Metabolism - seminarium Flashcards
Glukos transporteras in i celler genom faciliterad diffusion och en hel familj av transportörer med olika egenskaper finns. GLUT1 har ett Km-värde på 5-7 mM för glukos, medan det är 15-20 mM för GLUT 2 och 1,6 mM för GLUT 3. GLUT 4, som är insulinberoende, vilket de andra inte är, har ett Km-värde på 5 mM för glukos. Vilka celler har vilka transportörer och varför? Förklara hur egenskaperna är kopplade till den fysiologiska rollen och cellernas behov.
GLUT-1: de flesta celler, exempelvis röda blodkroppar. Km som är intervall för blodglukos normalt sätt - alla vävnader kan ta upp effektivt vid normal koncentration
GLUT2: lever och betaceller i pancreas. Ett högt Km gör att cellerna kommer att spegla blodsocker nivåerna så att mycket strömmar in då en hög koncentration finns. Därmed kommer en adekvat mängd insulin att strömma ut. Vid hyperglykemi, så att insulin kan utsöndras då det behövs. frisättandet är beroende men vi får kontinuerlig produktion. Kommer öka proportionellt fram tills dess och då spegla blodsocker nivåerna, jobbar i proportion med hur mycket som finns i blod. i kombination med glukokinas som vi kan känna av blodsockernivåerna. hinner inte bli mättat för andra orgnan börjar må sämre innan det hinner bli mättats - inte mening att det någonsin kommer att li det (normalt högst 10 i kroppen)
GLUT3: CNS. Är väldigt glukosberoende och behöver därför lätt kunna transportera in glukos. även placenta så att fostret alltid prioriteras
GLUT4: muskel och fettväv. Att den är insulinberoende gör att vi får en reglering i aktivitet efter tillgång till glukos i blodet. Vi kommer därmed inte att använda “onödig” glukos vid exempelvis svält. laga glykogen och TAG bildning när det finns tillgång på substrat
Vad är blodets normala glukoskoncentration?
5 mM efter måltid och 7 mM vid måltid.
Aktiviteten av alkaliskt fosfatas mäts ofta i serumprov eftersom förhöjd aktivitet indikerar att vissa celler är skadade. I en sådan mätning sattes 10 µL av serumprovet till en 1-cm kyvett med substrat (para-nitrofenylfosfat) så att totalvolymen blev 1,0 mL. Kyvetten placerades i en spektrofotometer och absorbansen mättes mot tiden vid 400 nm.
a) Varför böjer den experimentella kurvan av efter ett tag?
b) Hur beräknas initial rate?
c) Hur beräknas koncentrationen av enzymaktiviteten (kat/L)?
d) Hur skulle nedanstående kurva påverkas om du hade tagit 30 µl serum istället för 10 µl? Vad skulle koncentrationen av enzymaktivitet i serum blivit då?
a) Substratet kommer att användas allt mer, samt att produktinhibering kan ske. Låg hastighet i slutet och hög i början för vi ser förändring i produkt och substrat
enzymet blir mättat när hastighets-substratkonc-kurvan trappas av
b) V0 = ∆A/∆tEl
c) koncentrationsändring per sekund*volymen i kyvetten. V0 * L
d) Vi hade fått en högre initial rate. brantare innan för att det går fortare att nå platån. V0 ökar proportionellt med enzymkonc. mindre ger en flackare kurva men enzymaktivitet kommer inte att påverkas i något av fallen
Det finns mänskliga populationer t.ex. i malaria-endemiska områden som uppvisar en relativ hög prevalens för defekt hos glukos-6-fosfat dehydrogenas, vilket leder till olika grader av minskad enzymaktivitet. Jämför betydelse av detta enzym i en levercell mot i en röd blodkropp. Hur påverkas respektive cell av en drastiskt nedsatt enzymaktivitet? Varför? Skulle effekten påverkas av alkoholintag? Skulle effekten påverkas av malariamedicinen primakvin?
