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(53 cards)
1
Q
Quelles sont les avantages de Phoenix?
A
- Importation direct des ensembles de données
- Interface utilisateur graphique simple (« User friendly »)
- Suivi des données facilité depuis l’importation jusqu’à l’analyse finale (« Workflow »)
- Fonctionnalités et applications conformes aux politiques organisationnelles et
réglementaires - Facilite la collaboration
2
Q
Quelles sont les présupposition à la NCA?
A
- Système linéaire : Exposition proportionnelle à la dose
- Élimination de premier ordre : la vitesse d’élimination est proportionnelle aux concentrations et déclin des concentration en phase terminale est exponentiel
- Système stationnaire : la clairance ne change pas avec le temps et est indépendante de la dose
- Fréquence des échantillons est d’au moins 3 demi-vie
3
Q
Quel est le but de la NCA?
A
Calculer des paramètre caractérisant la pharmacocinétique d’un médicament
4
Q
Quels sont les paramètres PK donné par NCA?
A
- Concentration maximales : il faut 3-4 points
- Pente terminale : obtenue a partir du graphique du profil PK à dose unique, besoin de minimum 3 temps de demi-vie et 3-4 points
- Aire sous la courbe : mesure l’exposition globale au médicament
- Concentration correspondant au dernier prélèvement (attention au LLOQ)
5
Q
L’amplitude de l’erreur dépend de quoi avec la règle linéaire trapézoïdale?
A
- La fonction exponentielle des valeurs observer dans le temps (niveau de courbature)
- L’intervalle de prélèvements par rapport à temps de demi-vie
6
Q
Quelles sont les caractéristiques de la règle linéaire trapézoïdale?
A
- Estimation approximative peut importe la partie de la courbe
- Sous/sur estimation de l’ASC plus importante lorsque l’intervalle des prélèvement est grand par rapport à Temps de demi-vie
- Préférable lorsque la cinétique est d’ordre 0
7
Q
Quelles sont les caractéristiques de la règle log-linéaire trapézoïdale?
A
- Moins biaisé durant la partie descendante de la courbe
- Méthode à privilégier lorsque le médicament a un grand temps de demi-vie par rapport à la fréquence de prélèvement
- Préférable lorsque la cinétique est d’ordre 1
8
Q
Dans phoenix, ou doit-on cliquer pour changer l’échelle en log?
A
Doit cliquer sur l’option de l’axe des Y et après du choisit l’option scale Log
9
Q
Sur Phoenix, comment crée-t-on un graphique de concentration en fonction du temps?
A
Clique droit sur data, send to, plotting, XY plot
10
Q
Sur Phoenix, comment crée-t-on une analyse NCA?
A
Clique droit sur data, send to, NCA and toolbox, NCA
11
Q
Sur Phoenix, dans quelle section pouvons nous sort par ID?
A
Main (dataset)
12
Q
Sur phoenix, ou pouvons-nous préciser manuellement la dose et les unité?
A
Use internal worksheet
13
Q
À quel endroit allons nous préciser si la dose a été normalisée par le poid du patient ou par la surface corporelle ?
A
Normalization
14
Q
Que permet la sélection ‘’Time range’’ et ‘’best fit’’ dans la méthode de calcule de la pente?
A
- Time range : permet à l’utilisateur de limiter l’intervalle de temps dans laquelle la pente d’élimination sera calculée
- Best fit : laisse le choix à Phoenix de déterminer par lui même les temps à sélectionner dans la pente d’élimination
15
Q
Quels sont les onglets de Phoenix qui nous permet d’examiner les résultats finaux?
A
- Paramètres finaux
- Summary table
- Core output
16
Q
Qu’est-ce que la fonction objective?
A
Critère qui détermine à quelle point on est proche entre les valeurs prédites et les valeurs observée. On veut la plus petite fonction objective possible
17
Q
Quelles sont les deux façon de calculer les fonctions objectives?
A
- Moindre carré ordinaire: sommation de (observé - prédit) au carré
- Moindre carré pondéré : sommation de (observé - prédit) au carré fois un poids
18
Q
Quel est un avantage et un inconvénient d’utiliser un poids pour calculer la fonction objective?
A
- Avantages : sensible aux valeurs extrêmes
- Inconvénients : biaisé lorsque le modèle structural est erroné
19
Q
Qu’est-ce que l’erreur résiduelle ?
A
L’écart entre les données prédites et les données observées
20
Q
Quand on met une pondération, quel graphique doit on utiliser pour l’analyse compartimentale dans Phoenix? Ou peut-on changer la pondération dans Phoenix?
A
Weighted residual Y VS predicted Y
On peut changer la pondération dans weighting
21
Q
Quand on regarde le coefficient de variation, à partir de quel moment indique-t-il une surparamétrisation?
