Antineoplastici Flashcards
1
Q
Quali sono i componenti del microambiente tumorale?
A
Il microambiente tumorale include cellule della risposta immunitaria, cellule endoteliali coinvolte nell’angiogenesi e fattori di crescita con i loro recettori.
2
Q
Quali sono le vie di metastatizzazione più comuni?
A
Le vie più comuni di metastatizzazione sono la via ematogena e la via linfatica, con metastasi frequenti negli organi epatici e polmonari.
3
Q
Quali sono le strategie locali per il trattamento del cancro?
A
Le strategie locali includono chirurgia, radioterapia e chemioembolizzazione.
4
Q
Quali sono le strategie sistemiche utilizzate nel reparto di oncologia?
A
Le strategie sistemiche includono chemioterapia tradizionale, terapia ormonale, terapia mirata (target therapy) e immunoterapia.
5
Q
Quali sono i possibili obiettivi della terapia antineoplastica?
A
Gli obiettivi possono essere curativi, per guarigione, o palliativi, per prolungare la vita o migliorare la qualità di vita senza allungarla.
6
Q
Qual è il trattamento per i tumori in stadi precoci?
A
Per i tumori in stadi precoci, il trattamento include l’asportazione chirurgica spesso associata a chemioterapia adiuvante.
7
Q
Cosa si intende per trattamento neoadiuvante?
A
Il trattamento neoadiuvante è una terapia somministrata prima del trattamento chirurgico per ridurre la massa tumorale.
8
Q
Qual è l’approccio per tumori in stadi avanzati o metastatici?
A
L’approccio include principalmente trattamenti medici come chemioterapia, radioterapia e chirurgia palliativa.
9
Q
Come agiscono i chemioterapici sul ciclo cellulare?
A
I chemioterapici agiscono principalmente sul ciclo cellulare, distinguendosi in farmaci ciclo-specifici, ciclo-aspecifici e fase-specifici.
10
Q
Quali farmaci sono utilizzati per trattare cellule tumorali in fase G0?
A
Per cellule tumorali in fase G0, si utilizzano alchilanti e nitrosouree.
11
Q
Cos’è la chemioterapia tradizionale?
A
La chemioterapia tradizionale si basa sulla somministrazione del farmaco alla massima dose tollerata (MDT) per eliminare il maggior numero di cellule tumorali.
12
Q
Cos’è la chemioterapia metronomica?
A
La chemioterapia metronomica si basa sulla somministrazione di basse dosi giornaliere per un lungo periodo per ridurre la tossicità e portare a una lenta regressione della malattia.
13
Q
Quali sono i principali problemi associati alla chemioterapia alla MTD?
A
I principali problemi includono resistenza ai farmaci (resistenze farmacocinetiche e farmacodinamiche), tossicità elevata (indice terapeutico ristretto, effetti avversi comuni e durata degli effetti avversi), e il rischio di tumori indotti dalla terapia.
14
Q
Quali sono le regole basilari della chemioterapia antitumorale MTD?
A
Le regole basilari includono intermittenza, intensificazione della dose e polichemioterapia.
15
Q
Cos’è la farmaco-resistenza e quali tipi esistono?
A
La farmaco-resistenza è la capacità delle cellule tumorali di resistere ai trattamenti; esistono resistenza intrinseca e acquisita.
16
Q
Cos’è la tossicità immediata della chemioterapia e quali sono alcuni esempi?
A
La tossicità immediata si manifesta entro 24/48 ore dalla somministrazione e include reazioni come emesi, necrosi da stravaso e Tumor Lysis Syndrome.
17
Q
Cosa causa l’emesi dopo un ciclo di chemioterapia e come può essere trattata?
A
L’emesi è causata dalla liberazione di serotonina dalla mucosa gastrica, che si lega ai recettori 5-HT3 nel SNC. Può essere trattata con antagonisti del recettore della serotonina (es. ondansetron) e glucocorticoidi.
18
Q
Quali farmaci sono noti per causare necrosi da stravaso e come si previene questo effetto?
A
Farmaci come doxorubicina e agenti alchilanti (es. mecloretammina) possono causare necrosi da stravaso. Si previene con l’uso di MESNA, che neutralizza i metaboliti tossici.
