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SBP3011 INTRA 2 > 2. dose unique - analyse intérimaires 780147 > Flashcards

2. dose unique - analyse intérimaires 780147 Flashcards

1
Q

3 types d’analyse intérimaires (après chaque dose)

A

analyse de sécurité/tolérance
analyse PK de l’exposition
analyse de la PD

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2
Q

E.i

3 défi

A
  • tout events qui se produit qui soit en relation ou non ak le produit
  • trop tôt pr juger de la relation
  • la relation peut changer au fur et à mesure que les données s’accumulent
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3
Q

e.i
se concentrer sur quoi ?

20-25 % des effets secs. srx chez l’H ne sont pas détectés chez l’animal

A
  • si on voit chez l’H, mais pas animal => faut trouver pk
  • si on voit chez animal, mais pas chez H => chill
  • si on voit chez animal et humain => on s,attendait à ca
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4
Q

Tolérance inacceptable ::

plusieurs règles possibles

A

3+3
Safety grading scale
Gros bon sens

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5
Q

Méthode 3+3

principe

A

on début ak 3 sujets qui prennent le mx
=>

  • 0 ea intolérable => passe dose suivante
  • 2 ou 3 => on stop
  • 1 EA intolérable => on répète la dose ak 3 autres sujets =>

=> si EA into = 1/6 => next
=> si ea into >2/6 => on stop

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6
Q

Méthode 3+3

concepts

A

décision basée sur slm 3 sujets => risquée + mauvaise estimation de dMT

  • e.a.i est subjectif => défini ds le protocole
  • ez à comprendre pr cliniciens
  • peu utilisés
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7
Q

Safety grading scale

A

comment uniformiser la qualification et la quantification d’EA subjectifs (qualittifs) ou semi-objectifs (numériques) en vue de pvr utiliser une règle reproductible de décision ?

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8
Q

Safety grading scale :

pr un event subjectif (2)

gradé de 1à4

déterminé à priori

A
  • recueilli spontanément ou par q? ouvert
  • relié au non traitement
  1. interfère pas ak act. quotidiennes
  2. interfère ak act.quot , pas de tx sauf acétaminophène
  3. empche act. quot ou requiet tx
  4. grave, menace vie
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9
Q

Safety grading scale

pour un event objectif mesuré

A
  • gradation basée sur la probabilité de risque pr sujet
  • s’ajoute aux échelles établies
  • si probabilité de risque inconnue, classification basée sur valeurs normales et variations physio de ces valeurs
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10
Q

ex. de safety grading scale

A

cp-1
nih
fda
cliniquement significatif

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11
Q

Critères d’arrêt

si on fonctionne ak mm cohorte

A

-arrêt du sujet dépend du niveau de gradation :
-EA de grade 3 = arrêt du sujet
EA de grade 2 = alerte pr sujet

=> on continue ak les plus résistants = >BIAIS

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12
Q

Critères d’arrêt

si on fonctionne ak cohortes différentes

A

-arrêt de l’augmentation des doses et de l’intro de new cohortes

  • décisiondu niveau de tox dépend de :
  • genre d’évents, intensité, réversibilité, incidence, actif/placebo.etc
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13
Q

règle du GBS

3

A

règle n-écrite qui doit tjs avoir priorité

utiliser son jugement scientifique et clinique

jamais expose les sujets à un risque déraisonnable

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14
Q

règles de sécurité (GBS)

2

A

-signaux d’alertes mais qui n’atteignent pas le point d’arrêt

  • options : suspendre recrutement pendant évaluation de tox
  • ajouter des sujets à la dose afin d’obtenir une éval + robuste (3+3)
  • réduire vitesse ^ de doses
  • exclure sujets jugés à risques
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15
Q

Paramètres à analyser

problème

A

«N»
est trop petit, les stats conventionnelles manquent de puissance

-considérer les données individuelles et n-slm les moyennes

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16
Q

Paramètres à analyser

P.art

A
  • seuils fixés pr hyper/hypotension
  • comparaison actif vs placebo par Fisher
  • stats. descriptives à tous les temps de mesure actif vs placebo
  • regrouper tous sujets placebo au fur et à mesure que N augmente