A
Quand il est supérieur ou égal à 40-50%
22
Q
Qu’est-ce que le nombre de conditionnement?
A
Chiffre qui rapporte une idée de la paramétrisation du modèle. Calculé grâce aux eigenvalues, qui sont des valeurs représentants des changements aux niveau des matrice du système de dérivés. Plus CN est grand, plus un paramètre est surparamétrisé
23
Q
Sur phoenix, à quel endroit pouvons nous extraire le nombre de conditionnement?
A
Dans la section condition number
24
Q
De quoi tient-compte l’’AIC?
A
Du nombre de paramètres et de la fonction objective
25
Dans Phoenix, dans quelle section retrouve-t-on l’AIC?
Dans la section diagnostique
26
Le déclin rapide comprend quoi?
Dilution, transferts et élimination
27
Le déclin lent comprend quoi?
Excrétion, métabolisme et distribution
28
Qu’est-ce qu’un objectif parapluie et donne des exemples?
Objectif qui n’est pas le principale, ajout de cohorte en parallèle pour étudier :
- Effet de nourriture
- Nouvelle cohorte de patient
- Évaluation cardiaque
- Évaluation de formulation (ex: capsule au lieu de comprimé)
- Population spéciale
- Interaction médicamenteuse
29
Que permet une cohorte sentinelle ?
Permet de voir si l’effet est irréversible et d’avoir du contrôle sur l’impact de la molécule
30
Quel est l’avantage du chassé croisé?
Chaque sujet agit comme son propre contrôle, donc diminue la variabilité et réduit l’échantillon clinique
31
Quels sont les inconvénient du chassé croisé?
- Doit considérer la temps de demi-vie et le wash out entre les périodes
- risque d’accumuler les toxicité
- Rallonge le temps d’études
- Plus haut risque d’abandon des sujets
32
Quels sont les avantage du parallèle?
- Réduit le temps de l’étude
- Ne tient pas compte de la longueur du temps de demi-vie
- Évité l’accumulation de toxicité chez un même individu
33
Quels est un inconvénients du parallèle?
Augmente la variabilité intra-sujet -> augmente l’échantillon clinique
34
Quels sont les considération et les choses à éviter en parallèle et chassé croisé?
- Considération chassé croisé : médicaments à courte demi-vie
- À éviter chassé croisé : toxicité retardée et tolérance possible
- Considération parallèle : Médicament à longue temps de demi-vie
- À éviter parallèle : pharmacocinétique très variable
35
Quels sont les éléments important de protocole d’étude à dose unique et multiples?
- Choix de population
- Première dose de départ
- Dose maximale et escalade de dose
- Durée maximale de traitement
- Voie et fréquence d’administration
- Nombre de sujets par cohorte
- Séquence et intervalle entre les doses administrée aux sujets dans la même cohorte
- Transition vers la prochaine cohorte de dose
- Règle d’arrêt et paramètre de sécurité
- Site d’essai
- Gestion du biais
- Inclusion de cohorte sentinelle
36
Quels sont les objectifs primaires et secondaires de la dose unique?
Primaires : Évaluer la sécurité et la tolérance à des doses croissantes simple du médicament administré par voie oral chez des sujets adultes en bonne santé
Secondaires : Évaluer la pharmacocinétique plasmatique du médicament chez des sujets adultes en bonne santé et évaluer la proportionnalité de dose du médicament
37
Quels sont les mesures (endpoint) d’une étude de dose unique?
- Innocuité : effets secondaire, ECG, signes vitaux, examen physique, test de laboratoire, etc
- Effet cardiaque : surveillance par holter
- Pk plasmatique : Échantillon sanguin pour estimer Cmax, AUC, temps de demi-vie, clairance et volume de distribution
- Pk urinaire
- Biomarqueur PD : mesure des changements en fonction du temps, ajusté pour la valeur de base
38
Comment peut-on établir que les sujets sont sains et normaux?
- Histoire médicale
- Examen physique
- Signes vitaux
- Test de laboratoire
- Vérification de la fonction hépatique et rénale
39
Quels sont les méthodes pour établir une dose-proportionnalité ou linéarité en dose unique?
- Faire des ratios entre les doses et paramètres associé. si les ratio sont identiques alors ont aurait une dose-proportionnalité
- Calculer les paramètres normalisé pour la dose et générer un graphique du paramètre dose-normalisés et des doses et déterminer si les valeurs se projettent sur une ligne horizontale
- effectuer une analyse statistique inférentielle (power model). La pente doit être proche de 1 et 1 doit être compris dans l’intervalle de confiance
40
Quels sont les mesures (endpoint) évalués en dose multiple?