19
Q
Cos’è la Tumor Lysis Syndrome e quali sono le sue conseguenze?
A
È una sindrome associata a trattamenti per linfomi o leucemie acute, dove la rapida lisi delle cellule tumorali rilascia contenuti cellulari nel sangue, causando iperkaliemia, iperuricemia e insufficienza renale acuta.
20
Q
Quali sono le reazioni a breve termine della chemioterapia e come si manifestano?
A
Le reazioni a breve termine includono mielosoppressione, tossicità gastrointestinale, tossicità cutanea e degli annessi e nefrotossicità.
21
Q
Cos’è la mielosoppressione e come viene gestita durante la chemioterapia?
A
La mielosoppressione è una riduzione della produzione di cellule del sangue, manifestandosi come neutropenia, trombocitopenia e anemia. Si gestisce con il monitoraggio ematologico e la somministrazione di fattori stimolanti la differenziazione cellulare.
22
Q
Quali sono le principali tossicità gastrointestinale indotte dalla chemioterapia e come si presentano?
A
La tossicità gastrointestinale include diarrea, malassorbimento, mucositi e ulcere gastrointestinali, causate da farmaci come 5-fluorouracile, cisplatino e irinotecano.
23
Q
Quali effetti ha la chemioterapia sui capelli e come può essere mitigata questa reazione avversa?
A
La chemioterapia causa alopecia, interrompendo la formazione dei capelli. L’alopecia è generalmente transitoria e può essere mitigata con cuffie refrigerate durante il trattamento.
24
Q
Quali farmaci chemioterapici sono associati alla nefrotossicità e come si può prevenire?
A
I derivati del platino come il cisplatino sono associati alla nefrotossicità. Si previene con idratazione e diuretici per migliorare l’eliminazione renale del farmaco.
25
Quali sono le tossicità a medio termine della chemioterapia?
Le tossicità a medio termine includono mielosoppressione persistente, neuropatia periferica, cardiotossicità, fibrosi polmonare e alterazioni della fertilità come azoospermia e amenorrea.
26
Quali farmaci causano neuropatia periferica e quali sono i sintomi?
Gli antimitotici (alcaloidi della vinca, tassani, epotiloni) e alcuni derivati del platino causano neuropatia periferica, con sintomi come alterazioni della sensibilità e motorie.
27
Cos'è la cardiotossicità e quali farmaci sono noti per causarla?
La cardiotossicità è un danno al cuore causato da farmaci come le antracicline (es. doxorubicina) e può portare a insufficienza cardiaca irreversibile.
28
Qual è la tossicità a lungo termine più preoccupante associata alla chemioterapia?
La tossicità a lungo termine più preoccupante è la comparsa di secondi tumori, soprattutto con l'uso di agenti alchilanti, cisplatino e inibitori delle topoisomerasi.
29
Quali effetti determinano i farmaci antiangiogenici nel trattamento chemioterapico antineoplastico?
I farmaci antiangiogenici determinano la riduzione del volume tumorale e la riduzione dei vasi sanguigni formatisi durante la replicazione della massa tumorale.
30
Cosa accade nel periodo senza trattamento dopo il ciclo di chemioterapia alla MTD?
Nel periodo senza trattamento si verifica un nuovo sviluppo della vascolarizzazione della massa tumorale, produzione di fattori angiogenici (VEGF e FGF), e immissione in circolo di numerosi progenitori delle cellule endoteliali.
31
Qual è il principale vantaggio della chemioterapia metronomica rispetto alla chemioterapia classica alla MTD?
Il principale vantaggio è la riduzione dell'angiogenesi e delle reazioni avverse, con un'azione continua e a bassa dose sulle cellule tumorali, endoteliali e sul microambiente tumorale.
32
In che modo un tumore resistente alla Ciclofosfamide ad alta dose può essere trattato con successo con la chemioterapia metronomica?
Un tumore resistente alla Ciclofosfamide ad alta dose può essere sensibile alla Ciclofosfamide a dosi più basse, poiché il farmaco a bassa dose è attivo non solo sulle cellule tumorali ma anche sulla vascolarizzazione.
