Interações Medicamentosas Flashcards
Quais os objetivos das interações medicamentosas?
• Potencialização dos efeitos terapêuticos
• Diminuição dos efeitos colaterais
• Diminuição das doses terapêuticas
• Proporcionar maior comodidade ao paciente
Quais as possíveis consequências das interações medicamentosas?
O fármaco A provoca um efeito igual a 1, logo, de 100%. O fármaco B, separadamente, também, provoca um efeito igual a 1. Chamado de indiferença farmacológica, pois ambos estão gerando o efeito total de 100%.
O paciente vai utilizar o fármaco A (efeito =1) e entra com o fármaco B. O efeito de A (referencial) vai ser menor do que 1. Ou seja, como o fármaco B influenciou no fármaco A. Isso caracteriza um quadro de antagonismo.
O paciente utiliza um fármaco A (efeito =1) e entra com o fármaco B, aumentando o efeito do fármaco A. Essa interação que aumenta o efeito é chamado de sinergismo.
Quais as interações farmacocinéticas à nível da absorção?
Alteração no pH gastrintestinal:
• Fármaco A e, posteriormente, o fármaco B modifica o pH gastrointestinal e pode aumentar (sinergismo) ou diminuir (antagonismo) o efeito de A.
• Se o medicamento A for ácido e o medicamento B for base, a interação entre eles forma uma fração ionizada, logo, diminui a absorção do fármaco A. Interação de antagonismo.
Alteração na motilidade gastrointestinal:
• A motilidade ajuda ao esvaziamento do TGI. O fármaco A e o B aumenta a peristalse (motilidade). Em termos gástricos, o medicamento sairá mais rapidamente no estômago e chegará ao intestino, diminuindo a absorção. Isso diminui a concentração efetiva, diminuindo o efeito, sendo uma interação de antagonismo.
Má absorção causada por fármacos:
• A absorção está dependente do fluxo sanguíneo, do número de vasos sanguíneos que se tem em uma determinada área. O fármaco A provoca um efeito esperado. Ao entrar com um fármaco B, o qual tem um efeito vasoconstrictor. Na presença do fármaco B, o que pode acontecer com a absorção do fármaco A? Diminuir. Logo, diminui concentração efetiva, diminui efeito, interação de antagonismo.
• Se inverter esses efeitos a interação pode ser de sinergismo.
Quais as interações farmacocinéticas à nível da distribuição?
Competição na ligação a proteínas plasmáticas:
• O fármaco B tem maior taxa de ligação as proteínas plasmáticas, logo, essa maior afinidade desloca algumas moléculas do fármaco A da sua ligação as proteínas plasmáticas. Isso aumenta a fração livre do fármaco A, aumentando a distribuição, aumentando a concentração efetiva, aumentando o efeito, logo, um quadro de sinergismo.
Quais as interações farmacocinéticas à nível da biotransformação?
Indução enzimática:
• Exemplo: O fármaco com capacidade de agir a nível do hepatócito, aumentando o número das enzimas responsáveis pela metabolização.
• O fármaco A introduzido provoca seu efeito. Enquanto o fármaco B provoca a indução enzimática, aumentando o número de uma determinada CYP. Essa enzima é responsável pela metabolização do fármaco A, metabolizando-o mais rapidamente, logo, sua concentração efetiva irá diminuir, efeito diminui, sendo uma relação de antagonismo.
Inibição enzimática:
• Na inibição há um fármaco que vai atuar a nível do hepatócito, diminuindo a síntese de uma determinada enzima, do sistema citocromo p-450. Esta, que teve sua síntese reduzida, é responsável pela metabolização do fármaco A. Com um menor número de enzimas há menos metabolização, aumento da concentração efetiva, aumentando o efeito, ou seja, uma relação de sinergismo.
Quais as interações farmacocinéticas à nível da excreção?
Alteração no pH urinário:
• Se há um medicamento A ácido chegando a nível de túbulo renal e alcaliniza a urina, mudando seu pH, quando o fármaco A chegar na região de túbulo contornado distal, ioniza o fármaco, logo, não consegue ser absorvido, sendo eliminado junto a urina. Logo, diminui sua concentração efetiva, sendo uma relação de antagonismo.
Alteração na secreção tubular renal:
• A secreção tubular envolve a passagem do fármaco através da membrana da célula epitelial. Na maioria das vezes considera uma secreção ativa, dependente de transportadores, que estão trabalhando com um transporte ativo secundário, dependente de energia química.
• A nível dos túbulos renais, há transportadores para substâncias ácidas e básicas. Ao utilizar dois fármacos ácidos, A e B, eles irão competir pelo mesmo transportador de substância ácida. Isso pode fazer com que o fármaco A não consiga ser transportado para dentro da luz tubular para ser secretado, diminuindo sua eliminação renal, logo, sua concentração efetiva estará aumentada, aumentando o efeito, sendo uma relação de sinergismo.
Alteração no fluxo sanguíneo renal:
• A taxa de filtração glomerular depende do fluxo sanguíneo renal. Um paciente que utiliza um medicamento A, que desencadeou em um quadro hemorrágico e começa a caminhar para uma situação de choque. Isso diminui o fluxo sanguíneo renal do paciente, diminui a filtração, aumentando a concentração de medicamento na corrente sanguínea, logo, aumenta a concentração efetiva. Isso pode intoxicar o paciente.
— Aumenta o fluxo, favorece o processo de filtração, aumenta a eliminação, diminui a concentração efetiva, diminui o efeito, antagonismo.
— Diminui o fluxo, diminui a filtração, diminui a eliminação, aumenta a concentração efetiva, aumento do efeito, sinergismo.
Afinidade x eficácia - diferencie
O que é Ka e Kd?
