APP #5 pages 1 à 27 Flashcards
(216 cards)
1
Q
Le développement d’un cancer est dû à quelles modifications au niveau de l’ADN?
A
- accumulation de mutations
- changements épigénétiques
2
Q
qu’est-ce que l’expansion clonale?
A
la transmission des mutations de la cellule mère à la cellule fille au cours de la division cellulaire
3
Q
qu’est-ce que la sélection Darwinienne?
A
les cellules les plus aptes (mutations octroyant des capacités de survie ou de croissance améliorées) prendront l’espace
4
Q
qu’est-ce que permet la sélection de Darwin?
A
l’émergence de sous-clones génétiquement distincts avec des caractéristiques plus agressives
5
Q
pour quelle raison lorsqu’une récidive se présente après un traitement de chimiothérapie le même traitement sera presque inefficace à coup sûr?
A
parce que les cellules responsables de cette récidive sont celles ayant résisté à la première chimiothérapie (sélection darwinienne)
6
Q
vrai ou faux: les tumeurs malignes sont à la base monoclonales
A
vrai
7
Q
vrai ou faux: lorsque les tumeurs malignes sont cliniquement détectables, elles sont monoclonales
A
faux: leurs cellules sont extrêmement hétérogènes (sélection darwinienne)
8
Q
l’acquisition de mutations des gènes des cancers peuvent survenir de quelles 3 façons?
A
- Agents environnementaux
- Spontanément
- Héréditaire
9
Q
vrai ou faux: chaque cellule d’une tumeur possède des mutations qui étaient présentes chez la cellule mère au moment de la transformation
A
Vrai
10
Q
quelles sont les 4 catégories majeures de gènes du cancer?
A
- oncogènes
- gènes suppresseurs de tumeurs
- gènes régulant l’apoptose
- gènes régulant l’interaction cellule tumorale - cellule de l’hôte
11
Q
donne 2 exemples de gènes oncogènes
A
c-RAS
c-MYC
12
Q
MYC fait partie de quelle catégorie de gènes?
A
oncogènes
13
Q
RAS fait partie de quelle catégorie de gènes?
A
oncogènes
14
Q
qu’est-ce qu’un oncogène?
A
des gènes qui induisent un phénotype transformé en promouvant une augmentation de la croissance cellulaire
15
Q
qu’est-ce qu’un proto-oncogène?
A
un gène normal qui stimule la croissance/prolifération
16
Q
quelle est la différence entre proto-oncogène et oncogène?
A
proto-oncogène: gène présent normalement dans le génome.
oncogène: version mutée ou surexprimée d’un proto-oncogène devenant transformant et capable de conférer un phénotype cancéreux à une cellule eucaryote
17
Q
vrai ou faux: les oncogènes sont des gènes dominants (un seul allèle nécessaire)
A
Vrai
18
Q
quelle est la fonction des gènes suppresseurs de tumeurs?
A
prévenir la croissance non contrôlée
19
Q
vrai ou faux: les gènes suppresseurs de tumeurs sont dominants (un seul allèle nécessaire)
A
Faux: récessifs: les 2 allèles du gène doivent être endommagés pour ne plus fonctionner correctement
20
Q
quels sont les 2 types de gènes suppresseurs de tumeurs?
A
gouverneur: frein de la prolifération cellulaire
gardien: senseur des dommages génomiques
21
Q
quelle est la fonction normale des gènes régulant l’apoptose?
A
promouvoir la survie cellulaire (protection contre l’apoptose)
22
Q
les gènes régulant l’apoptose seront altérés comment dans une cellule tumorale?
A
surexpression des gènes inhibant l’apoptose
downregulation des gènes augmentant l’apoptose ou l’inactivation
23
Q
quel est le rôle des gènes régulant l’interaction cellule tumorale-cellule de l’hôte?
A
augmentent ou inhibent la reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire
24
Q
la majorité des mutations des gènes du cancer sont acquises à quel moment?
A
au courant de la vie (confinées aux cellules touchées initialement)
une petite portion vient de l’hérédité (présente dans toutes les cellules du corps)
25
quelles sont les types de mutations qui augmentent les chances de développer une tumeur?
les mutations qui donnent à la cellule un avantage
26
qu'est-ce qu'une mutation entrainante?
une mutation qui altère la fonction de gènes d'un cancer et promeut directement le développement et la progression de ce cancer
27
les mutations entrainantes sont généralement ______? (acquises ou héritées)
acquises
28
qu'est-ce qu'une mutation passagère?
une mutation acquise qui n'a aucun impact et n'affecte pas le comportement cellulaire
29
où se trouvent généralement les mutations entrainantes?
regroupées et localisées dans les gènes cancéreux
30
où se trouvent généralement les mutations passagères?
répandues à travers le génome
31
vrai ou faux: après l'exposition à un carcinogène, les mutations entrainantes sont plus nombreuses que les mutations passagères
Faux. les mutations passagères sont plus fréquentes
32
comment la mutation passagère peut-elle conférer un avantage à la cellule cancéreuse?
initialement, pas d'avantage. cependant, cette mutation permet parfois de résister à un agent chimiothérapeutique et une sélection positive des cellules ayant cette mutation se fait alors, elle se retrouve dans la majorité des cellules tumorales et devient ainsi entrainante
33
qu'est-ce que des mutations ponctuelles?
changement d'un nucléotide
34
quelles sont les conséquences d'une mutation ponctuelle?
peut activer ou inactiver la protéine résultante
35
dans quels cas un cancer peut être induit par l'activation d'une protéine par une mutation ponctuelle?
conversion d'un gène proto-oncogène en oncogène suite à la mutation --> gain de fonction de la protéine correspondante
36
dans quels cas un cancer peut être induit par l'inactivation d'une protéine par une mutation ponctuelle?
réduction ou inactivation de la fonction de la protéine correspondante à un gène suppresseur de tumeur
37
qu'est-ce qu'un réarrangement génique?
translocation ou inversion chromosomale
38
un réarrangement génique peut activer un proto-oncogène de quelles 2 manières?