33
Quali sono le principali classi di farmaci chemioterapici?
Le principali classi di farmaci chemioterapici sono:
Antimetaboliti
Agenti alchilanti
Complessi del platino
Antimitotici
Inibitori della DNA topoisomerasi
Altri
34
Come agiscono gli antimetaboliti?
Gli antimetaboliti inibiscono la sintesi dei nucleotidi, impedendo la sintesi del DNA e bloccando la crescita tumorale. Possono sostituirsi ai nucleotidi endogeni nel DNA, agendo come falsi substrati o falsi coenzimi.
35
Qual è il meccanismo d'azione del Metotrexato?
Il Metotrexato penetra nella cellula e inibisce la diidrofolato reduttasi, impedendo la sintesi dei precursori del timidilato e delle purine, bloccando la sintesi del DNA e inducendo l'apoptosi.
36
Come agisce e cosa è il 5-Fluorouracile?
il 5-fluorouracile (analogo dell’uracile) penetra nella cellula
dove viene metabolizzato da vari enzimi fino a diventare 5-FdUMP (5-fluoro-desossi-uridina-monofosfato), un inibitore dell’enzima timidilato sintasi, bloccando questo enzima si blocca la sintesi del timidilato che
è uno dei precursori per la sintesi del DNA. È possibile che alcuni degli intermedi prodotti dalle chinasi che metabolizzano il 5FU possano essere inseriti direttamente all’interno dell’RNA e quindi indurre un errore nella trascrizione;
37
Come agiscono gli analoghi della citidina e quali sono?
sono la Citarabina e la Gemcitabina
si incorporano nel DNA e nell'RNA; inibiscono enzimi fondamentali per la sintesi delle basi azotate, come la ribonucleotide reduttasi e la DNA-metiltransferasi.
38
Quali meccanismi di resistenza sono comuni agli antifolati?
I meccanismi di resistenza agli antifolati includono alterazioni dei trasportatori di membrana e mutazioni o aumento dei livelli degli enzimi target.
39
Come agiscono gli agenti alchilanti sul DNA?
Gli agenti alchilanti formano legami covalenti con il DNA, impedendo la replicazione e trascrizione, bloccando la sintesi proteica e inducendo l'apoptosi cellulare.
40
Qual è il meccanismo di resistenza delle cellule tumorali agli agenti alchilanti?
La resistenza agli agenti alchilanti può derivare da un aumento dell'efficienza dei sistemi di riparazione del DNA (NER, BER, MMR) o da un aumento dei livelli di GSH e GST.
41
Quali sono gli agenti alchilanti?
Mostarde azotate (Ciclofosfamide e Ifosfamide): agiscono da agenti bifunzionali: si legano al DNA e
formando legami crociati (covalenti) tra i filamenti di DNA oppure all’interno di una stessa catena, di
solito le basi coinvolte nella formazione di questi legami sono le guanine.
Agenti metilanti: (Temozolomide), agiscono da agenti monofunzionali:
agiscono nei confronti di una singola base (di solito la guanina), portando alla formazione di addotti
metilati (legami covalenti inscindibili). Il Temozolomide in particolare si usa per i tumori del
SNC, perché penetra molto bene a livello della BEE.
Nitrosuree: Il prof. si è limitato a dire che hanno sostanzialmente lo stesso meccanismo d’azione dei precedenti
42
Quali sono i principali composti del platino e il loro meccanismo d'azione?
I principali composti del platino sono Cisplatino, Carboplatino e Oxaliplatino. Formano addotti con le basi del DNA, causando errori nella trascrizione e replicazione e frammentazione del DNA.
43
Quali sono i principali tipi di antimitotici e il loro meccanismo d'azione?
Gli antimitotici principali sono gli alcaloidi della vinca (Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina) che impediscono la polimerizzazione dei microtubuli, e i tassani (Paclitaxel, Docetaxel) che stabilizzano i microtubuli, bloccando la mitosi.
44
Come agiscono gli inibitori della topoisomerasi I? Quali sono?
Gli inibitori della topoisomerasi I bloccano l'enzima topoisomerasi I, impedendo la replicazione del singolo filamento di DNA, portando alla morte cellulare.
