Biochemie - 4. Imunoterapie Flashcards
(32 cards)
1
Q
Imunoterapie - definice + aktivační a supresivní imunoterapie
A
= Stimulace/suprese imunitní odpovědi organismu
- Aktivační - léčba rakoviny; pasivní, aktivní
- Supresivní - autoimunita, alergie, transplantace
2
Q
Pasivní imunoterapie - definice + autoimunitní stavy
A
= poadání již hotových složek imunitního systému (nejčastěji imunoglobulinů), které jsou schopny plnit svou funkci bez další aktivace
- Autoimunitní stavy -> vyvázání autoprotilátek nebo zánětlivých cytokinů
3
Q
Monoklonální protilátky v léčbě onkologických nemocí
A
- pasivní imunoterapie
- 1890 - objev protilátek, E. von Behring
- 1974 - Cesar Milstein a George F. Kohler - příprava monoklonárních protilátek
- 2000 - humanizované myší protilátky
- humanizovaná monoklonální protilátka nese variabilní úsek kódující antigenní specifitu z myší monoklonální protilátky a konstantní úseky z lidského imunoglobulinu
- tyto protilátky mají požadovanou antigenní specifitu a jsou jen minimálně imunogenní
4
Q
Koncovka -mab (PI)
A
= Monoclonal AntiBody
5
Q
Kmen zdrojového organismu: xi a zu (PI)
A
xi = chimérní zu = humanizovaný
6
Q
Předkmen dle cílové tkáně/systému/organismu, kde má působit: t(u) (PI)
A
t(u) = na nádory
7
Q
Monoklonální protilátky - první léčivo tohoto typu (PI)
A
- 1997 - Rituximab
8
Q
CD20
A
- antigen lymfocytů - Lymphoma 1997
9
Q
Aktivní imunoterapie - definice, příklady
A
- podáním látek nebo buněk dojde nejprve k aktivaci imunitního systému, který následně zajistí léčebný efekt - daná látka sama o sobě léčebný efekt nemá
- > peptidové vakcíny
- > DNA vakcíny
- > Buněčné terapie dendritickými buňkami
- > Buněčná terapie T-lymfocyty
- léčba rakoviny inhibicí negativní imunitní regulace, resp. stimulací imunitního systému
10
Q
Protinádorové imunitní mechanismy (AI)
A
- Maligní buňky jsou odvozeny od buněk normálních, tělu vlastních a tedy s nimi sdílejí většinu povrchových antigenů, které jsou pak logicky imunitním systémem tolerovány
- Antigeny:
- > Specifické pro nádor TSA
- > Asociované s nádorem TAA
- Antigenně specifické - opsonizační protilátky aktivující komplement, fagocytózu, cytotoxické lymfocyty
- opsoniny = látky, které se na povrch antigenu váží
11
Q
- Peptidové vakcíny (AI) - na co, složení
A
- pokud známe antigeny specifické pro nádor - TSA nebo antigeny asociované s nádorem TAA -> tyto proteiny (TSA a TAA) jsou rovněž často cílem monoklonálních protilátek v rámci pasivní imunoterapie
- rekombinantní expresí připraveny celé proteiny, či jejich nejvíce imunogenní peptidy + adjuvancia ke zvýšení imunogenicity
- adjuvancia = látky zvyšující účinek léčiva
12
Q
- Peptidové vakcíny (AI) - problémy
A
- Buňky nádoru nejsou homogenní nebo jejich proteiny (TSA, TAA) zmutovaly -> určitě % nádorových buněk pak již nenese původně vytipovaný antigen
- Pokud ve vakcíně použijeme velkou dávku antigenů -> může dojít ke stavu ANERGIE = stav, kdy IS dané antigeny toleruje -> nereaguje na ně
13
Q
HER2
A
- rakovina prsou 1998
= receptor pro lidský růstový epidermální faktor 2 - růst a dělení podporující protein s tyrosin kinázou - část žen má nádorové buňky s nadprodukcí tohoto proteinu
