrach, może być konstytutywna .

Inhibitory:
WARDEKOKSYB
LUMIRAKOKSYB
ROFEKOKSYB
ETYROKOKSYB

Question 8

Szlak lipooksygenazy

Answer 8

Substrat ten sam - kwas arachidonowy

Enzymy: 5-LOX, 12-LOX, 15-LOX
Głównt szlak - leukotreinowy, mediowany przez enzym 5-LOX - powstaje LTA4
***pozniej przekształca sie LTB4 (hydrolaza LTA4)
dołączenie reszty glutationowej za pomocą syntazy LTC4 LTB4 przechodzi do formy LTC4

Dalsze przemiany do LTD4 i LTE4 -> peptydazy.

Question 9

Leukotrieny cysteinowe (co to, przykłady)

Answer 9

Mają siarkę w strukturze i działają głównie przez receptory CysLT-(1-2)
LTC4, LTD4, LTE4

*LTB4 - działa głównie chemotaktycznie przez receptory BTL(1-2)

Question 10

Produkcja transcellularna leukotrienów, oraz co które komórki głównie produkują xD

Answer 10

Przy braku enzymów to produkcji konkretnego leukotrienu, komórki przekazują substraty innym i później otrzymują gotowy produkt (metabolizm transcellularny)

Eozynofile i mastocyty - LTC4
Neutrofile, monocyty i makrofagi - LTB4

Question 11

Inne losy LTA4

Answer 11

Pod wpływem LOX-12 i LOX-15 LTA4 przekształca się do lipoksyny A4 lub B4 LXA4 i LXB4
Dzieje się tak najczęściej przez zablokowanie COX-2 przez KWAS ACETYLOSALICYLOWY, powstaja lipokyny działajace antyzapalnie.

Question 12

Działanie einkozanoidów na układ sercowo-naczyniowy

Answer 12

PGE2 PGI2 i PGD2 - rozkurczanie naczyń i zwiększanie przepuszczalności naczyń, potęgowanie działania innych przekaźników (Histamina i Bradykinina), działają również przeciwmiażdżycowo.
Prostaglandyny utrzymują drożność przewodu Botalla

TXA2 - skurcz naczyń, działanie arterogenne. Wspólnie z PGI2 determinują funkcje ścian dużych tętnic.

W małych naczyniach, zapobieganie nadmiernej adhezji płytek oprócz PG działa jeszcze NO.

Question 13

Działanie einkozanoidów na nerki.

Answer 13

HETEs i EETs - funkcja regulatorowa
PGE2 i PGI2 - nasilają wydzielanie reniny, zwiększanie filtracji kłębuszkowej, właściwości natriuretyczne,
TXA2 - działa podobnie jak ADH, kurczy naczynia

Question 14

Działanie einkozanoidów na płytki krwi

Answer 14

Wytwarzany w płytkach (COX-1) oraz monocytach (COX-2 ale mało) TXA2 powoduje ich agregacje oraz obkurczanie naczyń krwionośnych

PGI2 rozszerza naczynia i hamuje agregacje.

Question 15

Działanie einkozanoidów na przewód pokarmowy

Answer 15

Zahamowanie wydzielania żołądkowego, wzrost przepływu krwi przez ściany jelita, wzrost perystaltyki i rozkurcz zwieraczy.
Wzrost wydzialnia w jelitach wody i soli mineralnych (w rakiwiaku czy zapaleniu błony mechanizm ten powoduje biegunkę).

TXA2 - skurcza zwieraczy, wpływa na powstawanie owrzodzeń błony śluzowej.

TXA2, PGE2 i PGI2 - wpływają negatywnie na jelita, pobudzają karcynogenezę (stymulacja proliferacji i hamowanie apoptozy)
LTB4 - działanie chemotaktyczne dla leukocytów

Question 16

Działanie einkozanoidów na układ rozrodzczy

Answer 16

U pań
PGF(2alfa) - silnie obkurcza macicę u ciężarnej, odpowiada za zanik ciałka żółtego (corpus lateum)
PGE2 i TXA2 - rozkurcz macicy, zwłaszcza PGE2.
Dodatkowo prostaglandyny najprawdopodobniej biorą udział w owulacji i zagnieżdżaniu zarodka ludzkiego.

U panów rola PG jest nieznana, nawet małe stężenia PGE1 mogą obniżać żywotnosć nasienia, ale wstrzykiwanie do ciała jamistego, może leczeyć zaburzenia erekcji.

Question 17

Działanie einkozanoidów na OUN

Answer 17

PG produkowane przez COX-2 wpływają na ośrodek termoregulacji. PGD2 podana do kory wywołuje sen.
Obie izoformy COX produkują związki któe odpowiadają za syntetyzacje bólu.