1. surexpression du proto-oncogène : déplacement du gène proto-oncogène de son endroit régulé à un endroit inapproprié contrôlé par un promoteur plus actif
2. fusion de gènes et création de protéines chimériques
39
quelle est la pathogenèse du lymphome de Burkitt?
translocation du gène MYC du chromosome 8 au chromosome 14 où il est contrôlé par le promoteur des chaines lourdes des immunoglobulines
40
quelle est la pathogenèse du lymphome folliculaire?
translocation du gène BCL-2 du chromosome 14 au chromosome 18 où il est contrôlé par le promoteur des immunoglobulines
41
quelle est la pathogenèse de la leucémie myéloïde chronique?
translocation du gène ABL du chromosome 9 au chromosome 22, qui résulte en la fusion des gènes ABL et du gène BCR. la fusion résulte en une nouvelle activité kinase
42
quels sont les 3 types de tumeurs fréquement associées à un réarrangement génique?
- tumeurs lymphoïdes
- néoplasie myéloïde
- sarcomes
43
comment se forment les tumeurs lymphoïdes?
les lymphocytes induisent des bris dans leur ADN durant la maturation de leurs immunoglobulines ou de leur TCR
44
comment se forme la néoplasie myéloïde?
bris d'ADN inconnu --> crée un gène fusion qui a une hyperactivité tyrosine kinase
45
comment se forment les sarcomes?
réarrangemnt génique dû à un bris d'ADN inconnu --> crée un nouveau facteur de transcription oncogénique
46
comment la délétion peut mener à un cancer?
perte d'une région spécifique d'un gène qui résulte généralement en la perte d'un gène suppresseur de tumeurs
47
comment l'amplification génique peut mener à un cancer?
amplification d'un gène proto-oncogène, qui le convertit en oncogène par sa surexpression et sa suractivité (pas de modification de la protéine en tant que tel)
48
par quelles méthodes diagnostiques peut-on détecter l'amplification génique?
- hybridation moléculaire avec sonde appropriée
- détection microscopique des changements chromosomiques induits par l'amplification
49
qu'est-ce que le «double minute»?
plusieurs petites structures extrachromosomiques
50
qu'est-ce que les homogeneously staining regions?
dérivé de l'insertion du gène amplifié sur un autre chromosome
51
qu'est-ce que l'aneuploïdie?
nombre anormal de chromosomes (pas un multiple de 23)
52
dans quel type de cancers les aneuploïdies sont fréquentes?
carcinomes
53
comment sont générées les aneuploïdies?
mauvaise ségrégation des chromosomes
54
comment une aneuploïdie peut-elle entraîner un cancer?
réduction du nombre de chromosomes sur lesquels se trouvent un gène suppresseur de tumeurs / augmenter le nombre de chromosomes sur lesquels se trouvent un gène oncogène
55
qu'est-ce qu'un miARN?
un petit ARN non codant de 22 nucléotides
56
quelle est la fonction des miARNs?
régulation négative des gènes: se lie à l'ARNm pour induire sa dégradation ou inhibe la traduction des ARNm
57
comment des mutations des miARNs peuvent-elles entraîner des cancers?
- augmentation de l'activité de certains MiARN dont la cible est un gène suppresseur de tumeurs --> réduit la quantité de protéines suppressives de tumeurs produites
- diminution de l'activité des miARNs dont la cible est un oncogène, peut augmenter la quantité de protéine oncogène
58
comment sont appelés les miARNs dont la cible est un gène suppresseur de tumeur?
oncomIRs
59
quelles sont les différentes catégories de mutations de l'ADN qui peuvent entraîner un cancer?
- mutation ponctuelle
- réarrangement génique
- délétion
- amplification génique
- aneuploïdie
- miARNs
60
qu'est-ce qu'une modification épigénétique?
modification de l'ADN réversible et dont on peut hériter, qui se produit sans mutation due à une modification post-traductionnelle des histones et à la méthylation de l'ADN qui affecte l'expression génique
61
quelle est la conséquence de la méthylation de l'ADN ou la modification post-traductionnelle des histones?
réprimation de la transcription des gènes
62
l'ADN des cellules cancéreuses est en général (hyperméthylé/hypométhylé)
hypométhylé! l'hypométhylation dans tout le génome est associé à l'instabilité chromosomique
(certains promoteurs, ex de suppresseurs de tumeurs, sont parfois hyperméthylés)
63
vrai ou faux: la réponse d'une cellule à un signal dépend de son contexte épigénétique
Vrai
64
explique comment l'épigénétique contrôle la fonction du gène NOTCH
rôle oncogène dans les leucémies à cellules T et rôle suppresseur de tumeurs dans les carcinomes à cellules squameuses, dépend de ses modifications épigénétiques
65
quels sont les 8 marqueurs de la néoplasie maligne? (hallmarks of cancer)
1. autosuffisance face aux signaux de croissance
2. insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
3. évitement de l'apoptose
4. potentiel de réplication illimité (immortalité)
5. angiogenèse soutenue
6. activation de la capacité d'invasion et métastase
7. métabolisme cellulaire altéré
8. évitement du système immunitaire
66
vrai ou faux: tous les cancers présentent les 8 marqueurs de la néoplasie maligne
Vrai
67
quels sont les 2 facteurs favorisant la transformation cellulaire et la progression ultérieure de la tumeur?