14
Q
PAP
A
= Prostatická kyselá fosfatáza - enzym - rovněž pro diagnostiku
15
Q
MUC1
A
= muciny
- vysokomolekulární glykoproteiny tvořící fyzickou bariéru k ochraně epiteliálních buněk za normální fyziologických podmínek + exprese glykosylace MUC1 se nejvíce liší mezi nádorovou a zdravou buňkou
16
Q
- DNA vakcíny - kdy, mechanismus, výhody oproti peptidovým vakcínám
A
- pokud známe TSA nebo alespoň TAA -> DNA vakcinace se od peptidové liší pouze v krocích zajišťujících masivní přísun cílových antigenů T-lymfocytů
- sekvence DNA synteticky (odvozeny od primární sekvence proteinů) integrována do bakteriálních plasmidů (vektoru) -> injekce do kůže, podkoží, resp. svalu -> replikace plazmidové DNA -> exprese příslušného proteinu (antigen) -> aktivace buněk imunitního systému
Výhody DNA vakcín oproti peptidovým vakcínám:
1. Levnější výroba
2. Vyšší stabilita
17
Q
- Buněčná terapie dendritickými buňkami - autologní x alogenní, stimulace k aktivaci cytotoxické odpovědi směrem k antigenu
A
- upravené buňky téhož pacienta = AUTOLOGNÍ x jiného člověka = ALOGENNÍ
- dendritické buňky = antigen prezentující buňky - myeloidní, plasmacytoidní…
Stimulace k aktivaci cytotoxické odpovědi směrem k antigenu:
1. Odběr dendritických buněk od osoby, která potřebuje imunoterapii - z periferní krve
2. Inkubovace s antigenem nebo lyzátem nádoru (směsí) nebo transferovány virovým vektorem -> zobrazení antigenů na povrchu
3. Po transfuzi zpět tyto aktivované buňky prezentují antigen efektorovým lymfocytům -> iniciuje se cytotoxická reakce proti nádorovým buňkám exprimujícím antigen (proti kterým byla nyní aktivovaná imunitní odpověď)
18
Q
Provenge (sipuleucel-T) - pokročilá rakovina prostaty
A
- metastatický karcinom prostaty rezistentní na kastraci
rekombinantní protein složený z faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů ve fúzi s kyselou prostatickou fosfatázou (PAP) -> pouze jediný nádorový antigen
x - Kompletní spektrum nádorových antigenů -> lyzát nádorových buněk - protinádorová odpověď širší a účinnější
19
Q
- Buněčná terapie T-lymfocyty
A
- Adoptivní terapie T buňkami využívá buď NÁDOR INFILTRUJÍCÍ LYMFOCYTY nebo T- LYMFOCYTY IZOLOVANÉ LEUKAFERÉZOU Z KRVE s následnou in vitro genetickou úpravou:
- > buď receptoru T-buněk zaměřeného na nádor TCR
- > nebo zavedení chimérického antigenního receptoru T-lymfocytů (CAR)
20
Q
Checkpoint inhibitory
A
= protilátky blokující brzdy T-lymfocytů
- blokují molekuly exprimované na povrchu T-lymfocytů, které přenášejí inhibující signály a dovolují únik nádorů z imunologického dohledu
- Protilátka proti PD-1/PD-L1 = programmed cell death 1 /ligand 1
- Protilátka proti CTLA-4 = Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
21
Q
Bispecifické protilátky
A
- bispecifický protilátkový konstrukt = konstrukt na genové úrovni
- > Fv fragment z monoklonální protilátky proti CD3 z povrchu T-lymfocytů + Fv fragment z monoklonální protilátky proti nádorovému antigenu -> těsný kontakt mezi T-lymfocyty a nádorovou buňkou -> AKTIVACE CYTOTOXICKÉHO MECHANISMU
22
Q
Imunomodulancia - definice, jaké existují?