-considérer les chutes /hausse de pression ds limites => définir à priori les limites acceptables selon la maladie visée

17
Q

Paramètres à analyser

FC

A

-seuils fixés pr tachycardie ( 90/min) et bradycardie (50/ ppm)

  • observé au pouls / ECG
  • hard à évaluer chez youngs volon. healthy
18
Q

Paramètres à analyser

température

A

-pas un état, mais indice qu’un état se développe

=> si fièvre, chercher la cause

19
Q

Paramètres à analyser

tests quantitatifs
hémato,biochimie, urine, ecg

A
  • utiliser échelles
  • utiliser seuils fixés et rapporter comme EA
  • care aux changements à l’intérieur des normales
20
Q

Paramètres à analyser

examens physiques

A

données qualitatives

  • surtout changement avant-après
  • jugement clinique
21
Q

PD

si PD est un marqueur fort de la réponse thérapeutique,

A

il n’y a plus d’intérêt à augmenter les doses => si on augmente les doses, on fait juste ^^ risque de tox

22
Q

PK
principaux paramètres
après chaque dose

A 
AUC 0->infini
Cmax
Tmax
HL
Coeff. variation
23
Q

PK non-linéaire

A

saturation probable d’un mécanisme d’élimination

24
Q

Pk non linéaire

plafonnement Cmax

A

saturation probable d’un mécanisme d’abs ou de slb

25
Q

linéaire ,mais n-proport.

A

rare, mais surtout pr des mx présents à l’état endogène (hormones ,minéraux)

26
Q

PK

autres paramètres

A

quantification de la molécule et métabolites ds l’urine

VD
différence Hvs F
coefficient de variation

27
Q

Excrétion urinaire moyenne

A

possiilité de saturation d’un mécanisme d’élimination ( où on pourrait voir une augmentation de sécrétion tubulaire)

28
Q

Pk

HL terminale et Tmax

A

HL : permet de réajuster à la hausse ou à la baisse le temps de suivi PK

Tmax permet de réajuster les temps de prélèvements

29
Q

ère post tgn-1412

A

sujets ont reçu ue dose trop high pcq basé sur des cd28 animaux qui ne répondent pas de façon aussi sensible que les H

30
Q

ère post tgn14-12
new dispositions:

pour les produits à haut risque de tox (bio. monoclonaux)

A

inclusion séquentielle des sujets espacés d’un temps suffisant

vitesse d’infusion réduite avec évaluation fréquente pendant l’infusion

prévoir à l’avance le tx et avoir les antidotes sous la main

proximité d’unité de soins intensifs + dispo des lits

31
Q

Analyses finales

à déterminer (3)
-relation entre dose et effet

A

toxique, PD et PK

32
Q

Analyses finales

à déterminer
ANOVA
régression

A

anova : effet différent du placebo ? à quelles doses ?

nature de la relation ?

33
Q

Analyses finales

PD
très variable selon la nature des réponses mesurées (3)

A

quantitatif : [c] d’une substance, interval qtc

semi-qtitatif : échelle visuelle douleur

qualitatif : mydriase

34
Q

Analyses finales

PD

2 tests

A
  • appropriés pr détecter une réponse (actif vs placebo)

-pr détecter un plateau ( dose actuelle vs précédente)
=> suppose une relation dose-réponse

35
Q

Études pas faites en doses uniques croissantes

habituellement pas faits en phase 1-fim

A

phase 0
effet du repas
effet ds pop. spéciales

36
Q

Études pas faites en doses uniques croissantes

toutes éval requises

A

adme , sain vs pts

pop. spéciaux : insuffisants rénaux/hépatiques, age, genre, pédiatre => dose unique à un niveau thérapeutique

spéciales (vg, QTc) : dose unique à un niveau supra thérapeutique

SBP3011 INTRA 2 (9 decks)

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