Brist på glukos 6-fosfatdehydrogenas kommer att göra att pentosfosfatshunten som möjliggör bildande av glukos och NADPH i erytrocyter. Till skillnad från hepatocyter kan inte erytrocyter bilda glukos genom glykoneogenes eftersom de inte har tillgång till aeroba processer. Vi kommer också få minskat skydd mot ROS eftersom NADPH inte kommer finnas och hålla glutation reducerat. i ery bara ett system att få nadph - i lever genom malat pyruvat reaktionen. kommer inte påverkas lika mycket
Alkohol borde försämra tillståndet ytterligare indirekt eftersom mer ROS bildas och vi kan inte ta hand om dessa i hepatocyterna. Dock vet jag inte om ROS från alkoholmetabolism kommer in i erytrocyter. nedbrytning i hepa så det blir inte samma påverkan .ROS är lokalt verkade för är så reaktiva att de inte skulle gå omkring i blodet. ery i lever dock kanske. acetaldehyd kan binda till glutation och bilda addukter - sänker koncentrationen tillgänglig - minskar oxå skydd mot ROS
Primakin försvagar erytrocyter vilket gör att de med G6PD riskerar hemolytisk anemi vid behandling. metabolisering sker i två steg genom oxidation och då används en syre och en väteperoxid bildas - behövs glutation, oxideras och behöver gå tillaka till första steg (SE DOROTHES PRESENTATION). hemo bildar heinz kroppar och hemolys och anemi
Pentosfosfatvägen ger också ribos 5-fosfat som behövs för att bilda prpp → nukleotider. kommer påverka förmåga till celldelning och förmåga att reparera skad aoch producera protein - påverkar hepa mer för syntes ska ske mer. ery har fler uppgifter och kan inte producera protein, bara syntes från rna som isf finns färdig. hepa delar inte så ofta som tarmcell men kommer att dela sig och ffa aktiv protein syntes - mkt rna tillgängligt. då mår lever sämre än ery.
nadph behövs i fettsyra syntes villket ger lever problem för det här oxå. mkt biosyntes behöver.
över 300 deffekta varianter.
viktigt att se att det är mer än bara ROS och nadph - fyller andra funktioner också! aktiv även i andra sammanhang än nadph
Det finns ungefär ¼ så mycket aktivt pyruvatdehydrogenaskomplex (PDH) i hjärtat hos råttor efter en 24-timmars fasta jämfört med mängden hos välnärda råttor. I hjärnan påverkas inte mängden PDH nämnvärt av fasta. Förmodligen är det likadant hos människor.
a) Förklara vilken roll enzymet fyller i hjärnan respektive hjärtat och varför mängden aktivt enzym påverkas i hjärta men inte i hjärna.
b) I lever finns det mindre än 1/10 så mycket aktivt pyruvatdehydrogenas som i hjärta hos den välnärda råttan. Även detta minskar drastiskt vid fasta. Varför? Förklara!
a) Omvandlar till acecoa. viktigt för länkning. fasta bryter snarare ner fettlager och kommer övergå till det mer än glykolys och då minskar mängden. hjärna använder bara glukos och då kommer den inte att påverkas så mycket där. regleras av två enzymer kinas och fosforylas - ett aktiverar och ett deaktiverar och ena ökar och andra minskar vid svält och då kommer det att inaktiveras. hjärnan kan fortfarande använda glykolys
b) lever är där glukoneogenes - inte amrta att göra av med pyruvat . . använder fettsyror som primärt substrat för energi, precis vid mat är det oxå aminosyranedbrytning.
PDH i levern trots ingen energi för lipidsyntes när man omvandlar kolhydrat till fett för vi behöver acecoa som citrat till cytosol - ehöver steget till att bilda citrat för att kunna fettsyrasyntes. vid svält inget överskott v kolhydrater och kör då inte den reaktionen och behöver inte de enzymen
Newsholme och Leech är två forskare som studerat metabolismen i muskler, bland annat genom att bestämma enzymaktiviteten i olika typer av muskelfibrer. För att studera långtidseffekter tas muskelbiopsierna i vila före respektive efter ett program för uthållighetsträning. Aktiviteterna i musklerna förändrades enligt nedanstående tabell.
a) Utgå från informationen i tabellen ovan och förklara hur energi bildas i de olika typerna av muskelfibrer, före träning. Vad används som energisubstrat?
b) Förklara varför halten karnitin-palmityltransferas 1 ökar vid träning, framförallt i typ I och IIA fibrer. Vad säger det om vilket energisubstrat som kommer att användas i tränade muskler? Varför ökar det så lite i typ IIx?