- Innocuité : effets secondaire, ECG, signes viraux, examen physique, test de laboratoire
- Effets cardiaque : surveillance par holter
- PK plasmatique : Échantillons sanguin pour estimer Cmax, AUC, clairance et mesure pré dose pour analyse état d’équilibre
- PK urinaire
- Biomarqueur PD : mesure des changements en fonction du temps, ajusté pour la valeur de base
41
Quelles sont les méthodes pour établir la dose-proportionnalité ou linéarité en dose multiples?
- Faire des rations entre les doses et les paramètres associées
- Calculer les paramètres normalisé pour la dose et générer un graphique de paramètres dose-normalisés et des doses et déterminer si les valeurs se projettent sur une ligne horizontale
- Effectuer une analyse statistique inférentielle (power model)
- Ratio AUCtau obtenue à l’état d’équilibre sur AUCinf obtenue suivant la dose unique. On compare entre les différentes doses
42
Qu’à apporter de nouveau le projet Optimus?
Avant, on augmentait la dose jusqu’à ce qu’un patient ressente un toxicité limité par la dose. La PK, la PD, l’innocuité et l’efficacité étaient non considéré avec cette approche. Maintenant, les agences demandent d’évaluer toutes les données et on considère les effets secondaire. On va donc diminuer les exigences post-commercialisation et on essaie de trouver la dose optimale avant la commercialisation
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Comment recherche-t-on les doses optimales en oncologie?
On commence par faire des doses multiples ascendantes. On test sur toute personne ayant la condition étudier ou spécifique par tumeur, et on valide d’abord l’innocuité, la PK/PD et ensuite l’activité. Par la suite, on expansionne de quelque dose, dans lesquelles ont cibles les tumeur. On valide d’abord l’activité. On fait ensuite des recherches de dose qui sont tumeur-spécifique et on cherche à tester l’efficacité. Finalement, on fait des études d’efficacité, qui est comme la recherche de dose mais lorsque le médicament est approuvé mais que l’étude n’est pas finit
44
Quels sont les rôles du comité d’éthique?
- Veillez à la sécurité, à la dignité et au bien-être des participant à une recherche et assurer leur droits
- À le pouvoir d’évaluer, d’approuver, de modifier et d’interrompre ou de refuser tout projet de recherche qui relève de son autorité et qui n’est pas conforme
- Exerce la surveillance continue de l’éthique des projets de recherche approuvés
- À la pleine autonomie en ce qui a trait à l’évaluation et le suivi des projets de recherche
45
Quels sont les 5 membre qui composent le comité plénier?
- 2 scientifiques qui connaissent les méthodes/domaines de recherche couvert
- Une personne en éthique
- Une personne en droit
- Une personne qui représente le public
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Le CER est responsable du suivi des projets de recherches en cours, notamment en ce qui a trait à qui?
1. Modifications apportées au projet de recherche en cours de recherche.
2. Nouveaux renseignements en cours de recherche modifications de l’équilibre clinique.
3. Réaction indésirable grave ou réaction indésirable et inattendue survenue dans votre site.
4. Accidents.
5. L’interruption temporaire du projet de recherche.
6. Activités de surveillance ou de vérification menée par un tiers au cours de laquelle un problème susceptible de remettre en cause l’éthicité d’un projet de recherche a été constaté.
7. Déviation au protocole de recherche susceptible d’augmenter le niveau de risque ou susceptible d’influer sur le bien-être du participant ou susceptible d'entacher le consentement du participant.
8. Rapport d’étape.
9. Renouvellement annuel.
10. Rapport de fin de l'étude.
47
Quels sont les types de comité d’éthiques?
- Comité d’éthiques de la recherche privé
- Comité d’éthique de la recherche
- Comité d’éthique de la recherche désigné
- Comité central d’éthique de la recherche du ministre de la Santé et des Services sociaux
48
Selon l’article 21 sur les mineurs, quel comité d’éthique doit faire le suivi?
Un comité d’éthique compétent
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Qui donne le consentement à la place du mineur?
Le titulaire de l’autorité parentale ou le tuteur. Le mineur de 14 ans peut consentir si le comité éthique juge que la recherche ne comporte qu’un risque minimal et que les circonstances le justifient
50
Qui peut fournir le consentement du majeur inapte légalement?
Le mandataire, le tuteur et le curateur
51
Qui peut fournir le consentement du majeur inapte subitement?
Le conjoint, un proche parent ou une personne qui a un intérêt pour la personne
52
Quels sont les différents risque retrouvé dans un formulaire de consentement ?
- Risque associé au médicament à l’étude
- Risque associé aux autres médicament
- Risque associés aux procédures de l’étude
53
Comment classe-t-on les risques?
En fonction de leur fréquence (possible, probable et rare) et en fonction de la sévérité (grave, sérieux, majeurs, mineurs)