Sono topotecano, irinotecano, dei derivati della camptotecina, dalla campotheca acuminata.
45
Qual è il meccanismo d'azione degli inibitori della topoisomerasi II? Quali sono?
stabilizzano il complesso di clivaggio del DNA, impedendo la risaldatura delle rotture del DNA, causando l'accumulo di rotture non riparabili e la morte cellulare. Può anche intercalarsi nel DNA e generare radicali liberi.
Sono doxorubicina, mitoxantrone,etoposide, teniposide...
46
Quali sono i meccanismi di resistenza agli inibitori della topoisomerasi?
I meccanismi di resistenza includono l'aumentata espressione dei trasportatori che estrudono il farmaco dalla cellula e aumentati livelli di glutatione e glutatione-transferasi.
47
Quali sono gli usi terapeutici dei complessi del platino?
I complessi del platino sono utilizzati nel trattamento dei tumori polmonari e del colon-retto, spesso in combinazione con il 5-fluorouracile.
48
Qual è il ruolo dei recettori ormonali nelle neoplasie?
Attivare oncogeni/proto-oncogeni.
49
Come si distinguono le neoplasie in base alla dipendenza ormonale? Quale effetto ha su questi la deprivazione di ormone?
Neoplasie ormono-dipendenti (deprivazione: morte), neoplasie ormono-sensibili (deprivazione: Riduce la crescita tumorale senza uccidere le cellule neoplastiche), neoplasie ormono-indipendenti (deprivazione: non fa nulla).
50
Quali sono i glucocorticoidi più utilizzati in oncologia?
Prednisone e Desametasone.
51
Qual è l'effetto specifico dei glucocorticoidi sulle cellule tumorali?
Sono linfocito-litici, inibiscono la mitosi dei linfociti e inducono apoptosi.
52
Quali sono le attività secondarie dei glucocorticoidi nelle politerapie chemioterapiche?
Attività antiemetiche, anti-cachettiche e antiedemigeni.
53
Quali sono alcune delle reazioni avverse dei glucocorticoidi?
Sindrome di Cushing iatrogena, osteoporosi, predisposizione alle infezioni, gastrite/ulcera.
54
Su quali tumori si usano soprattutto i glucocorticoidi?
Nelle leucemie e nei linfomi, con una risposta del 40-50% nella leucemia linfatica acuta (infatti è il primo approccio alla terapia) e per le neoplasie prostatiche.
55
Come agiscono i progestinici ad alte dosi? e a basse dosi?
Alte dosi: Inducono riduzione dell’indice mitotico, inibizione della sintesi del DNA, danni cromosomici.
Basse dosi: Inibiscono la trascrizione genica dei recettori per Progesterone ed Estrogeni
56
I farmaci progestinici per il trattamento delle neoplasie che enzimi inibiscono?
Inibizione della 5α-reduttasi e induzione della 17β-idrossi-steroido-deidrogenasi
57
In quali tipi di neoplasie sono utilizzati principalmente i progestinici?
Neoplasie mammarie ed endometriali in fase avanzata.
58
Quali sono alcune delle reazioni avverse dei progestinici?
Crampi muscolari, stillicidio vaginale, tremori fini, aspetto cushingoide.
59
Cosa sono i modulatori selettivi del recettore per gli estrogeni (SERM)?
Sono farmaci che esercitano un'azione estrogeno-antagonista in certi tessuti e un'azione estrogeno-agonista in altri.
60
Quali sono i due SERM più importanti?
Toremifene e Tamoxifene.
61
Qual è il meccanismo d'azione del Tamoxifene?
Inibisce il legame dell’estradiolo al recettore per gli estrogeni ER, impedendo la dimerizzazione e traslocazione del recettore nel nucleo.
62
In cosa consiste il metabolismo del Tamoxifene?
arriva nel fegato (è un profarmaco) e viene attivato dal 2D6 prima in 4-idrossi-tamoxifene e poi in endoxifene, il farmaco attivo
63
Perché gli inibitori del re-uptake della serotonina possono essere pericolosi quando somministrati con Tamoxifene?
Perché sono inibitori del CYP4502D6, bloccando l'attivazione del profarmaco a metabolita attivo.