1. instabilité génomique (systèmes de réparation de l'ADN défectueux)
2. inflammation favorisant la tumeur
68
quel est le mécanisme général de l'autosuffisance des signaux de croissance du cancer?
gain de fonction par des mutations qui convertissent les proto-oncogènes en oncogènes. Ces oncogènes codent pour des protéines, les oncoprotéines, qui promeuvent la croissance cellulaire, et ce, même en l'absence des signaux de croissance normaux
69
quelles sont les étapes normales de la prolifération cellulaire stimulée par un facteur de croissance? (5)
1. liaison du facteur de croissance à son récepteur sur la membrane plasmique
2. activation du récepteur de façon transitoire et limitée --> activation des molécules de signalisation au feuillet interne de la membrane plasmique
3. transmission du signal au noyau par les messagers seconds ou cascades de signalisation à l'intérieur du cytoplasme
4. induction et activation de facteurs de régulation nucléaires qui initient et régulent la transcription d'ADN et la biosynthèse de composants cellulaires nécessaires à la division cellulaire
5. entrée et progression de la cellule dans le cycle cellulaire --> division
70
les proto-oncogènes codent pour quels types de protéines?
- facteurs de croissance/récepteurs de facteurs de croissance
- transducteurs de signaux
- facteurs de transcription
71
la mutation de quelles structures induit l'autosuffisance des signaux de croissance?
1. facteurs de croissance
2. récepteurs des facteurs de croissance
3. protéines de transduction du signal
4. facteurs de transcription nucléaire
5. cyclines et kinases dépendantes des cyclines
72
comment la mutation des facteurs de croissance peut-elle entraîner l'autosuffisance de la cellule tumorale en facteurs de croissance?
la majorité des cellules néoplasiques produisent leurs propres facteurs de croissance et y répondent ou induisent la production de facteurs de croissance par les cellules stromales autour
73
vrai ou faux: les cellules normales peuvent répondre de façon autocrine à leurs facteurs de croissance
faux, elles y répondent de façon paracrine. les cellules qui produisent des facteurs de croissance n'ont pas de récepteurs pour ces derniers
74
quels sont les 2 mécanismes de mutation des facteurs de croissance qui induisent l'autosuffisance en facteurs de croissance?
- surexpression des facteurs de croissance et autosuffisance en développant la capacité de synthétiser le facteur de croissance auquel elle répond
- interaction avec le stroma en envoyant des signaux pour activer les cellules stromales qui vont ensuite sécréter des facteurs de croissance qui vont promouvoir la prolifération tumorale
75
comment les cellules cancéreuses sont capables de stimulation autocrine?
développent des récepteurs pour leurs propres facteurs de croissance --> formation d'un feedback positif
76
explique le phénomène les récepteurs de facteurs de croissance mutés dans l'autosuffisance des facteurs de croissance
les cellules possèdent des récepteurs à facteurs de croissance ayant un domaine tyrosine kinase intracellulaire. Chez les cellules normales, le domaine est activé par la liaison du facteur de croissance. chez les cellules cancéreuses, les récepteurs agissent comme oncoprotéines et sont mutés (activés constitutionnellement, sans facteur de croissance) ou surexprimés
77
quels sont les 2 mécanismes liés aux récepteurs des facteurs de croissance qui expliquent l'autosuffisance?
1. récepteur surexprimé
2. mutation: l'activité de la tyrosine kinase est stimulée par des mutations ponctuelles ou de petits indels --> changement de la structure des protéines (chimériques) --> activation constitutive du récepteur
78
donne un exemple de récepteur de facteur de croissance qui subit une mutation/est surexprimé --> autosuffisance des facteurs de croissance
HER-2 et surexprimé dans 20% des cancers du sein
79
quelles sont les 2 principales molécules de transduction du signal des récepteurs aux hormones de croissance
1. RAS
2. ABL
80
quel est le mécanisme de mutation des protéines de transduction des récepteurs aux hormones de croissance? (comment ça induit l'autosuffisance?)
lorsque les récepteurs aux facteurs de croissance sont stimulés, plus grande transmission au noyau (réponse bcp plus importante pour un faible stimuli)
81
quel est le fonctionnement normal du gène RAS?
- RAS est lié au GDP et est inactif
- stimulation par des facteurs de croissance
- échange du GDP --> GTP = changement de conformation de RAS en sa forme active
- stimulation des régulateurs de la prolifération en aval par plusieurs voies interconnectées vers le noyau ET modification de l'expression de gènes qui régulent la croissance, tels que MYC
- prolifération des cellules via l'activation de la transcription
- activation de la GTPase qui hydrolyse le GTP et le convertit en GDP (action amplifiée par la protéine GAP) --> inactivation de RAS
82
quelles sont les 2 voies d'activation de MYC avec RAS?
voie 1 : RAS--> RAF --> ERK --> MAPK
voie 2: RAS --> PI3K --> AKT --> mTOR
83
de quelle famille de protéines fait partie RAS?
protéines G
84
quels 3 types de mutations de RAS sont observés dans une cellule cancéreuse?
