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Tierzucht und Genetik > Mutationen und Genanalyse > Flashcards

Mutationen und Genanalyse Flashcards

1
Q

Mutationen sind…

A

… plötzliche qualitative/quantitative Änderungen des Informationsgehaltes der Zellen (des Wildtyps)

  • eine Ursache für genetische Variabilität und damit Triebkraft der evolutionären Entwicklung (Evolutionsfaktoren) wichtigsten Faktoren
  • Spontan, wenn ohne erkennbare Ursache, bzw. induziert, wenn bekannter äußerer Einfluss wie Strahlung, Gift, Stress, Viren, Alter
  • Selten: als Ausdruck der Konstanz der Erbmasse
  • Meist schädlich: aufgrund der erfolgten Anpassung
  • ungerichtet: Auswirkungen sind nicht planbar (zufällig)
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2
Q

Durch Mutationen kann…

A

… die Erbinformation der Zellen beschädigt werden

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3
Q

Reparatur von Erbschäden

A

= Konstanz der Erbinformation

  • zahlreiche Systeme in der Zelle
  • Fähigkeit zur Reparatur fällt unterschiedlich aus
  • Lässt bei zunehmenden Alter, Stress nach
  • keine oder unvollständige Reparatur => Schaden bleibt
  • führen dann immer zu einem genetischen Marker, erhöhen aber nicht zwingend die phänotypische Variabilität
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4
Q

Genommutation: Änderung der Chromosomenzahl

A
  • des ganzen Satzes

- einzelner Chromosomen

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5
Q

Genommutation: Änderung der Chromosomenzahl: des ganzen Satzes

A
  • Ursache: Kolchizin, Kälte in Meiose
  • Verringerung = nur ein Chromosomensatz in allen Zellen (n), meist tödlich
  • Vervielfachung = mehrfacher Satz (4n, 6n 8n)
  • bei Pflanzen erwünscht = oft größer (Weizen 6n)
  • bei Tieren selten = Probleme mit Geschlechtschromosomen (steril), Störe können oktaploid sein, Seidespinner ist polyploid
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6
Q

Genommutation: Änderung der Chromosomenzahl: einzelner Chromosomen

A
  • Monosomie (2n-1)
    => Meist tödlich, einzige lebensfähige Mutation beim Menschen: Turner-Syndrom nur ein X, 98% Fehlgeburten, Reproduktionsverlust, Wachstumsstörungen, Herzfehler
  • Trisomie (2n+1)
    => beim Tier/Menschen ebenfalls oft Defizite, aber zahlreiche lebensfähige Varianten: Trisomie 21 = Down-Sydrom
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7
Q

Begünstigung Mutationen

A

Mutationen werden mit zunehmenden Alter der Mutter begünstigt => Spindelapparate funktionieren nicht mehr so gut, Risiko für Erbkrankheiten steigt

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8
Q

Chromosomenmutationen

A
  • Large scale mutation, Verändern die Struktur der Chromosomen
  • Auswirkungen unterschiedlich, abhängig vom Typ der Mutation, Größe und Informationsgehalt des Stückes
  • Mutationstypen: Deletion/Insertion (InDel), Translokation, Duplikation, Inversion
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9
Q

Punkt- bzw. Genmutation

A
  • small scale mutations, wirken nur in Einzelbereich (Single nucleotid polymorphism, SNP)
  • führen zu neuen Allelen (Motoren der Evolution)
  • Unterteilt in zwei Gruppen:
    => Mutationen im nicht-codierenden Bereich
    => Mutationen im codierenden Bereich
  • Sonderformen
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10
Q

Mutationen im nicht-kodierenden Bereich können…

A
  • keine Auswirkungen haben (nicht alles für Vererbung nötig)
  • sich an Transkriptionsfaktor-Bindestellen als Repressor-/Silencer-(Blockade) oder Enhancer-(Verstärker)-Elementem befinden
  • In der Promotor-Region vorliegen
  • durch Lage am Exon/Intron-Übergang das Spleißen beeinflussen oder
  • sich am 3’-Ende befinden
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11
Q

