Biotransformação Dos Fármacos Flashcards
Qual o principal local de biotransformação?
Fígado.
Qual substância já está pronta para ser eliminada: lipofílica ou hidrofílica?
Uma substância hidrofílica, passando por um processo de eliminação, ela já está pronta (com característica química adequada) para ser eliminada pela urina, ou seja, não precisa passar por processos/modificações químicas que a deixem hidrofílica.
A lipofílica, precisa passar pela metabolização para que seja eliminada pela urina. Passando por processos que a transformem em uma molécula mais hidrofílica.
V ou F
Na maioria das vezes o fármaco é administrado na forma ativa e depois de metabolizado ele gera um metabólito inativo, ou seja, menos lipossolúvel e mais excretado.
Verdadeiro.
A minoria faz uso de fármaco inativo e, depois de sofrer reação do metabolismo, gera um metabólito, que é a molécula de interesse, ativo.
Às vezes, não dá para fazer o medicamento da molécula, sendo feito um composto. Exemplo: a dopamina não tem atividade química e compatibilidade. Logo, cria-se a levodopa, que passa pelo fígado, sofre a reação e torna-se o metabólito ativo. É feito um precursor, chamado de pró- fármaco. Ou seja, é a molécula inativa que quando passa pela metabolização sofre reações enzimáticas gerando o fármaco de interesse. São raras exceções e são situações específicas.
Quais as fases da biotransformação de um fármaco?
Há duas possibilidades para a biotransformação de fármacos:
• Reações de fase I – funcionalização (oxidação, redução e hidrólise). A reação que expõe um grupo químico ou introduz um. Deixa a região da molécula muito ativa.
— Na fase I, sempre há uma parte da molécula que identifica, como um éter, um éster, uma hidroxila etc., marcando o grupo funcional. Essas enzimas da fase I estão presentes no REL da célula, chamadas de microssomais. E o metabólito gerado nessa fase geralmente é ativo, tóxico ou inativo precisando ainda fazer a fase II, pois há conservação da sua lipossolubilidade (dependendo de cada molécula).
• Relações de fase II – conjugação. Gera compostos conjugados. Pega uma substância produzida pelo fígado e conjuga à molécula do fármaco, produzindo uma outra molécula, mais hidrossolúvel, favorecendo a sua excreção.
— Na fase II, acontece uma conjugação, fazendo uma ligação covalente, muito estável, com um grupo substituinte. Essas enzimas estão presentes no citoplasma (citosol) e normalmente, após a fase II, tem-se um metabolito inativo hidrossolúvel, para ser eliminado.
É possível que não ocorre fase 2 da biotransformação?
A fase I se for polar pode sofrer excreção, mas caso não seja, é necessário passar pela fase II, tendo uma conjugação, deixando o composto muito polar (muito hidrofílico) para ser eliminado.
O que é sistema citocromo P450 (CYP)?
O sistema citocromo P450 (CYP450) é o mais eficiente para biotransformação de fármacos.
Esse sistema é composto por várias enzimas, logo há muitas CYP. Elas possuem amplas especificidades por substratos, logo há fármacos que elas irão reagir e fármacos que não. Essas enzimas, também, podem ser inibidas ou induzidas por determinados fármacos.
Qual o efeito dos indutores e inibidores da CYP?
Quando tem uma molécula que induz a atividade de determinada CYP aumenta a velocidade do fármaco biotransformado por essa CYP, reduzindo a sua biodisponibilidade, uma vez que o objetivo é eliminá-lo.
Ao inibir a atividade da CYP, aumenta concentração do fármaco, diminuindo a velocidade de metabolização e aumenta a concentração do substrato no sangue. Pode acabar gerando um acúmulo desse fármaco.
Qual o mecanismo de lesão hepática pelo paracetamol?
O Acetominofen (Paracetamol) é metabolizado por essas CYP, as quais fazem reação de fase I e geram o metabólito tóxico (NAPQI).
O que pode induzir a atividade dessas CYP? Overdose de paracetamol, jejum, álcool e outros fármacos. Isso estimula a atividade delas, aumentando a concentração desse metabólito tóxico.
Na concentração normal de paracetamol não tem problema. Esse metabólito terá a fase II, sendo acrescentado o Glutation, será conjugado e eliminado.
A dose excessiva não haverá Glutation suficiente para fazer a conjugação de todas as moléculas de NAPQI, pois é um estoque limitado no fígado. A deficiência de Glutation, também, pode aumentar a concentração de metabólito tóxico. Logo, os NAPQI que não serão conjugados, causarão necrose hepática.
Quando medir toxicidade do paracetamol?
Nível no plasma medido após as 4h após a sua ingestão. Considera que já teve a absorção e distribuição completa, logo, está pensando na biotransformação.
A partir desse gráfico (concentração no plasma x tempo) pode confirmar/suspeitar de lesão hepática ou não. Acima da linha de concentração, provavelmente há hepatotoxicidade, podendo ser leve e sem sintomas, com indicação de tratamento.
Há um antídoto que serve como a Glutationa, agindo se ligando e fazendo o seu papel, com que tenha uma menor quantidade de metabólito tóxico produzido. O indivíduo tem que chegar a tempo dessa medição ser feita.
Quais fatores afetam o metabolismo dos fármacos?
• Hepatopatias: compromete a produção ou um bom funcionamento das enzimas do CYP, comprometendo a fase I.
• Insuficiência cardíaca (IC) severa e choque: pode dificultar a perfusão hepática. Se não chegar no fígado, não há como ser feito o metabolismo hepático.
• Polimorfismo genético: pode haver variações entre as enzimas. Variantes alélicas, dependendo das raças, pode haver uma parcela de enzimas que serão mais lentas ou mais aceleradas na sua função. Logo, o indivíduo irá metabolizar em uma taxa diferente. Se for uma acetiladora lenta (enzima lenta) irá metabolizar mais lentamente, logo a concentração plasmática ficará aumentada. Enzima de atividade acelerada, irá metabolizar mais rapidamente e irá diminuir a concentração.
• Gravidez: tendência de indução enzimática a partir do terceiro mês. Há mudança no padrão metabólico da gestante.
• Contraceptivos orais: promovem a inibição de CYP.
• Neonatos: o metabolismo do recém-nascido não está bem amadurecido. Logo, o grau de amadurecimento das enzimas é mais baixo; há uma reação de fase II comprometida, principalmente, pois precisa de compostos para realizar a conjugação que ainda estão sendo formados.
• Idosos: a função das enzimas já não está muito boa. Há falência das enzimas, afetando principalmente, as reações de fase I.
• Fatores ambientais: fatores externos, como alimentos, fármacos etc. que podem inibir a CYP e/ou impactar no desfecho do metabolismo.
