6- Récepteurs à activité kinase intrinsèque

Question 1

RTK

Answer 1

• grande diversité de ligands
• facteurs de croissance (hormones protéiques qui stimule prolifération et différenciation)

Question 2

Ligands principaux

Answer 2

• PDGF
• FGF
• EGF
• Insuline

Question 3

PDGF

Answer 3

• entreposé dans plaquettes
• régulateur cicatrisation
• stimule croissance et multiplication des cellules mésenchymateuses
• Dimère constitué de chaînes peptidiques A/B

Question 4

FGF

Answer 4

• angiogenèse, cicatrisation, développement
• requiert des protéines de la matrice extracellulaire pour se lier à son récepteur

Question 5

EGF

Answer 5

• stimule prolifération dans plusieurs tissus

Question 6

Rôles RTK

Answer 6

• embryogénèse
• prolifération cell
• différenciation
• cicatrisation
• métabolisme
• développement de malformations et de certaines maladies lorsque dérégulés

Question 7

Mécanisme d’activation RTK

Answer 7

1- ligand se lie et permet dimérisation (chgt de confo)
2- autophosphorylation de la tyrosine (active activité kinase)
3- Molécules reconnaissent phopshotyrosine et se lient

Question 8

3 types de voies de MAPK

Answer 8

• erk
• jnk
• p38

Question 9

Voie des MAPK

Answer 9

• participent au contrôle de nombreux processus biologiques
• activée par bcp de stimuli
• responsable de la phosphorylation de plusieurs protéines

Question 10

Voie des MAPK “généralités”

Answer 10

• stimulus active MAPKKK
• qui phosphoryle MAPKK
• qui phosphoryle MAPK
• réponse biologique

Question 11

Voie de MAPK ERK

Answer 11

VOIR DIAPO 17
- ligand se lie, dimérisation
- Grb2 qui a domaine SH2 se lie à la tyrosine P
- permet de lier SOS (se lie au domaine SH3 de Grb2)
- SOS (facteurs d’échange) active RAS
- Ras phosphoryle et active RAF (MAPKKK)
- Raf active MEK (MAPKK)
- MEK active ERK (MAPK)
- réponse (protéines cytoplasmique ou facteurs transcription)

Question 12

Grb2

Answer 12

• domaine SH2 qui permet de reconnaître Tyr-P
• domaine SH3 qui reconnaît séquence riche en proline de SOS

Question 13

SOS

Answer 13

• se lie aux protéines G monomérique RAS et les force à relâcher le GDP (GDP -> GTP)

Question 14

RAS

Answer 14

• GTPase Ras
• contrôle de la prolifération
• Inactive lorsque couplée au GDP, active au GTP
• contrôlé par GEF et GAP

Question 15

Régulation GTPase (comme RAS)

Answer 15

VOIR DIAPO 22
- Ras off
- facteurs d’échange (GDP -> GTP)
- ras active
- pour redevenir off hydrolyse avec GAP

Question 16

En absence de stimulus, Raf est principalement retrouvé dans le cytoplasme sous une forme…

Answer 16

monomérique et fermée (autoinhibée)

Question 17

MEK

Answer 17

• 2 isoformes (MEK1 et MEK2)
• recruté par RAF pour être activé
• Phosphoryle ERK

Question 18

ERK

Answer 18

• 2 isoformes (ERK1 et ERK2)
• Phosphoryle de nombreuses protéines
• prolifération, cycle cell, division, etc

Question 19

Activation et régulation de la voie MAPK ERK

Answer 19

• diapo 41
• DUSP vont inhiber ERK
• ERK inhibe en P MEK et RAF

Question 20

Voie JNK

Answer 20

• activée par de multiples stress environnementaux, inflammation, gpcr
• activée par petites protéines g de la famille rho (Rac, Rho, cdc42)

Question 21

Voie p38

Answer 21

• activée par cytokines inflammatoires et stress environnementaux

Question 22

Comment les MAPK peuvent phosphoryler leurs substrats de manière aussi sélective?

Answer 22

• docking domain (reconnaît spécifiquement)
• scaffold protein (peut recruter MAPK et MAPKK)

Question 23

Voie PI3K/AKT/mTOR et RTK

Answer 23

• activée par des RTK
• PTEN (Phosphatase) régule négativement l’activation de Akt et PI3K

Question 24

Voie de la PLCy et RTF

Answer 24

• Activé par RTF complex

Question 25

Voie Src et RTK

Answer 25

- activé par RTK

Question 26

Structure Src

Answer 26

- SH3 - SH2 - domaine kinase

Question 27

Activation src

Answer 27

- Structure replié - P sur différentes tyr et s'ouvre - permet à tyrP de se faire reconnaître

Question 28

Src peut aussi activer _____ via Shc

Answer 28

ERK

Question 29

Voie Abl activation oncogénique

Answer 29

translocation génique

Question 30

Mécanisme action de la protéine Bcr-Abl

Answer 30

- complexe recrute plusieurs protéines - va activer Ras et Raf

Question 31

Inactivation et internalisation de RTK

Answer 31

- RTK inactivé par déphosphorylation - en conditions de stimulation continu, RTK internalisé par endocytose et détruits - Pour certains RTK, cela implique ubiquitination et dégradation subséquente et protéolyse - Cbl (ubiquitine ligase) participe à ce processus

Question 32

Mécanisme désensibilisation

Answer 32

- Ligand se lie, autoP, Grb2 se lie - SH3 de Grb2 permet de reconnaître la région riche en proline de Cbl - Cbl phosphorylé et activé

Question 33

Voies activée par les récepteurs du FGF? Comment savoir quelle voie est activée?

Answer 33

- RAS - PI3K - PLC - dépend du ligand qui se lie

Question 34

Récepteurs du EGF

Answer 34

- HER (1,2,3,4)

Question 35

Voies activées par HER

Answer 35

- Ras - PI3K

Question 36

Quel HER n'a pas besoin de ligand pour être actif? Pourquoi?

Answer 36

- HER2 - Il est toujours en conformation ouverte donc idéal pour dimérisation

Question 37

Qu'est ce que la dimérisation des récepteurs HER entraîne?

Answer 37

L'Activation du domaine kinase ainsi que la Phosphorylation des résidus tyrosine

Question 38

Dimère HER ayant la plus forte activité mitogénique

Answer 38

- HER2/HER3

Question 39

Récepteur HER2 et cancer

Answer 39

Pas une mutation, mais augmentation de son expression

Question 40

Effets activation HER2/HER3

Answer 40

- prolifération - survie - apoptose - angiogenèse