1/29 Translokation Rind

A
  • Robertson Translokation (Chr. zentrisch fusioniert)
  • speziell bei Bos indicus
  • Chromosom 1 und 29 sind zentrisch fusioniert
  • geringere Reproduktion, verringerte Leistung
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12
Q

11/15 Translokation Eber

A
  • Reziproke Translokation (nur Teile ausgetauscht)

- bringen weniger Ferkel

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13
Q

Mutation in Gameten

A
  • erblich, können auf nächste Generation übertragen werden

- führen zu erblichen Defekten bzw. genetischer Variabilität

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14
Q

Mutation in somatischen Zellen

A
  • nicht erblich, können aber auf Tochterzellen übertragen werden (Krebsentstehung)
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15
Q

Mutationen im nicht-kodierenden Bereich

A
  • Mutationen im Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen- und Promotor-Bereich können die Menge der gebildeten RNA bzw. des Proteins beeinflussen, gilt auch für Mutationen am 3’-Ende
  • Splice-Mutationen führe zu verschiedenen Proteinen/Isoformen =alternatives Splicen (normaler Prozess)
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16
Q

Mutationen im codierenden Bereich

A
  • Silent
  • Missens
  • Nonsense
  • Frameshift
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17
Q

Mutationen im codierenden Bereich: Silent

A

= synonymous

  • Base wird substituiert
  • Triplett codiert aber gleiche AS
  • damit kein Effekt auf die Proteinsequenz
  • beeinflusst eventuell Splicen
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18
Q

Mutationen im codierenden Bereich: Missens

A

= non-synonymous

  • Basenaustausch verändert das Codon so, dass AS-Austausch erfolgt
  • Veränderung der AS kann Auswirkungen auf Proteinstruktur und damit Wirkung (anderes Bindeverhalten) habe
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19
Q

Mutationen im codierenden Bereich: Nonsense

A

= STOPP
- führt zur Entstehung eines STOPP-Codons, damit vorzeitiger Abbruch der mRNA-Synthese und so vorzeitiger Abbruch der Proteinsynthese, verkürztes, meist nicht funktionsfähiges Protein

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20
Q

Mutationen im codierenden Bereich: Frameshift

A

= Einzelbasendeletion o. Insertion
- verursacht Verschiebung im Translationsleseraster (nicht, wenn drei Basen betroffen sind), führen zu einer völlig anderen AS-Sequenz

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21
Q

Sonderformen Mutationen

A
  • short tande repeat mutations (STR, Mikrosatelliten)

- copy number variation mutations (CVN)

22
Q

short tande repeat mutations (STR, Mikrosatelliten)

A
  • sind Wiederholungen (10-100x) von kurzen Gensequenzen (2 bis 6 Nucleotide): CACACACA, TATTATTATTAT, GTGTGT
  • führen zu großer Allelvielfalt, da jede neue Wiederholung ein Allel: CACA, CACACA, CACACACA
  • über 1 Mio beim Menschen, ca 0,5% des Gesamtgenoms
  • liegen meist in nicht-codierenden Bereich
23
Q

copy number variation mutations (CVN)

A
  • repetitive Strukturen, die länger als 1kb lang sind
  • entstehen durch Deletion oder Duplikation der DNA-Segmenten
  • Im Sonderfall: Gen-Duplikationen, können zu Pseudogenen führen oder Mutationen konservieren/anhäufen
  • beim Menschen ca. 30.000 CNV bekannt
24
Q

Mikrosatelliten

A
  • PCR mit fluoreszenzmarkierten Primern, Gel-Elektrophorese, Nachweis Länge durch Laserdetektion
  • Längenbestimmung durch Marker/Kontrolltiere (preisgünstig, aber schwierig in der Anwendung)
25
Q

Züchterische Nutzung von Genvarianten

A
  • Identitäts- und Abstammungsbestimmung
  • Erbfehlerdiagnostik (Gentests)
  • Hauptgen-/Leistungsgenanalyse, Bestimmung vorteilhafter/nachteiliger Genvarianten bei Leistungsmerkmalen
  • Genomische Selektion
26
Q

