Sitagliptin 3.0 Flashcards
TECOS: Definition der Komplikation Hypoglykämie?
Ereignisse, welche einer Fremdhilfe irgendeiner Art bedurften, unabhängig davon, ob diese Fremdhilfe erfolgte oder nicht.
Diese Erfassung war rein binär (ja/nein).
Ob diese Ereignisse einer medizinischen Fremdhilfe bedurften, lebensbedrohlich waren oder zu Krankenhausaufenthalten führten, wurde nicht erfasst.
TECOS: Ergebnis zu Hypoglyämie?
160 Patienten mit einem Ereignis unter 7332 Sitagliptin (2,2%)
Vs.
143 Patienten mit einem Ereignis unter 7339 Placebo (1,6%)
TECOS: Welche offen Frage ergibt sich für den G-BA beim Endpunkt Hypoglykämien?
Es liegen keine adäquaten Operationalisierungen vor, so dass ein bisher gezeigter Vorteil mit diesen Ergebnissen allein nicht bestätigt und nicht widerlegt werden kann.
Operationalisierungen: schwere, schwerwiegende und symptomatische, bestätigte Hypoglykämien
TECOS: Warum können die in TECOS erfassten Nebenwirkungen nicht für die Operationalisierung “schwerwiegenden Hypoglykämien” angewandt werden?
- Hypoglykämien nur dann ein unerwünschtes Ereignis, wenn das Ereignis zu einem Therapieabbruch führte.
- Vier versus fünf Ereignisse unter Sitagliptin versus Placebo
- Keines der Ereignisse mit Therapieabbruch war schwerwiegend.
TECOS: Warum können entsprechen die durch Blutzuckermessung bestätigten symptomatischen Hypoglykämien nicht den AMNOG Kriterien?
Es wurde ausschließlich Ereignisse dokumentiert, die Fremdhilfe irgendeiner Art erforderten, unabhängig davon, ob diese erfolgte oder nicht.
Albiglutid Verfahren: „Die Operationalisierung der schweren Hypoglykämien basiert auf dem Kriterium der Fremdhilfe. Fremdhilfe allein ist jedoch kein hinreichend sicheres Kriterium für schwere Hypoglykämien, da diese beispielsweise auch durch das Anreichen von oralen Kohlenhydraten gegeben wäre. Durch diese Operationalisierung ist nicht sichergestellt, dass ausschließlich schwere Hypoglykämien erfasst werden“
TECOS: Wie erklären sich die beobachteten Hypoglykämien unter Sitagliptin?
Hypoglykämien gehen auf die Begleittherapien Sulfonylharnstoffe und/oder Insulin zurück.
Sita: 140 der 160 Hypoglykämien traten bei Patienten auf, die zu Randomisierung SU und/oder Insulin bekamen bzw. vor dem Ereignis eine Eskalation auf diese Medikamente hatten (Westeuropa: 17 von 17)
Placebo: 130 der 143 Hypoglykämien traten bei Patienten auf, die zu Randomisierung SU und/oder Insulin bekamen bzw. vor dem Ereignis eine Eskalation auf diese Medikamente hatten (Westeuropa: 22 von 26)
TECOS: Zusammenfassung der neuen Erkenntnisse zum Endpunkt Hypoglykämien bzgl. Der offenen Fragestellung des G-BA?
- Die Hypoglykämien gehen auf SU und/oder Insulin zurück
- Ärzte wussten nicht, ob Sitagliptin oder Placebo: Dosisreduktion von SU und/oder Insulin konnte nicht in Betracht gezogen werden (Fachinformation Sitagliptin).
- Aufgrund des HbA1c-Unterschied 0,29 % sind Hypoglykämien eingeschränkt interpretierbar.
TECOS: Definition der Komplikation Retinopathie?
Die TECOS-Prüfärzte sollten im Erhebungsbogen eine diabetesbedingte Retinopathie (Ja/Nein) angeben, wenn es zu bestimmten diabetesbedingten Netzhautveränderungen bzw. zu bestimmten Eingriffen gekommen war.
TECOS: Ergebnis zu Retinopathien?
205 Patienten mit einem Ereignis unter 7332 Sitagliptin (2,8%)
Vs.
158 Patienten mit einem Ereignis unter 7339 Placebo (2,2%)
RR: 1,30 [1,06;1,59]
TECOS: Welche offen Frage ergibt sich für den G-BA beim Endpunkt Retinopathie?
G-BA fordert differenziertere Daten für die Risikobeurteilun:
Die dargestellten Ergebnisse zu Retinopathien lassen sich hinsichtlich der Schwere und Ausprägung nicht valide beurteilen, da die Auswertungen auf den Angaben des elektronischen Patientenfragebogens basieren und keine Vorgaben einer Operationalisierung enthalten.
Die Patientenrelevanz kann daher nicht abschließend beurteilt werden.
TECOS: Warum können die in TECOS erfassten Retinopathien nicht differenzierter dargestellt werden?