c) Varför minskar aktiviteten av fosfofruktokinas 1 i typ IIA och IIx fibrerna?
a) Typ I: aerob metabolism genom citronsyracykeln och ETK. Glukos och fettsyror
Typ IIx:
Typ IIA: glukos och fett
I går mer åt fettsyra och aerob av glukos. IIx mer anaerob och mer värde FFK, lite hexokinas för utnyttjar glykogenlager och använder det för att kunna utvinna glukos 6-fosfat, störst glykogenlager. IIa en blandning ohc använder båda andningarna
b) CPT-1 är enzymet som flyttar långa kedjor acyl-CoA från cytosol till mitokondrie för betaoxidation. I tränade muskler kommer alltså fettsyror att användas snarare än glukos.
för ffa beroende av fettsyror som substrat. transporterar in karnitin-acyl. coa pool i mito oxå som bildas (liknande med NAD+ där elektroner går igenom på olika vis).
ökar lite i IIx för kommer inte användas lika mkt vid uthållighetsträning och har inte lika mkt mito och kommer inte kunna använda i samma utsträckning. kommer ha fördubblas men finns inte lika mycket i grunden. vid uthållighets tträning mer mitokondrier (mer det här och citratsyntas nästan dubblat)
c) går mer åt anaerob vid uthållighet. ökad cytron - mer ATP ut och kommer få mer energi per substrat - byter anaero mot aerob. i IIa ökar hexokinas mkt men kommer inte behöva köra lika många genom glykolys - använder fler glukos men kör aerobt för behöver inte lika köra snabbt
Barth syndrom är en så kallad ’inborn error of metabolism’ där den ändrade strukturen hos en viktig membranlipid, cardiolipin, påverkar det inre mitokondriella membranet och patienten drabbas av laktatacidos och skelettmuskelsvaghet. Förklara varför patienten drabbas av laktatacidos och muskelsvaghet!
In skeletal muscle and cardiac tissue mitochondria these alterations in cardiolipin perturb the inner membrane, compromising electron transport chain function and aerobic respiration. Decreased electron flow from fuel metabolism via NADH ubiquinone oxidoreductase activity leads to a buildup of NADH in the matrix space and product inhibition of key TCA cycle enzymes. As TCA cycle activity slows pyruvate generated by glycolysis is diverted to lactic acid. In turn, Cori cycle activity increases to supply muscle with glucose for continued ATP production. Acetyl CoA that is unable to enter the TCA cycle is diverted to organic acid waste products that are excreted in urine. Overall, reduced ATP production efficiency in BTHS is exacerbated under conditions of increased energy demand.
Under normal circumstances, pyruvate dehydrogenase converts pyruvate to acetyl CoA that enters the TCA cycle and is metabolized to CO2. However, during anaerobic glycolysis, pyruvate is instead converted to lactic acid by lactate dehydrogenase. Lactic acid thus formed exits the cell and migrates to liver where it is converted to glucose via gluconeogenesis. Once formed, this glucose is secreted from hepatocytes and returns to muscle/heart where anaerobic glycolysis starts the cycle anew. Reliance on the Cori cycle to generate ATP for cardiac muscle contraction is problematic, however. As glucose utilization increases, lactic acid buildup leads to a decrease in blood pH (i.e. lactic acidosis). Furthermore, the entire process operates at an energy deficit since 6 ATP are required to generate glucose from lactic acid via gluconeogenesis in liver while anaerobic metabolism of glucose to lactic acid in muscle yields 2 ATP. Thus, although this process provides a stopgap means to generate ATP when oxidative metabolism is limiting, its meager ATP yield, buildup of lactic acid and increased demand for gluconeogenesis will lead to problems over time. Consistent with this, subjects with BTHS manifest lactic acidosis, skeletal muscle weakness, lethargy and cardiomyopathy
Både lagring och förbränning av fettsyror är beroende av tillräcklig glukostillförsel. Förklara varför.