Genomische Selektion

A

Erstellen einer individuellen Genotypenformel für Berechnung der Leistungsveranlagung

  • Umwelt hat keinen Einfluss
  • Diagnostik erfolgt unabhängig von Alter, Geschlecht, Status und Genwirkung (schon am Embryo möglich)
  • Anlageträger (mischerbige) werden erkannt
  • Ergebnisse sind Eigenwerte des Tieres (Milchleistung beim Bullen)
  • jedes DNA-haltige Material ist nutzbar
  • Tiere mit züchterisch erwünschten Merkmalsanlagen können für Zucht berücksichtigt werden, nachteilige Erbanlagen können ausgeschlossen werden
27
Q

Kanditatengen-Ansatz zum Auffinden von Genvarianten

A
  • Ursächliches Gen wird aufgrund seiner biochemischen Wirkung vermutet oder ist von anderen Arten bekannt
  • Gen wird bei Tieren mit/ohne Merkmal vergleichend sequenziert
  • gefundene Mutationen werden mit mehr Tieren mit und ohne Merkmal bzw. in einem Pedigree auf ihre Ursächlichkeit geprüft
  • Bei Bestätigung ist ein direkter Gentest möglich
  • Beispiel MC1R: Farbgen für Schwarz oder Rot
28
Q

Kopplungs- und Assoziationsanalysen zum Auffinden

A
  • Systematische Suche im Gesamtgenom nach Chromosomenabschnitten, die für ein Merkmal verantwortlich sein könnten
  • Suche ist auf die Position im Genom ausgerichtet, Kartierung einer interessanten Region (QTL oder Gen)
  • Suche nach zwei oder mehreren Loci mit gemeinsamer Vererbung, die also gekoppelt sind
  • dabei in der Regel ein o. mehrere Loci = bekannter Marker und ein Locus = interessierendes Merkmal
  • Position wird über bekannte Maker ermittelt
29
Q

QTL-Regionen

A

(quantitative trait loci)

= Region, die einen Einfluss auf ein quantitatives Merkmal haben

30
Q

Kopplungsanalyse

A
  • zum Auffinden von QTL-Regionen für quantitative Merkmale
  • genutzt werden die Rekombinationen in Familien über wenige Generationen hinweg
  • Ergebnis: Kartierung einer langen Chromosomenregion (QTL)
  • Nachweis einer Kopplung über statistische Analysen mit Beachtung der Marker-Position und des Effektes
  • F- oder LOD-Wert als Maß (sollte über 3, besser 5)
31
Q

Warum werden die Rekombinationen in Familien über wenige Generationen hinweg genutzt?

A
  • Phänotypen der Tiere bekannt und segregieren mit Familienstruktur
  • genetische Marker mit Genotypen sind bekannt
  • Statistische Kopplungsanalyse
32
Q

Assoziationsanalyse

A
  • Auffinden einer Genposition im Genom mit Einfluss auf bestimmte Merkmale
  • genutzt werden unstrukturierte Populationen
    => Phänotypen, die streuen; genetische Marker mit Genotypen sind bekannt; statistische Assoziationsanalyse
  • Ergebnis: kurzer Chromosomenabschnitt
33
Q

Direkte und indirekte Gentests

A
  • Polymorphismen (SNPs): molekulare Grundlage für Gentests
  • direkter Gentest: der relevante Genlokus ist bekannt und die ursächliche Mutation ist identifiziert
  • indirekter Gentest: der relevante Genlokus ist nicht genau bekannt, daher wird ein Marker in der Nähe genutzt; Sicherheit hängt vom Abstand Marker - ursächliche Mutation ab
34
Q