1. mutation affectant le site de liaison du GTP ou la région enzymatique essentielle à l'hydrolyse du GTP --> diminution de l'activité de la GTPase --> RAS reste activée --> état de prolifération continue
2. mutation des GAP --> GAP échoue à activer la GTPase
3. mutation des cascades de signalisation des RAS
- BRAF: mutation au niveau de la voie RAF --> ERK --> MAPK = prolifération cellulaire non contrôlée
- mutation de la PI3K
- PTEN (inhibiteur de la PI3K) --> prolifération
85
quel est le rôle du gène ABL?
proto-oncogène: tyrosine kinase non récepteur cytosolique (fonctionne comme molécule de transduction du signal)
86
dans quel chromosome se situe normalement le gène ABL?
chromosome 9
87
quelle mutation subit le gène ABL dans les cancers?
translocation philadelphie: 9-->22 et fusionne avec le BCR pour former une protéine hybride BCR-ABL
--> activation constitutive de ABL et activation des signaux en aval de RAS --> prolifération cellulaire
88
qu'est-ce que l'oncogene addiction?
une tumeur qui est dépendante d'une molécule de signalisation
89
quelle est la principale onco-protéine agissant comme facteur de transcription nucléaire?
MYC
90
de quel type de gènes les onco-protéines agissant comme facteurs de transcription nucléaires régulent la transcription?
les gènes promoteurs de la prolifération, comme les cyclines
91
quel est le rôle de l'oncogène MYC?
activation et transcription de certains gènes:
- gènes qui stimulent la croissance (CDKs)
- gènes qui contrôlent la production d'organites nécessaires à la croissance et la division de la cellule
- gènes qui activent la glycolyse aérobie (effet de Warburg) et l'utilisation de la glutamine
92
quelle mutation du gène MYC est impliquée dans les lymphomes de Burkitt?
translocation 8;14
93
comment MYC stimule la tumérogenèse?
- stimulation de la progression des cellules dans le cycle cellulaire
- augmentation des altérations du métabolisme qui supportent la croissance cellulaire (effet de Warburg)
94
qu'est-ce que les complexes CDK/cyclines font?
sont présents à plusieurs étapes du cycle cellulaire et servent à maintenir un contrôle sur la division --> phosphorylent des protéines qui permettent la progression dans le cycle cellulaire
95
quelles 2 transitions importantes du cycle cellulaire sont stimulées par les complexes CDK/cyclines?
G1 --> S
G2 --> M
96
quel est le rôle des CDKI?
inhibiteurs du CDK --> contrôle négatif sur le cycle cellulaire, sauf en présence de signaux mitogéniques, qui les inhibent
97
quelles mutations subissent les cyclines et kinases dépendantes des cyclines dans les néoplasies?
- gain de fonction des CDK4 ou cyclines D par mutation --> favorise la prolifération cellulaire
- perte de fonction des CDKIs par mutation --> perte du frein de la prolifération cellulaire
98
à quoi sert le checkpoint G1/S?
voir si des dommages à l'ADN sont présents. si des dommages sont présents, activation de p53 --> pause de la réplication --> réparations. si les lésions ne sont pas réparables, apoptose.
passé ce checkpoint, la réplication et la division cellulaire sont inévitables
99
à quoi sert le checkpoint G2/M?
voir si la cellule peut initier de façon sécuritaire la mitose
100
quels sont les 4 types de gènes suppresseurs de tumeurs qui, lorsqu'altérés, favorisent la carcinogenèse par une insensibilité aux signaux inhibiteurs du cancer?
- RB (gouverneur du cycle cellulaire)
- TP53 (gardien du génome)
- voie des TGF-bêta
- NF2 et APC (inhibition de contact)
101
quels sont les 2 rôles principaux des suppresseurs de tumeurs?
- contrôle du cycle cellulaire et régulation de l'apoptose
- différenciation cellulaire
102
dans une cellule normale, les gènes suppresseurs de tumeurs réagissent de quelle façon à l'expression d'un oncogène?
quiescence (G0) ou arrêt du cycle permanent (sénescence). peut même aller jusqu'à l'apoptose
103
quel est le nom du gène RB?
gène du rétinoblastome
104
quel est le rôle du gène RB?
régulateur négatif du cycle cellulaire: régule le checkpoint G1/S
105
quelle protéine est produite par le gène RB et quelle est sa fonction?
protéine RB
phosphoprotéine à expression ubiquitaire (change dépendamment des signaux intégrés)
106
la protéine RB est active lorsque _________ (hypo/hyper phosphorylée)
hypophosphorylée
107
la protéine RB est inactive lorsque _________ (hypo/hyper phosphorylée)
hyperphosphorylée
108
quel est le mécanisme du checkpoint G1/S normal ? (étapes)
- RB lie E2F et est sous sa forme active hypophosphorylée --> inactivation de E2F
- signal mitogénique suffisant --> expression de cycline D
- activation des complexes cycline D-CDK4/6
- ces complexes phosphorylent RB --> forme inactive et libération de E2F
- E2F induit la transcription de gènes cibles, notamment la cycline E
- cycline E stimule la réplication de l'ADN et sa progression dasn le cycle cellulaire
109
de quelles 2 façons RB activée empêche la transcription par E2F et le passage en phase S?
1. bloque la transcription de E2F en empêchant son interaction avec d'autres activateurs transcriptionnels
2. recrute des protéines qui remodèlent la chromatine --> lient les promoteurs des gènes répondant à E2F (cycline E) et les rendent insensibles aux facteurs de transcription
110
lorsqu'il y a atteinte de la phase S, que se passe-t-il assurément?
division cellulaire
111
durant la phase M, que se passe-t-il avec RB?
des phosphatases retirent les groupements phosphates de RB, ce qui la réactive
112
quels sont les rôles secondaires de RB? (autre que contrôle du cycle cellulaire via E2F)
stimulation des facteurs de transcription spécifiques des:
- myocytes
- adipocytes
- mélanocytes
- macrophages
113
quelle est l'hypothèse de Knudson?
le «two hit hypothesis of oncogenesis»: deux mutations qui inactivent les 2 allèles de RB au locus 13q14 sont requises pour produire le rétinoblastome
114
dans les cas familiaux de rétinoblastomes, comment sont acquises les 2 mutations de RB?
enfants naissent avec un allèle normal et un allèle muté, puis mutation somatique spontanée du 2e allèle
115
dans les cas sporadiques de rétinoblastomes, comment sont acquises les 2 mutations de RB?
les 2 allèles RB normaux doivent subir une mutation somatique spontanée dans le même rétinoblaste
116
quels sont les 3 types de mutations qui peuvent mener au cancer concernant RB?