64
Come agisce il Fulvestrant?
Inibisce la dimerizzazione del recettore e aumenta la degradazione del recettore
65
Qual è un esempio di inibitore steroideo e uno non steroideo dell'aromatasi?
Steroideo: Exemestane.
Non steroideo: Letrozolo e anastrozolo.
66
Qual è l'obiettivo degli antiandrogeni nel trattamento del carcinoma prostatico?
Bloccare l'azione degli ormoni steroidei maschili, come il testosterone e il diidrotestosterone.
67
Come si distinguono e come funzionano gli antiandrogeni?
Antagonisti steroidei: ciproterone acetato, che non viene più utilizzato nella pratica clinica.
Antagonisti non steroidei: si legano e bloccano il recettore degli androgeni; sono flutamide,
enzalutamide, bicalutamide.
Inibitori della steroidogenesi: il più usato è l’abiraterone; inibiscono a monte la steroidogenesi, perché
inibisce:
-Citocromo 17A1: ha un’attività di steroidogenesi del testosterone,
-5-alfa-reduttasi: trasforma il testosterone in diidrotestosterone.
68
Qual è una delle tossicità principali degli antiandrogeni steroidei e non steroidei?
Ginecomastia e tossicità epatica (oltre a quelle classiche come nausea, vomito diarrea...)
69
Qual è un effetto collaterale specifico dell'abiraterone?
Eccesso di mineralcorticoidi, che può causare ipertensione arteriosa e ritenzione idrica.
70
Quali sono alcuni esempi di analoghi dell’ormone liberatore delle gonadotropine (GnRH)?
Goserelin, buserelin, leuprolide, triptorelina.
71
Come agiscono gli agonisti del GnRH ad alte dosi?
Diminuiscono la produzione di FSH, LH, testosterone ed estrogeni, inducendo una castrazione chimica.
72
Quali sono alcuni effetti collaterali della terapia con agonisti del GnRH?
Vampate di calore, riduzione della libido, osteoporosi, depressione.
73
Come può un tumore evadere il sistema immunitario?
Un tumore può evadere il sistema immunitario attraverso la creazione di cloni diversi (policlonalità) e lo sviluppo di meccanismi di evasione immunitaria o immunoediting.
74
Qual è la funzione fisiologica dei meccanismi di feedback inibitorio come CTLA4 e PD1?
Impediscono l'aggressione del self, prevenendo l'autoimmunità.
75
Cosa sono i meccanismi di immunoediting? Qual è uno dei principali meccanismi di immunoediting?
Sono processi che aumentano i meccanismi di immunosoppressione, permettendo al tumore di sfuggire alla sorveglianza immunitaria e di sostenere la propria crescita e sopravvivenza.
La perdita del riconoscimento degli antigeni tumorali da parte del sistema immunitario, tramite la produzione di antigeni che possono essere mascherati dal tumore.
76
Cosa avviene durante la fase di Priming (immunoterapia)? Quali sono i controlli positivo e negativo?
Durante la fase di Priming, i linfociti T vengono addestrati negli organi periferici linfatici tramite la presentazione dell'antigene da parte delle cellule APC (Antigen-Presenting Cell).
Controllo positivo:Il legame tra B7 sull'APC e CD28 sul linfocita T aumenta la competenza del linfocita T nel riconoscimento antigenico.
Controllo negativo:Il feedback inibitorio è mediato dal legame tra B7 e CTLA4, che può sia stimolare che inibire il linfocita T in fase di Priming.
77
Cosa avviene durante la fase Effettrice (immunoterapia)? Come agisce il checkpoint inibitorio nella fase Effettrice?
Durante la fase Effettrice, il linfocita T addestrato si sposta verso il tessuto tumorale target e attacca le cellule tumorali, distruggendole.
Il legame tra PD1 sul linfocita T e PD1L sulle cellule tumorali riduce la capacità di killing del linfocita T citotossico.
78
Quali sono i due farmaci approvati che bloccano CTLA4?
I due farmaci approvati sono tremelimumab (IgG2) e ipilimumab (IgG1).
79
Quali sono i principali valori farmacocinetici dei farmaci anti-CTLA4?