- Erhebung als Ja/Nein Frage durch den Hausarzt ohne Adjudizierung => Erfassung der diabetischen Retinopathie unspezifisch, d.h. Ob ein Eingriff tatsächlich mit einer diabetischen Retinopathie assoziiert war, bzw. Welche Netzhautveränderung welchen Anteil der Retinopathien ausmacht, ist unklar
- Augenärztliche Untersuchungen waren nicht Teil des TECOS-Studienprotokolls.
- Netzhautbefunde bei Randomisierung liegen nicht vor. => unklar, ob eine bestehende Erkrankung oder neu aufgetreten
- Inwieweit mit den diabetesbedingten Netzhautbefunden Beeinträchtigungen der Sehkraft bzw. Sehschärfe verbunden waren, wurde nicht erfasst. => unklar ob symptomatisch oder asymptomatisch
TECOS: Welche Beispiele für Netzhautveränderung wurden im Erhebungsbogen zur Erfassung von Retinopathien genannt?
Mikroaneurysmen
Exsudate (Absonderungen bei Entzündungen)
Hämorrhagien
TECOS: Welche Beispiele für bestimmte Eingriffe werden bei der Erfassung der Retinopathien im Erfassungsbogen genannt?
Laser- oder Photokoagulation der Netzhaut
Aufnähen einer Plombe auf die Lederhaut oder andere Eingriffe zur Fixierung der Netzhaut
Steroid- bzw. Avastin-Injektionen
Diabetesbedingte Enukleation des Auges (Entfernung des Auges)
Was bewirken Steroid- bzw. Avastin-Injektionen bei diabetischer Retinopathie?
Es sind Wachstumsfaktor-Hemmstoffe, die krankhaften Gefäßneubildungen entgegenwirken und den Flüssigkeitsaustritt aus undicht gewordenen körpereigenen Gefäßen verhindern.
Zugelassen sind Ranibizumab (Lucentis®), Aflibercept (Eylea®) und ohne Zulassung für die Augenheilkunde Bevacizumab (Avastin®).
TECOS: Warum ist sind Eingriffe wie das „Aufnähen einer Plombe auf die Lederhaut oder andere Eingriffe zur Fixierung der Netzhaut“ eine unspezifische Operationalisierung für diabetischen Retinopathien?
„Aufnähen einer Plombe auf die Lederhaut oder andere Eingriffe zur Fixierung der Netzhaut“ ist ein chirurgischer Eingriffe zur Behandlung einer Netzhautablösung.
Welchen Anteil das „Aufnähen einer Plombe auf die Lederhaut oder andere Eingriffe zur Fixierung der Netzhaut“ am Endpunkt „Retinopathien“ hatten, wurde nicht erfasst.
TECOS: welche spezifischere Operationalisierung des Endpunkts Retinopathien ist dennoch möglich?
- In keinem Fall wurde die Therapie in der TECOS-Studie wegen einer diabetesbedingten Retinopathie beendet.
- Diabetesbedingte Retinopathie als Krankenhausentlassungsdiagnose war selten (3 vs. 7 Patienten unter Sitagliptin vs. Placebo).
Welche weitere Evidenz zur Befristungsauflage Retinopathien wurden im Dossier dargestellt?
- Daten vs. der zVT: HARMONY-3 sowie P024 und P803
- Gepoolte Analyse von 39 RCT mit Sitagliptin
- Übersicht nicht-interventioneller Studien mit DPP-4 Hemmern
Was ist das Ergebnis der weiteren Evidenz zum Endpunkt Retinopathien unter Sitagliptin?
Platzhalter
Wie wurde der Endpunkt Retinopathie in der Studie HARMONY-3 operationalisiert?
Diabetische Retinopathie wurde als Sicherheitsereignis von besonderem Interesse erhoben.
Es werden alle Ereignisse, die während der Behandlung bis Woche 164 (inkl. einer Nachbeobachtungsphase von 56 Tagen) auftraten, berichtet.
Wie ist das Ergebnis zum Endpunkt Retinopathie in der Studie HARMONY-3?
Numerischer Vorteil (7 vs. 14 Ereignisse)
RR = 0,51, 95 %-KI: [0,21-1,24] => Das Konfidenzintervall schloss einen Effekt von 1,30 aus
„Es kann mit mehr als 95 %-iger Sicherheit ausgeschlossen werden, dass ein relatives Risiko in Höhe des Retinopathie-Punktschätzers der TECOS-Studie des Beschlusses (1.30) vorliegen könnte“ (Test auf Nicht-Unterlegenheit bezüglich 1.30: p = 0,020).
Wie ist das Ergebnis zum Endpunkt Retinopathie in der Metaanalyse der P024, P803 und HARMONY-3?
Numerischer Vorteil (8 vs. 15)
RR 0.57 95%-CI [0.25; 1.28]
Metaanalyse schließt ebenfalls einen Effekt in Höhe des Retinopathie-Punktschätzers der TECOS-Studie des Beschlusses (1.30) aus.