1. mutation des 2 allèles du gène RB
2. mutation dans les gènes contrôlant la phosphorylation de RB = même chose qu'absence de RB
ex:
- surexpression de cyclines D
- activation de CDK4 par mutation
- inactivation de CDKI
3. virus oncogéniques d'ADN humain qui neutralisent l'effet de RB en la liant (ex: E7)
117
quels sont les 4 régulateurs clés du cycle cellulaire?
- p16/INK4a
- cycline D
- CDK4
-RB
118
quel est le rôle du gène TP53?
gardien du génome: important pour préserver l'intégrité du génome
119
quelle est la fonction de la protéine p53?
facteur de transcription faisant partie d'un réseau qui reconnaît le stress cellulaire. il enclenche la transcription d'une centaine de gènes qui préviennent la transformation néoplasique
120
quels sont les types de stress reconnus par p53?
- dommages à l'ADN
- racourcissement des télomères
- hypoxie
- signal inapproprié promouvant la croissance
121
vrai ou faux: dans les cellules normales, p53 a une longue demi-vie
faux: courte demi vie d'environ 20 minutes
122
quelle protéine cible p53 pour la détruire?
MDM2
123
lorsque la cellule est lésée, la demi vie de p53 augmente. explique comment.
des senseurs comme la protéine kinase ATM provoquent des modifications post-transcriptionnelles de p53 qui la libèrent de MDM2 (active comme facteur de transcription) et augmentent sa demi-vie.
124
en cas de stress cellulaire, p53 contre les transformations néoplasiques par quels 3 mécanismes?
lorsque le dommage est réversible:
- quiescence
lorsque le dommage est irréversible:
- sénescence
- apoptose
125
comment p53 mène à la quiescence de la cellule? (étapes)
1. en fin de phase G1, dommage à l'ADN détecté par p53
2. activation de p21 par p53
3. p21 inhibe le complexe cycline CDK et prévient la phosphorylation de RB
4. arrêt transitoire du cycle cellulaire
5. p53 induit l'expression de gènes qui réparent l'ADN
126
si les dommages sont réparés adéquatement lors de la quiescence par p53, que se passe-t-il?
p53 stimule la transcription de MDM2, ce qui mène à sa propre destruction --> libère le blocage du cycle cellulaire
127
comment p53 mène la cellule à la sécescence lorsque les dommages à l'ADN sont trop importants?
1. activation de p53 et/ou de RB
2. expression de leurs médiateurs, comme les inhibiteurs de CDK (CDKI)
3. changements globaux dans la chromatine --> altère de façon permanente l'expression de gènes (changements morphologiques et expression de gènes qui sont différents de la quiescence/apoptose)
128
comment p53 mène la cellule à l'apoptose lorsque les dommages à l'ADN sont trop importants?
p53 active la transcription de plusieurs gènes pro-apoptotiques, comme BAX et PUMA
129
70% des cancers impliquent une mutation biallélique de quel gène?
TP53
130
des anormalités bialléliques de quel gène se retrouvent virtuellement dans tous les types de cancers?
TP53
131
quels sont les mécanismes de mutation de TP53 possibles?
- mutations somatiques
- gène TP53 intact mais fonction de p53 perdue par amplification de MDM2
- syndrome de Li Fraumeni: individus naissent avec un allèle inactivé de TP53 --> prédisposition au développement de tumeurs malignes
- virus oncogène qui lie p53 et l'inactive
132
qu'est-ce que le syndrome de Li Fraumeni?
certains individus héritent d'un allèle de TP53 mutant. ces personnes ont une prédisposition au développement de tumeurs malignes, car elles epuvent avoir une mutation somatique du 2e allèle.
133
qu'est-ce que le TGF-bêta?
une molécule qui transmet des signaux anti-prolifératifs aux cellules. c'est un inhibiteur puissant de la prolifération
134
quel est le fonctionnement normal de TGF-bêta?
TGF-bêta se lie à un complexe formé des récepteurs TGF-bêta I et II --> le récepteur se dimérise --> cascade amenant l'activation de la transcription des CDKI --> inhibition de MYC, CDK2, CDK4 et les cyclines A et E
135
quels sont les 2 types de mutations qui affectent la voie des TGF-bêta?
1. mutation du récepteut TGF-bêta II ou des molécules SMAD (transduction du signal au noyau)
2. mutation en aval de la voie des TGF-bêta possibles : perte de p21 ou expression persistante de MYC
136
comment la perte de p21 ou l'expression persistante de MYC peuvent mener au cancer en ce qui concerne la voie desTGF-bêta?
les cellules tumorales peuvent utiliser d'autres éléments de la voie TGF-bêta, par exemple la suppression ou l'évasion du système immunitaire ou l'angiogenèse, ce qui facilite la progression de la tumeur
137
vrai ou faux: TGF-bêta peut fonctionner pour prévenir ou stimuler la croissance des tumeurs, dépendamment de l'état des autres gènes dans la cellule
Vrai
138
quel processus est activé par TGF-bêta?
EMT, la transition épithéliale mésenchymateuse (processus important dans la migration, l'invasion et les métastases)
139
quels sont les 2 gènes responsables de l'inhibition de contact?