Question 18

Działanie einkozanoidów naobwodowy układ nerwowy.

Answer 18

PGE2 i PGI2 i LTB4 powodują obniżanie progu bólowego i warunkują przewodzenie bólowe w rogach tylnych rdzenia kręgowego oraz sentytyzują czucie tego bólu.

Question 19

Działanie einkozanoidów na w płucach

Answer 19

Leukotreiny cysteinylowe (LTC4, D4, E4) działają silnie obkurczająco na oskrzeliki.
PGD2 - produkcja w mastocytach, udział w reakcjach alergicznych
PGE2 i PGI2 - działanie rozkurczające na mięśniówke

Question 20

Działanie einkozanoidów na kości i mięśnie

Answer 20

PGE2 powoduje zarówno resorpcje kości jak i jej tworzenie. Bierze też udział w osteoporozie w trakcie i po menopauzie (pomocne mogłyby się okazać NLPZ)
PGE2 nasila proliferacje miocytów (stąd stosowanie NLPZów może opóźniać gojenie się ran w mieśniach)

Question 21

Działanie einkozanoidów na układ immunologiczny

Answer 21

Leukotrieny są chemoatraktantami dla neutrofili, monocytów i eozynofili, w dużych stężeniach aktywują i powodują degranulację eozynofili.

Prostaglandyny - ogólnie hamują proliferacje komórek odpornosciowych, ale je pobudzają.

Lipoksyny - hamują aktywnosć zapalną neutrofilii, eozynofili, komórek NK i limfocytów, ale pobudzają monocyty i makrofagi.

Question 22

Działanie einkozanoidów na ukł hormonalny

Answer 22

PGE2 - pobudza wydzielanie hormonów przedniego płata przysadki

LTC4 i LTD4 - pobudzają podwzgórze do wydzielania gondoliberyny oraz z przysadki hormonu lutenizujacego.
12-HETE - pobudza korę nadnerczy do wytwarzania aldosteronu.

Question 23

Działanie einkozanoidów na oko

Answer 23

PGE2 i PGF(2alfa) powodują spadek ciśnienia śródgałkowego, prawdopodobnie przez wzrost odpływu cieczy wodnistej z komory przedniej oka

Question 24

Wpływ kwasu acetylosalicylowego na COX-2

Answer 24

COX-2 zmienia swoją aktywność, dzięki temu może korzystać nie tylko z kw arachidonowego, ale również z kw eikozapentaenowego (EPA) oraz dokozaheksaenowego (DHE).

Powstają nowe autokoidy: resolwina - E1 oraz resolwina - D1 i neuroprotektyna D1 wszystkie o działaniu przeciwzapalnym i sprzyjającym gojeniu.

Question 25

Prostaglandyna D2 - działanie, receptory,

Answer 25

Receptory - DP1(wzrost cAMP) i DP2(wzrost Ca2+)

Hamuje agregacje płytek
Rozkurcza naczynia
ROzkurcza mięśnie gładkie
Nasila reakcje zapalne oskrzeli

Question 26

Prostaglandyny F(2alfa) (receptory, działanie) + analogi

DINOPROST

Answer 26

Receptory FP(A) i FP(B) - pobudzenie fosfolipazy C i wzrost Ca2+

Działanie: obkurczanie naczyń i mięśniówki gładkiej oraz skurcze macicy

Analogi: -PROST/-PROSTENOL
LANTOPROST
KARBOPROST
LATANOPROST
BIMATOPROST
TRAWOPROST
KLOPROSTENOL

Question 27

Prostaglandyna E2 (receptory, działanie+analogi)

DINOPROSTON

Answer 27

EP1 (fosfolipaza C i wzorst IP3) - skurcz mięśniówki gładkiej przew pokarmowego i oskrzeli, karcynogeneza w jelicie grubym

EP2 (cyklaza adenylanowa i wzrost cAMP)
ROzkurcz mieśniówki gładniej przew pokarmowego i naczyń, regulacja przepływu krwi przez kłębszek nerkowy, hamowanie produkcji i wydzielania leukotrienów przez eozynofile, udział w mechanizmach zapłodnienia i owulacji

EP3 (A-D) (spadek, wzrost cAMP i wzorst IP3)
Skurcz mięśniówki gładkiej, spadek wydzielania żołądkowego i wzrost przepuszczalnosci naczyń, zmainay w ośrodku termregulacji w podwzgórzu,

EP4 (wzrost cAMP)
zapewnia drożnosć przewodowi Bottala, nasila karcynogenezę i hamuje zapalenia w jelicie grubym
przyrost masy ksotnej

Analogi:
ARBAPROSTYL
ENPROSTYL
METENOPROST
SULOPROSTON
TRIMPROSTYL