I farmaci anti-CTLA4 come ipilimumab e tremelimumab hanno una somministrazione endovenosa o sottocutanea, con un'emivita rispettivamente di circa 2 settimane e 3 settimane, un volume di distribuzione basso e una clearance bassa.
80
Quali farmaci agiscono sull’asse PD-1/PD-L1?
I principali farmaci sono Nivolumab e Pembrolizumab (anti-PD1), e Atezolizumab, Durvalumab, e Avelumab (anti-PD-L1).
81
Qual è la differenza tra il blocco di PD-1 e PD-L1?
Il blocco di PD-L1 permette a PD-L2 di interagire comunque con PD-1, mentre il blocco di PD-1 impedisce qualsiasi interazione con il recettore PD-1.
82
Qual è il rischio associato all'uso di anticorpi anti-CD28 come TGN1412?
L'uso di TGN1412 ha causato una tempesta citochinica in uno studio di fase 1, portando a gravi effetti collaterali come la necrosi alle estremità e la morte di un paziente, motivo per cui la sperimentazione del farmaco è stata sospesa.
83
Quali sono i benefici dell'utilizzo combinato di anti-CTLA4 e anti-PD1/anti-PDL1?
L'utilizzo combinato di anti-CTLA4 e anti-PD1/anti-PD-L1 fortifica l'attività antitumorale del sistema immunitario migliorando l'addestramento delle cellule T e aumentando la capacità di killing dei linfociti T.
84
Quali sono i tumori che rispondono meglio all'immunoterapia combinata?
I tumori "caldi" come il carcinoma renale e il melanoma rispondono meglio all'immunoterapia combinata, mentre i tumori "freddi" come il tumore mammario non rispondono bene.
85
Quali strategie vengono adottate per valutare l'efficacia dell'immunoterapia?
Le strategie includono la misurazione della produzione tumorale di neoantigeni, l'espressione tumorale di PD-L1 e la valutazione dell'infiltrazione linfocitaria.
86
Quali sono i criteri utilizzati per valutare la risposta di un tumore alla terapia tramite TC?
Vengono utilizzati i criteri RECIST per osservare se il tumore riduce le proprie dimensioni, rimane stabile o aumenta di dimensioni.
87
Perché un aumento dimensionale della lesione durante l'immunoterapia non indica necessariamente una mancata risposta farmacologica?
Un aumento dimensionale della lesione può essere dovuto all'infiltrazione di cellule linfocitarie, indicando una risposta positiva alla terapia.
88
Quali sono i principali contro dell'immunoterapia?
L'immunoterapia non è adatta per tumori che metastatizzano e mutano rapidamente, poiché ha un onset of action ritardato.
89
Quali sono i principali pro dell'immunoterapia?
L'immunoterapia ha una durata prolungata nel tempo, poche reazioni avverse, minore incidenza di farmacoresistenza e può essere combinata con la chemioterapia per una rapida citoriduzione iniziale.
90
Quali sono i principali effetti collaterali dell'immunoterapia e come vengono gestiti?
I principali effetti collaterali sono fenomeni infiammatori autoimmuni, che possono essere contenuti con la somministrazione di farmaci corticosteroidei.
91
Cos'è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC)?
Un ADC è un anticorpo monoclonale coniugato ad un agente citotossico, creato per risolvere la dispersione sistemica delle molecole citotossiche e aumentare l'indice terapeutico.
92
Cos'è l'effetto Cross-fire?
L'effetto Cross-fire si verifica quando il farmaco citotossico, dopo aver causato apoptosi nella cellula target, retro-diffonde nel microambiente tumorale, colpendo anche le cellule non esprimenti l'antigene target.
93
Quali sono le applicazioni cliniche degli anticorpi farmaco-coniugati?
Gli anticorpi farmaco-coniugati sono utilizzati nel trattamento dei carcinomi uroteliali e dei carcinomi mammari HER2+, migliorando significativamente la prognosi per le pazienti.
94
Come possono le mutazioni legate al microambiente influenzare le cellule tumorali?