Genvarianten - Abstammung

A
  • Identitäts- und Abstammungsbestimmung
  • heute noch vorrangig über Mikrosatelliten
  • Internationales Set je nach Tierart, über das Genom verteilt, 13 bis 17 Mikrosatelliten mit großer Allelvielfalt
  • nach internationaler Vereinbarung, mittleres Allel als M-Allel bezeichnet, alle anderen daran orientiert
  • Fehler bei Mikrosatellitenanalyse allgemein
  • Probleme mit Mikrosatalliten selbst
  • daher: sicheren Ausschluss erst ab zwei Unterschiede
35
Q

Fehler bei Mikrosatellitenanalyse allgemein

A
  • Verwechslung von proben beim Abnehmen, im Labor
  • Labore nur über Standards vergleichbar, internationale Kontrollen für akkreditierte Labore
  • Längenunterschiede sehr gering, Gefahr der falschen Zuordnung
  • Internationale Kontrollen für akkreditierte Labore, aber immer mal wieder Fehler
36
Q

Probleme mit Mikrosatelliten selbst

A
  • Mikrosatelliten können spontan mutieren (während der Bildung von Eizelle und Spermium, Problematisch nur ein einzelnes Nucleotid)
  • Schwierigkeiten bei sehr enger Verwandtschaft, Väter sind Vollbrüder, eineiige Zwillinge, Klone
37
Q

Abstammungsbestimmung beim Rind zunehmend über…

A

… SNP-Chips

  • viele Punktmutationen dabei bestimmt
  • Menge reicht für sichere Bestimmung
  • Schwierigkeiten der Mikrosatelliten umgangen
  • SNP-Chips schon in Anwendung - viele Tiere typisiert
  • Aber recht teuer, daher nur dort, wo sowieso SNP-Chip-Analysen
  • erste Versuche auch beim Pferd
  • Schwein, Hund, Mensch noch mit Mikrosatelliten
38
Q

Erbfehlertests

A
  • Ausprägung des Phänotyps schwankt (innerhalb bestimmter Gene = normal; außerhalb dieser Grenzen = krank)
  • Defektallele sind die Allele. die einen nachteiligen (letalen) Effekt auf die Gesundheit und/oder Leistungsvermögen haben
  • Entstehung durch Mutationen: meist rezessive Allele. Defekt ist nur in homozygoten Merkmalsträgern sichtbar, aber versteckt in Anlageträger
  • Suche nach den ursächlichen Mutationen, aber Gen nicht immer bekannt: Daher Nachweis durch direkten oder indirekten Gentest
39
Q

DUMPS beim Rind (HF)

A
  • Funktion der Uridin-Monophosphat-Synthase gestört (Defizienz der Uridin-Monophosphat-Synthase =DUMPS)
  • Auswirkung: embryonaler Frühtod bei Merkmalsträger (rezessiv)
  • Nonsense-Mutation (STOPP)
  • Nachweis: direkter RFLP-Test mi AvaI-Enzym
40
Q

Maligne Hyperthermie Syndrom (MHS) beim Schwein

A
  • Funktion des Rezeptors für Ca2+-Freisetzung (Ryanodin-Rezeptor, RYR) im Muskel gestört
  • Auswirkung: erhöhte Stressempfindlichkeit
  • Missens-Mutation (AS-Austausch)
  • Nachweis: Direkter RLFP-Gentest (z.Bsp. mit HhaI-Enzym)
41
Q

Schwere Kombinierte Immundefizienz (SCID) beim Pferd

A
  • DNA-abhängigen Proteinkinase ist defekt, Merkmalsträger haben defiziente T-/B-Lymphozyten
  • Auswirkung: kein Schutz vor Infektionen. Fohlen sterben vor dem 5. Lebensmonat, 8% der arabischen Vollblutpferde sind Anlageträger
  • 5b-Deletion führt zu Nonsense-Mutation (STOPP)
  • Direkter Gentest möglich (Pyrosequencing)
42
Q

Bovine progressive degenerative Myelo-Encephalopathie (Weaver) beim Rind

A
  • genaues Gen ist noch unbekannt, wahrscheinlich PDME-Gen
  • Auswirkungen: Degenerative Veränderungen am Rückenmark, Schwächung der HGM bis Festliegen, beim Braunvieh
  • Indirekter Gentest mit Mikrosatelliten-Marker da ursächliche Mutation unbekannt
43
Q