NF2 et APC
140
qu'est-ce que l'inhibition de contact?
les cellules normales prolifèrent jusqu'à former un contact avec les autres cellules de la couche. ensuite, leur prolifération s'arrête. cette inhibition est médiée par des interactions homodimériques entre des protéines transmembranaires, les cadhérines
141
comment le gène NF2 contribue à l'inhibition de contact?
son produit, le neurofibromine-2 facilite l'inhibition de contact médiée par les E- cadhérines
142
comment le gène APC contribue à l'inhibition de contact?
code pour une protéine cytoplasmique dont la fonction est de réguler les niveaux intracytoplasmiques de bêta-caténine (clive et inactive la bêta-caténine) --> effet antiprolifétatif
143
quels sont les rôles de la bêta-caténine à l'intérieur de la cellule?
- lie la portion cytoplasmique d'E-cadhérine
- compose la voie de signalisation WNT et agit en se déplaçant au noyau et en activant la prolifération cellulaire (facteur de transcription)
144
comment la bêta caténine agit-elle comme facteur de transcription?
lorsque le WNT se lie à son récepteur, active la bêta-caténine qui se déplace au noyau et agit comme facteur de transcription avec la molécule TCF (activateur transcriptionnel)
145
dans les cellules quiescentes (non exposées au WNT), qu'arrive-t-il avec la bêta caténine?
elle est dégradée par un complexe de destruction, composé entre autres d'APC
146
quelles mutations concernant l'inhibition de contact peuvent mener à un cancer?
- perte homozygote de NF2 --> tumeur neurale associée à la neurofibromatose
- absence d'APC dans les cellules malignes, donc la bêta-caténine n'est pas dégradée --> transloque au noyau et lie TCF --> induit constamment la prolifération cellulaire
147
quels types de gènes sont transcrits par la bêta-caténine?
- gènes qui stimulent la croissance: MYC, cycline D1
- gènes qui régulent la transcription : TWIST et SLUG
148
Quelle est la fonction des gènes TWIST et SLUG?
inhibition de l'expression de E-cadhérine --> diminution de l'inhibition de contact
149
lors d'une mutation où il y a absence d'APC dans une cellule, de quelle façon la transcription de gènes qui régulent la transcription mène à migration, invasion et métastases de tissus?
gènes TWIST et SLUG --> inhibition de l'expression de E-cadhérine --> réduction de l'inhibition de contact --> cellules s'empilent les unes sur les autres --> migration, invasion et métastases
150
la mutation de quel gène induit des polypes adénomateux?
APC (un allèle muté à la naissance)
151
comment les cellules cancéreuses réussissent souvent à éviter l'apoptose?
à cause de mutations dans les gènes régulant l'apoptose
152
quels sont les stress intracellulaires que subit une cellule cancéreuse et qui devraient déclencher la voie intrinsèque d'apoptose?
- dommage à l'ADN surtout
- troubles métaboliques dûs à la croissance dérégulée des cellules ou une hypoxie/ischémie
153
quel est l'effet de la chimiothérapie ou radiothérapie sur une cellule cancéreuse?
amplifient le stress intracellulaire et activent la voie intrinsèque de l'apoptose
154
les traitements de chimiothérapie/radiothérapie induisent une pression sélective pour quoi?
développer une résistance à l'apoptose suite aux multiples stress (seules les cellules qui résistent à l'apoptose demeurent)
155
quelle est la pathophysiologie de la résistance à l'apoptose?
mutations qui mènent à un changement dans l'expression génique qui désactivent certaines composantes de la voie intrinsèque de l'apoptose OU débalancement de l'équilibre entre facteurs pro-survie et pro-apoptotiques qui penche vers la survie, même en présence de stress intracellulaire
156
quels sont les 2 mécanismes de résistance à l'apoptose?
- perte de fonction de TP53
- Surexpression des facteurs anti-apoptotiques des homologues BCL-2
157
comment la perte de fonction de p53 peut mener à la résistance à l'apoptose?
1. mutations qui empêchent le fonctionnement normal du gène OU amplification des inhibiteurs de p53 (MDM2)
2. PUMA (BH3-only) n'est pas surexprimé en réponse aux dommages à l'ADN
3. la cellule survit
158
par quel mécanisme obtient-on la surexpression des facteurs anti-apoptotiques des homologues BCL-2 dans le lymphome folliculaire?
par translocation du gène BCL-2 et fusion du gène avec le gène de la chaîne lourde des immunoglobulines (promoteur plus actif) --> expression abondante de BCL-2 --> protège la cellule contre l'apoptose
159
vrai ou faux: la surexpression des facteurs anti-apoptotiques des homologues BCL-2 permettent la croissance rapide des tumeurs
Faux: la croissance des tumeurs est lente parce qu'elle n'est pas dûe à une grande prolifération mais à une absence d'apoptose.
160
par quel mécanisme obtient-on la surexpression des facteurs anti-apoptotiques des homologues BCL-2 dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC)?
perte de l'expression d'un miARN qui normalement régule négativement l'expression de BCL-2 --> surproduction de BCL-2 --> survie de la cellule à l'apoptose
161
la surexpression de quel gène est associée à la résistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie?
BCL-2
162
après combien de divisions cellulaires les cellules normales entrent en sénescence?