Le mutazioni legate al microambiente possono portare le cellule tumorali a iperprodurre fattori di crescita che si legano ai recettori sulla superficie delle cellule tumorali, trasducendo un segnale di sopravvivenza.
95
Qual è l'importanza delle mutazioni della pathway di RAS nei tumori?
Le mutazioni di RAS possono attivare automaticamente la trasduzione del segnale tramite varie chinasi, come RAF, che stimola la proliferazione, e sono responsabili della up-regolazione di molti geni per i fattori di crescita.
96
Qual è il ruolo della via di AKT nei tumori?
La via di AKT è fondamentale per la proliferazione cellulare poiché blocca i processi di apoptosi.
97
Come sono strutturati i recettori per i fattori di crescita?
I recettori per i fattori di crescita sono recettori transmembranari con una porzione extracellulare per il legame con il ligando e una porzione intracellulare con attività enzimatica tirosin-chinasica.
98
Cosa accade quando i recettori per i fattori di crescita legano un ligando?
Quando legano un ligando, i monomeri dei recettori dimerizzano, si avvicinano e si transfosforilano, attivando trasduttori citoplasmatici del segnale che trasducono il segnale mutogeno.
99
Come funzionano i recettori per le citochine rispetto ai recettori per i fattori di crescita?
I recettori per le citochine non hanno attività enzimatica intrinseca e necessitano di chinasi JAK per trasdurre il segnale, fosforilando le proteine STAT che migrano nel nucleo e agiscono da fattori di trascrizione.
100
Dove si trovano i recettori per i fattori di crescita oltre che sulle cellule tumorali?
I recettori per i fattori di crescita si trovano anche sulle cellule del microambiente tumorale, in particolare sulle cellule endoteliali tumorali, che si replicano continuamente per produrre nuovi vasi.
101
Come agiscono gli inibitori tirosin-chinasici (TKI)?
Gli inibitori tirosin-chinasici agiscono sulla porzione intracellulare del recettore, bloccando il sito dove l'ATP trasferisce i gruppi fosfato alle proteine bersaglio tramite un legame competitivo, prevenendo la trasduzione del segnale dei fattori di crescita.
102
Perché gli inibitori tirosin-chinasici mostrano una minore tossicità rispetto alla chemioterapia classica?
Perché sono altamente selettivi per i target intracellulari cruciali delle cellule tumorali ed endoteliali tumorali, riducendo le reazioni avverse rispetto alla chemioterapia che agisce su quasi tutte le cellule.
103
Quali sono i principali recettori per il VEGF?
I principali recettori per il VEGF sono VEGF-R1 (lega VEGF-A e PIGF) e VEGF-R2 (implicato nella replicazione delle cellule endoteliali tumorali).
104
Come viene attivata la produzione di fattori di crescita vascolari endoteliali in risposta all'ipossia?
In caso di ipossia, si attiva la via dell'HIF-1α, che tramite i fattori HIF-1α e HIF-1β, attiva il processo di trascrizione dei fattori di crescita.
105
Quali sono i metodi per bloccare farmacologicamente la trasduzione del segnale del VEGF?
Agendo sul ligando: anticorpi monoclonali anti-VEGF (bevacizumab), aptameri che si legano al VEGF, recettori solubili che legano il VEGF,
Agendo sul recettore extracellulare: anticorpi che legano la porzione extracellulare del recettore (Ramucirumab)
Agendo sul recettore nella parte intracellulare: TKI anti-VEGF che competono con l'ATP per il legame al sito catalitico del VEGFR.
106
Cosa caratterizza Bevacizumab come farmaco anti-VEGF?
Bevacizumab è un anticorpo monoclonale che neutralizza tutte le isoforme del hVEGF-A, non legando altri membri della "VEGF gene family". Ha un'emivita di 17-21 giorni, permettendo una somministrazione ogni tre settimane.
107
Come agisce Ramucirumab?
Ramucirumab lega specificamente la porzione extracellulare del VEGF-R2, impedendo il legame con VEGF-A e aumentando la concentrazione in circolo di VEGF-A, che viene
utilizzato come marcatore di funzionalità del farmaco.
108
Quali sono le caratteristiche di Axitinib?