Metaboliter av fettsyror kan inte bilda intermediärerna i citronsyracykeln, vilket gör att citrat, som går ut till cytosolen, inte kan stimulera lagring av fett och citronsyracykeln kan inte snurra vilket gör att vi inte kan få ut någon energi. (hastighetsbegränsande ACC1 stimmuleras av insulin som finns i blodet vid blodglukos och kommer att behövas. kan dokc äta så behöver ingen nysyntes) insulin viktigt att få in glukos i adi för är insulinberoende transportörer GLUT4. effektivast upptag och lagring - lättare att gå upp i vikt om man äter sånt som innehåller båda.
Vid sjukdomen fenylketonuri (PKU) är syntesen av tyrosin påverkad och personer kan få sänkta adrenalinnivåer, är ofta bleka och blåögda och de visar ibland en ökad känslighet för att utveckla hudcancer efter stark solexponering.
a) Är tyrosin en essentiell eller icke-essentiell aminosyra? Förklara!
b) Förklara de metabola processerna bakom symptomen i PKU.
c) Vilket är det bästa sättet att behandla ärftliga sjukdomar som beror på fel i aminosyrornas syntes?
a) Vid normaltillstånd, nej eftersom denna kan bildas från fenylalanin genom ett enzym som finns. Vid PKU finns dock inte enzymet och tyrosin blir då en essentiell aminosyra. (sekundärt essentiell)
b) Först ansamlas alfaketosyror vilka kan skada hjärnan och ge neuronala symptom. Just pigmentdelen uppkommer då tyrosin är en intermediär i bildandet av melanin och om inte tyrosin finns kan inte melanin bildas. Samma princip med adrenalinet.
fenylalanin till ketoner som cirkulerar, fenylketoner kan vi inte använda utan ansamlas till hjärnaskador.
hudcancer pga blir känsligare med mindre melanin och får mindre skydd - mer brun bättre skydd för tränger inte igenom lika långt → risk att få hudcancer när man når kärnorna
c) Att utesluta aminosyran från kosten, något som i många fall är mycket svårt. För vissa finns dock tillskott. proteinfattig kost men med tillskott för att få alla andra
Små barn som har AMP deaminas/adesosin deaminas (ADA)-brist kan inte katabolisera AMP till urinsyra och höga nivåer av AMP, dAMP och dATP ansamlas.
a) Vilken cell drabbas mest av ADA-brist och hur påverkas cellens fysiologi?
b) DNA syntes hämmas vid ADA-brist. Varför kan det hända trots att deoxynukleotider ansamlas?
c) Kan barn som har ADA brist utveckla gikt? Spelar det någon roll om de behandlas med benmärgstransplantation eller inte? Motivera ditt svar.
a) lymfocyter ffa för förnyasofta. när sytes av nukleotider är som det ska kommer vi få färre och därmed nedsatt immunförsvar. får dålig balans mellan de olika. dATP binder inte till primära regulatoriska → hämmar. större risk att enzymer tar fel om det finns för mycket av en
c) problem att bilda urinsyra - ansamling av det som ger gikt. benmärg kan hjälpa till viss del för då får man ställen med ADA så att man kan bilda nukleotider och så. hur i andra organ? om inte benmräg - dör unga och kan inte ansamla urinsyra. om benmärg - ungefär normal risk. kan dock få urinsyra från dGMP
Enligt en del kommentarer på internet upplever personer att de blir påtagligt mer berusade om de dricker alkohol när de äter en diet med högt intag av fett och väldigt lågt intag av kolhydrater (LCHF). Detta skulle tydligen också motverkas om man intar mycket kolhydrater i samband med alkoholen eller någon dag innan. Försök förklara detta.
mindre kolhydrater → lägre blodsocker. alkohol påverkar glukoneogenes → ännu lägre blodsocker → känner sig mer påverkad men egentligen blodsockret som spökar?
vid LCHF var glukos? glukoneogenes från proteiner. om kolhydrater innan kommer vi ha glykogenlager som kan användas.
(Inducerat MEOS - fler molekyler, större ER inte lägre nivå innan det är aktiverat)
Hur många ATP-molekyler bildas då en molekyl glukos, palmitat respektive etanol bryts ner fullständigt till CO2 och H2O? Redovisa beräkningarna. Var bildas CO2 och H2O?
Glukos: 30-32, 6 CO2, 6 H2O
Palmitat: 106 ATP, 16 CO2, 16 H2O
Etanol: 12-13 ATP