60 à 70
163
après combien de divisions cellulaires les cellules tumorales entrent en sénescence?
elles sont capables de réplication illimitée
164
quel phénomène est associé à la capacité de réplication limitée des cellules saines (max 60-70 divisions)?
la diminution de la taille des télomères
165
normalement, les télomères érodés sont reconnus par la machinerie de réplication de l'ADN comme quel type de dommage?
des cassures double brin
166
normalement, lorsque les télomères érodés sont reconnus par la machinerie de réplication de l'ADN comme des cassures double brin, que se passe-t-il?
arrêt du cycle cellulaire et sénescence médiée par les gènes TP53 et RB
167
si p53 ou RB sont mutés, qu'arrive-t-il lorsque les télomères érodés sont reconnus par la machinerie de réplication de l'ADN?
il y a désactivation des checkpoints: activation de la voie de jonction des terminaisons télomériques non homologues dans le but de sauver la cellule
168
que forme la jonction des terminaisons télomériques non homologues dans le but de sauver la cellule?
un chromosome dicentrique
169
que se passe-t-il avec les chromosomes dicentriques lors de la mitose?
les chromosomes refusionnés se re-séparent dans l'anaphase, ce qui crée de nouveaux bris au niveau de l'ADN
170
normalement, qu'arrive-t-il lorsque les chromosomes dicentriques refusionnés sont séparés lors de l'anaphase (nouveaux bris au niveau de l'ADN)?
instabilité génomique qui produit des catastrophes mitotiques caractérisées par une apoptose massive
171
comment la cellule cancéreuse réussit-elle à éviter la catastrophe mitotique et l'apotose massive suite aux dommages à l'ADN originant des télomères raccourcis?
en réactivant sa télomérase --> ajout de télomères au bout des chromosomes refusionnés --> le cycle de bris d'ADN et la refusion cessent --> la cellule évite la mort
172
vrai ou faux: la télomérase est présente dans la majorité des cellules somatiques
Faux: elle est absente de presque toutes les cellules somatiques mais présente dans tous les types de cancers
173
vrai ou faux; les tumeurs précoces ont un haut degré d'instabilité génomique et de hauts niveaux d'activité de la télomérase
Faux: peu d'activité de la télomérase. ce sont les tumeurs plus tardives qui ont de hauts niveaux d'activité de la télomérase
174
sans l'angiogenèse, la masse tumorale ne peut pas dépasser quelle taille?
1-2 mm de diamètre
175
vrai ou faux: si une cellule tumorale contient toutes les mutations génétiques nécessaires pour une transformation maligne, l'angiogenèse est facultative
Faux: elle est nécessaire pour atteindre une grande taille
176
pourquoi une cellule tumorale sans angiogenèse ne peut dépasser un diamètre de 1-2mm?
1-2mm = distance de diffusion maximale des molécules entre les vaisseaux et la cellule
177
que permet l'angiogenèse pour la tumeur?
oxygène, nutriments et sortie des déchets
178
comment les nouvelles cellules endothéliales (angiogenèse) stimulent la croissance des cellules tumorales?
en sécrétant des facteurs de croissance
179
quels sont les facteurs de croissance sécrétés par les cellules endothéliales de l'angiogenèse?
- IGF (insulin like growth factor)
- PDGF
180
quelles sont les caractéristiques des néovaisseaux dans l'angiogenèse?
- très perméables et dilatés
- organisation hasardeuse
181
Vrai ou Faux: au début, la majorité des tumeurs n'induisent pas l'angiogenèse
Vrai
182
quel mécanisme permet d'activer l'angiogenèse?
«angiogenic switch»: augmentation de la production de facteurs angiogéniques ou perte d'inhibiteurs de l'angiogenèse
183
quelles cellules produisent des facteurs angiogéniques?
- cellules tumorales
- cellules inflammatoires (ex macrophages)
- cellules stromales résidentes
184
une balance entre quelles molécule contrôle l'angiogenèse?
promoteurs et inhibiteurs de l'angiogenèse
185
quel déséquilibre entre des molécules explique l'angiogenèse dans les cellules tumorales?
prépondérance des facteurs promoteurs de l'angiogenèse (vs inhibiteurs)
186
quels mécanismes expliquent la balance entre les promoteurs de l'angiogenèse et les inhibiteurs de l'angiogenèse?
promoteurs: protéases élaborées par les cellules tumorales ou les cellules stromales en réponse à la tumeur --> relâchent des facteurs de croissance angiogéniques qui sont emmagasinés dans la matrice extracellulaire
inhibiteurs: produits par le clivage du plasminogène (angiostatine) et du collagène (endostatine)
187
la balance locale entre les promoteurs et les inhibiteurs de l'angiogenèse est influencée par quoi?
- taux en oxygène
si hypoxie --> déficience en oxygène --> stabilisation de HIF1-alpha (facteur de transcription sensible à l'oxygène) --> active la transcription de cytoines proangiogéniques (VEGF)
188
les cytokines pro-angiogéniques créent quel gradient?
un gradient angiogénique qui stimule la prolifération des cellules endothéliales et guide la croissance des nouveaux vaisseaux vers la tumeur
189
comment des mutations dans les gènes oncogènes ou suppresseurs de tumeurs peuvent favoriser l'angiogenèse? (exemple)
p53 stimule l'expression de molécules anti-angiogéniiques et inhibe l'exprewssion de molécules pro-angiogéniques. si il y a mutation de p53--> favorise l'angiogenèse
190
quelles sont les 2 étapes de la cascade métastatique?
1. invasion de la matrice extracellulaire
2. dissémination vasculaire et déposition à un site distant des cellules tumorales
191
quelles sont les 4 étapes de l'invasion de la matrice extracellulaire dans la cascade métastatique?