Hauptgene

A
  • zahlreiche Merkmale werden von vielen Genen bestimmt werden und die Ausprägung wird quantitativ als Leistung gemessen
  • häufig als QTL bezeichnet
  • Gene mit großen Beitrag (Effekt) zur Ausprägung solcher polygenen Merkmale heißen Hauptgene (ihre Effekte sind Hauptgeneffekte)
  • sind oft züchterisch interessante Genvarianten
  • Auffinden dieser Regionen mit Kopplungs- und/oder Assoziationsanalysen
44
Q

Erhöhtes Muskelwachstum - Doppellender

A
  • Myostatin-(MSTN)-Gen defekt, dadurch stärkeres Muskelwachstum, bis zu 20% mehr Muskelmasse
  • gibt bei vielen Arten verschiedene Mutationen in diesem Gen
45
Q

Doppellender beim Schaf

A
  • Texel Schafe mit sehr starker Bemuskelung
  • Mutation: 3’ untranslierter Bereich des Myostatin(MSTN)-Gens
  • dadurch Erkennungssequenz für Mikro-RNA geschaffen, Translationsrate reduziert, Downregulation von Myostatin
46
Q

Doppellender beim Rind

A
  • Myostatin(MSTN)-Gen (BTA2) defekt
  • gibt viele Mutation in diesem Gen beim Rind, besonders bei weiß-blauen Belgiern, Asturiana, Piedmontese
  • z.B. Frameshift-Mutation (Leserasterverschiebung)
47
Q

Fruchtbarkeit durch Boorola-Gen beim Schaf

A
  • In Zuchtvariante der australischen Merinolandrasse wurden besonders viele Lämmer geboren
  • daraus Boorola-Merino gebildet, tragen am Locus FecB das FecB5-(Boorola)-Allel (Bone Morphogenetic Protein Receptor IB-(BMPR-IB)-Gen)
  • Missens-Mutation (A>G => Gln249Arg)
48
Q

Bemuskelung durch Callipyge-Allel beim Schaf

A
  • 1983 Bock (Rasse Dorset) mit Muskelhypertrophie an Keulen und Lenden geboren (Callipyge)
  • Calpastatin (Proteinaseinhibitor) höher, Folge: 10% bessere Nährstoffverwertung, gesteigerte Proteinsynthese, erhöhte Schlachtausbeute, 20% reduzierte Erzeugerkosten, aber Fleisch zäh und bedarf spezieller Verarbeitung
  • genetisches Imprinting, paternale Herkunft des Callipyge-Alleles bei heterozygoten Tieren wichtig
49
Q

Verbesserter Fleischansatz beim Schwein

A
  • IGF2-(Insulin growth factor)-Gen, stimuliert Muskelwachstum bei jungen Tieren, aber nicht Fettansatz
  • Variante im Intron 3 (SSC2): G<a></a>
50
Q

Hornlosigkeit beim Rind

A
  • Reduziert Tierhaltungskosten, Tierbelastung im Zusammenhang mit Enthornung u. Verletzungsgefahr
  • Position des Genortes HPS (Horned/Polled Syndrom) liegt auf BTA1
  • Gen bislang nicht bekannt, daher indirekter Test mit Markern
  • Wahrscheinlich mindestens zwei Mutationen (InDels)
  • Autosomal dominanter Erbgang
  • Ziel: homologe Merkmalsträger finden
51
Q

Probleme

A

Erbfehler vs. Wunschallel

  • Overo-Farbe vs. OLWS (EDNRB-Gen)
  • Fleischertrag vs. Hyperthermie (RYR-Gen)
  • Silberaufhellung vs. Augenerkrankung (SILV-Gen)
  • mehr Muskelmasse vs. Kaiserschnitt (MSTN-Gen)

Tierzucht und Genetik (10 decks)

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