A
= léky stimulující činnost IS, modifikují přirozenou obranu proti nákaze, nádorům
- Syntetické
- Inosin, imikvimod
- inhibuje replikaci virů a působí stimulačně na maturaci a diferenciaci T-lymfocytů a produkci cytokinů - Bakteriální
- vyrobena z těl usmrcených bakterií/jejich částí, např. využití mykobakterií - stimulace IS
- BCG vakcína (primárně proti tuberkulóze), Mifamurtid, beta-glukany -> mikrobiom ve střevě - Produkty IS
- Transfer faktor
- Interferon alpha
- TMF alpha
- G-CSF
23
Q
Produkty imunitního systému - transfer factor, příklady
A
- látky produkované buňkami IS, fibrolasty, endotelem -> souhrnně CYTOKINY
- TRANSFER FACTOR -> extrakt z leukocytů periferní krve -> aktivace chemotaxe a fagocytózy, indukce tvorby cytokinů a normalizace počtu T-lymfocytů
- Cytokiny - rekombinantní lidské např. IL-2
- Interferon-alpha - léčba hepatitidy B a C + protinádorová léčba
- Tumor nekrotizující faktor alpha - adjuvantní či paliativní terapie sarkomů měkkých tkání
- G-CSF - faktor stimulující granulocyty
24
Q
Supresivní (tlumící) imunoterapie - 2. Autoimunita
A
- tělo přirozeně nespustí útok IS na vlastní tkáně - ztráta tolerance T-buněk pak uvolní B-buňky a další imunitní efektorové buňky do cílové tkáně
- terapie imunitní tolerance se snaží obnovit IS tak, aby tělo při autoimunitním onemocnění přestalo útočit na svou tkáň
- IMUNOSUPRESIVNÍ PROTILÁTKY se zaměřují na kroky imunitní odpovědi
- KOSTIMULAČNÍ MOLEKULY - abatacept, belatacept
25
Supresivní (tlumící) imunoterapie - 2. Transplantace
- Imunitní reakce závisí na proliferaci lymfocytů
- terapie imunitní tolerance se snaží IS obnovit tak, aby tělo při transplantaci přijalo cizí tkáň
- používají se imunosupresiva -> cytostatika, glukokortikoidy, inhibitory imunofilinů (=proteiny schopné vázat imunosupresiva)
- 1. do praxe zavedenou monoklonální protilátkou byl MUROMONAB ORTHOCLON OKT3, myší protilátka proti CD3 -> masivní pokles počtu odmítnutí transplantačních orgánů (nahrazen CD2 - BASILIXIMAD, IL2 - ALEMTUZUMAB)
26
Supresivní (tlumící) imunoterapie - 2. Transplantace - Imunosupresiva
1. Glukokortikoidy
- ovlivní genovou expresi
- PREDNISON, METHYLPRENISOLON
2. Cytostatika
- antiproliferanty, ale v nižších dávkách než u nádorů ovlivní metabolismus DNA a nukleotidu a tedy interferují s DNA
- METHOTREXAT, AZATHIPRIN, CYKLOFOSFAMID
3. Kalcinerinové inhibitory
- látky vázající se na imunofiliny
- CYKLOSPORIN, TAKROLIMUS
4. Kinázové inhibitory
- NINTEDANIB, TOFACITINIB, BARICITINIB
5. Fúzní proteiny a analogy cytokinů
- ABATACEPT, BELATACEPT
27
Supresivní (tlumící) imunoterapie - 2. Transplantace - Imunosupresiva - GLUKOKORTIKOIDY
- mění genetickou expresi
| - PREDNISON, METHYLPRENISOLON
28
Supresivní (tlumící) imunoterapie - 2. Transplantace - Imunosupresiva - CYTOSTATIKA
- antiproliferanty, ale v nižších dávkách než u nádoru ovlivňují metabolismus DNA a nukleotidu a tedy interferují s DNA
- METHOTREXAT, CYKLOFOSFAMID, AZATHIPRIN
29
Supresivní (tlumící) imunoterapie - 2. Transplantace - Imunosupresiva - KALCINERINOVÉ INHIBITORY
- látky vázající se na imunofiliny
| - CYKLOSPORIN, TAKROLIMUS
30
Supresivní (tlumící) imunoterapie - 2. Transplantace - Imunosupresiva - KINÁZOVÉ INHIBITORY
- BARICITINIB, NINTEDANIB, TOFACITINIB
31
Supresivní (tlumící) imunoterapie - 2. Transplantace - Imunosupresiva - FÚZNÍ PROTEINY A ANALOGY CYTOKINŮ
- ABATACEB, BELATACEB
32
Supresivní (tlumící) imunoterapie - 3. Alergie
- léčba alergií (antihistaminika/kortikosteroidy)
| - imunoterapie může snížit citlivost člověka na alergeny a snížit příznaky