Axitinib blocca l'interazione VEGF-VEGFR, normalizzando la vascolarizzazione del tessuto neoplastico e potenziando l'effetto dei chemioterapici. Deve essere somministrato continuamente poiché appena sospeso, il processo neo-angiogenetico riparte.
109
Quali sono alcuni dei meccanismi di resistenza ai farmaci anti-VEGF?
La produzione di altri fattori di crescita angiogenici, vascular mimicry, e intussuscezione di vasi neoformati. Inoltre, gli inibitori dei recettori tirosin-chinasici possono bloccare anche altri recettori in modo non selettivo.
110
Che cos'è la vascular mimicry?
La vascular mimicry è il processo in cui le cellule tumorali si differenziano in cellule endotelialoidi, capaci di neovascolarizzare il tessuto neoplastico.
111
Perché l'angiogenesi tumorale è regolata da un equilibrio tra fattori di crescita pro-angiogenici e inibitori endogeni?
Questo equilibrio mantiene la massa tumorale entro un volume non pericoloso. Tuttavia, fattori come l'ipossia possono sbilanciare l'equilibrio a favore dei fattori pro-angiogenici, portando alla proliferazione e metastatizzazione del tumore.
112
Qual è l'uso principale degli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR)?
Gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) sono utilizzati principalmente nel trattamento di alcuni tipi di tumore, come il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
113
Quali farmaci sono utilizzati come prima linea in pazienti con mutazione attivante dell'EGFR?
Gefitinib ed Erlotinib, entrambi inibitori reversibili, sono utilizzati come prima linea in pazienti con mutazione attivante dell'EGFR.
114
Qual è il trattamento per i pazienti con mutazione T790M che hanno sviluppato resistenza agli inibitori dell'EGFR di prima linea?
Osimertinib, un inibitore irreversibile, è utilizzato per trattare pazienti con mutazione T790M che hanno sviluppato resistenza agli inibitori dell'EGFR di prima linea.
115
Come si identifica lo sviluppo della mutazione T790M nei pazienti?
Si osserva la non-responsività alla terapia attuale e la positività alla mutazione tramite biopsia liquida (analisi del sangue per rilevare cellule circolanti con la mutazione).
116
Quali farmaci bloccano il recettore EGFR nella sua componente extracellulare?
Cetuximab e Panitumumab bloccano il recettore EGFR nella sua componente extracellulare.
117
Qual è la mutazione comune nella popolazione asiatica e in alcuni pazienti italiani che rende la terapia con Gefitinib ed Erlotinib più efficace?
Una mutazione nei codoni 19 e 21 del recettore EGFR rende la terapia con Gefitinib ed Erlotinib più efficace.
118
Qual è il meccanismo d'azione di Osimertinib?
Osimertinib è altamente selettivo e si lega in modo irreversibile ai residui tirosin-kinasici dotati di mutazione T790M dell'EGFR, inibendo così la proliferazione tumorale anche in presenza della mutazione.
119
Quali farmaci di seconda generazione sono stati sintetizzati per pazienti con mutazione attivante il codone 19 e il codone 21 dell'EGFR?
Afatinib e Dacomitinib sono stati sintetizzati come farmaci di seconda generazione per pazienti con mutazione attivante il codone 19 e il codone 21 dell'EGFR.
120
Qual è il ruolo della via B-RAF nello sviluppo di alcuni tumori?
La via B-RAF è fondamentale nello sviluppo e nella crescita di alcuni tumori, in particolare del melanoma, e rappresenta un bersaglio terapeutico in molte forme tumorali.
121
Quali mutazioni specifiche di B-RAF sono bersagliate da Vemurafenib e Dabrafenib?
Vemurafenib e Dabrafenib bersagliano la mutazione V600E di B-RAF.
122
Qual è il meccanismo d'azione di Trametinib?
Trametinib è un inibitore di MEK1 e MEK2 e inibisce uno step più a valle della via B-RAF attivata, aumentando l'efficacia in combinazione con altri inibitori di B-RAF.
123
Qual è la cascata di segnalazione completa della via RAF-MEK-ERK?
La cascata di segnalazione completa è RAS → RAF → MEK 1/2 → ERK 1/2 → trascrizione geni di proliferazione e metastasi.