1. relâchement/perte de connexions entre les cellules tumorales
2. dégradation locale de la membrane basale et du tissu connectif interstitiel
3. changement dans l'attachement des cellules tumorales aux protéines de la matrice extracellulaire
4. migration des cellules tumorales (motilité et locomotion)
192
le détachement des cellules est le résultat de l'altération de quoi?
les molécules d'adhésion intercellulaires (CAMs): cadhérines, particulièrement les E-cadhérines
193
quelle est la fonction normale des E-cadhérines?
inhibition de la croissance en séquestrant la bêta-caténine avec leur portion intracytoplasmique
194
comment les cellules tumorales dégradent-t-elles la matrice extracellulaire?
en sécrétant des protéases ou en induisant les cellules du stroma à produire des protéases
195
quelles sont les protéases impliquées dans l'invasion des cellules tumorales?
- cathépsine D
- urokinase activatrice du plasminogène
- métalloprotéinases matricielles (MMPs)
196
qu'arrive-t-il aux cellules épithéliales normales lorsqu'elles ne sont plus liées aux protéines de la matrice extracellulaire (laminine et collagène de la membrane basale)?
mort par apoptose
197
comment les cellules tumorales évitent l'apoptose lors de leur détachement des protéines de la matrice extracellulaire?
ont des mutations pour résister à l'apoptose OU modifient la matrice extracellulaire pour développer une structure favorisant l'invasion et la métastase (clivage du collagène et de la laminine qui crée des nouveaux sites de liaison pour les cellules tumorales)
198
comment les cellules tumorales migrent-elles?
s'attachent à la matrice extracellulaire par une extrémité, se détachent de la matrice à l'arrière et contractent leur cytosquelette d'actine
199
par quels chimioattractants le processus de migration des cellules tumorales est-il stimulé?
- facteurs autocrines (cellules tumorales sécrètent des cytokines qui dirigent le mouvement vers l'avant)
- facteurs paracrines (stimulent les cellules stromales à produire des chimiokines)
- produits de clivage du collagène et de la laminine ainsi que facteurs de croissance (agissent comme facteurs chimiotactiques)
200
vrai ou faux: le stroma est une barrière efficace contre les cellules tumorales
Faux: c'est un environnement avec lequel la cellule tumorale est en constante interaction
201
pour quelle raison la croissance des cellules tumorales à des sites distants de la zone d'origine est hautement inefficace?
Parce qu'une fois dans la circulation, les cellules tumorales sont très vulnérables aux défenses immunitaires innées et acquises
202
vrai ou faux: la majorité des cellules tumorales voyagent seules
Vrai
203
que peuvent former plusieurs cellules tumorales qui voyagent dans la circulation?
une embolie (agrégation ensemble et avec des plaquettes
204
qu'implique l'arrêt et l'extravasation de la cellule tumorale à un site distant? (que se passe-t-il?)
- adhésion à l'endothélium
- extravasation vers le tissu
205
pour quelles 3 raisons le processus d'adhésion au lit vasculaire et invasion des tissus est particulièrement difficile?
1. nécessité pour les cellules tumorales d'aboutir dans un stroma réceptif et favorable à sa croissance
2. reconnaissance et suppression par les cellules immunitaires résidentes du tissu
3. état de dormance des micrométastases (cellules tumorales se rendent dans le 2e tissu mais ne progressent pas)
206
de quels facteurs dépend le site des métastases? (2)
1. localisation anatomique et drainage vasculaire de la tumeur primaire
2. tropisme de tumeurs particulières pour des tissus spécifiques
207
où se trouvent en général la plupart des métastases?
au niveau des premiers lits capillaires rencontrés (foie et poumons)
208
pour quelles raisons des cellules tumorales pourraient métastaser préférentiellement dans un tissu plutôt qu'un autre?
1. la cellule tumorale possède des molécules d'adhésion (CAMs) dont les ligands sont exprimés préférentiellement sur l'endothélium de certains organes particuliers
2. les cellules tumorales expriment des récepteurs à chimiokines qui favorisent la migration des cellules tumorales au site où ces chimiokines sont exprimées
3. certains tissus ne sont pas des environnementss favorables à la croissance des tumeurs, même s'ils sont très vascularisés (rate et muscles squelettiques)
209
quelles sont les 2 théories qui expliquent le développement de métastases ou non?
1. Modèle probabiliste: les métastases sont une question de probabilités
2. Modèle déterministe: les métastases reflètent des différences intrinsèques du potentiel métastatique (dès la formation de la première cellule tumorale, on sait si elle va métastaser ou non)
210
quels sont les 2 modèles proposés dans le modèle déterministe de la métastase?
1. modèle d'évolution clonique
2. nouveau modèle
211
qu'est-ce que le modèle d'évolution clonique (métastases)
il existe un phénotype métasatatique spécifique pour lequel la métastase est inévitable. Seules les cellules qui accumulent la bonne combinaison de mutations génétiques peuvent compléter les étapes de la métastase
les mutations mènent à un type particulier de tumeur --> métastase caractéristiquement ou non
212
qu'est-ce que le nouveau modèle (métastases)
les métastases sont le résultat d'anormalités multiples qui arrivent lors de la carcinogenèse PRIMAIRE (prédisposition générale) : signature métastatique
--> on peut savoir dès le début du cancer si il va métastaser ou non (propriété intrinsèque)
213
quelle théorie du développement des métastases est la bonne?
aucune. la réalité est probablement un mélange des deux
214
quels 2 gènes sont qualifiés d'oncogènes métastatiques?
SNAIL et TWIST
215
pourquoi SNAIL et TWIST sont qualifiés d'oncogènes métastatiques?
ils codent pour des facteurs de transcription qui promeuvent la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT)
216
la perte de l'expression de quelle molécule est un élément clé dans la transition épithélio-mésenchymateuse? (EMT)
E-cadhérines via l'activité de SNAIL et TWIST