Ka — constante de afinidade
Kd — constante de dissociação (fármaco vai sendo biotransformado e eliminado
Como é a eficácia e a afinidade de uma substância agonista e antagonista?
Uma substância A considerada como agonista. Esta, se liga ao receptor. Logo, ligado ao receptor há também uma resposta, ou seja, uma eficácia. Substância agonista: tem afinidade e eficácia.
Uma substância B considerada como antagonista. Esta, se liga ao receptor. Ao se ligar, não realiza nenhuma resposta. Por não haver resposta (não tem atividade intrínseca), tem afinidade por ligar ao receptor, mas não tem eficácia.
DE50 — o que é?
Dose necessária para produzir 50% do efeito máximo.
Qual o nome desse gráfico?
Curva dose-resposta
Qual a importância do Kd?
Afinidade da droga com o receptor. Quanto menor o Kd, maior a afinidade da droga com o receptor.
Kd = EC50.
À medida que aumenta a dose aumenta o efeito. Até chegar no limite máximo. Um Kd muito alto, quer dizer que está se distanciando muito, logo, a afinidade é baixa, não está produzindo muito o efeito.
Um Kd baixo significa que o fármaco está produzindo efeito, logo se dissocia pouco, tem alta afinidade.
Analise o gráfico e comente sobre a afinidade dos fármacos A e B ao medicamento.
A droga B encontra um Kd B mais para a direita, logo, mais longe do zero, sendo maior.
Se o Kd B é maior, quer dizer que ele se dissocia com mais facilidade. Para conseguir ter o efeito de 50% foi preciso aumentar a dose. Foi preciso usar uma dose de B maior para alcançar 50% da sua eficácia.
Quais os parâmetros principais da curva dose-resposta?
• Potência
— É a quantidade do fármaco para desencadear uma resposta.
— Depende: da eficácia e afinidade do receptor e do número de receptores e acessibilidade de um tecido.
• Eficácia
— Resposta máxima produzida pelo fármaco.
— Depende: do número de complexos fármaco-receptores formados.
— Agonista parcial, não consegue chegar ao efeito máximo, mesmo se aumentar a dose*
Como é o gráfico de um agonista total e parcial?
• Agonista total: a eficácia chega a 100% (é igual a 1).
• Agonista parcial: algumas drogas são agonistas (possuem afinidade e eficácia), mas a eficácia está entre 0 e 1 → não pode produzir uma eficácia máxima mesmo se aderir a todos os receptores.
O que é um agonista inverso e como ele aparece no gráfico?
Quando considera um fármaco que atua como agonista inverso, a curva vai para valores negativos, pois a eficácia do fármaco tem eficácia negativa. Ou seja, o efeito que ele provoca é um efeito oposto ao do agonista total.
O agonista inverso tem uma eficácia negativa, menor do que zero. Não quer dizer que é antagonista.
Explique o mecanismo do antihistamínico como agonista inverso.
Em uma reação antígeno-anticorpo, a histamina quando liberada pelos mastócitos, basófilos, pode atuar em 4 tipos de receptores : H1, H2, H3 e H4. Ela é responsável por vermelhidão, edema, broncoconstricção, respostas típicas de reações alérgicas.
1) Receptor H1 sem agonista
• Ele existe em duas conformações: o receptor em uma forma inativa e o receptor em uma forma ativa (R*). No local em que o receptor está, quando em repouso, há constante isomerização, passando da forma inativa para ativa e retornando para a forma inativa etc. Logo, não há o receptor em uma única conformação a fim de manter um equilíbrio entre as formas.
2) Receptor H1 com agonista
• O agonista, que tem especial afinidade pelo estado ativo (R*), promove o deslocamento do equilíbrio para que produza mais receptores na forma ativa, diminuindo a capacidade do receptor de se isomerizar para a forma inativa. Isso provoca as respostas típicas alérgicas da histamina.
3) Receptor H1 com agonista inverso
• Quando o indivíduo tem uma relação alérgica, em um quadro agudo, utiliza-se um anti-histamínico.
• Durante anos achava-se que ele bloqueava o receptor da histamina. Na verdade, ele se liga ao receptor na sua forma inativa, já que é um agonista. Sendo assim, ele mantém o receptor na forma inativa. Dessa forma, ele não consegue ir para a forma a qual a histamina consegue se ligar. O efeito do agonista é oposto ao provocado pela histamina. Como agonista inverso impede que o receptor passe para forma ativa, impedindo que a histamina se ligue e mantenha as reações típicas da resposta alérgica.
Como ocorre o antagonismo farmacocinético?
Uma substância que afeta a absorção, distribuição, metabolismo ou a excreção de outra
Exemplo: varfarina: provoca indução das enzimas microssomais (P-450). Se metaboliza mais, significa que o efeito anticoagulante da varfarina pode diminuir e pode favorecer o aparecimento de trombos, diminuindo o efeito anticoagulante. Caracterizando antagonismo. Isso é resolvido ajustando a dose.
Como ocorre o antagonismo competitivo reversível?
Em azul: curva do agonista (noradrenalina) – atua em receptores Beta 1 no miocárdio, aumentando a frequência cardíaca, débito cardíaco etc.
Paciente com taquicardia pode diminuir essa taquicardia utilizando um antagonista. Um bloqueador específico dos receptores beta 1, como o atenolol. Ele bloqueia os receptores beta 1, para diminuir a resposta taquicárdica provocada pela noradrenalina. Ele faz isso competindo com a nora pelos receptores Beta 1. É um antagonista na base de uma competição. Caso precise restaurar uma resposta provocada e que está sendo indesejada, pode voltar a ter a resposta da nora aumentando a dose do agonista.
O agonista sozinho chega na resposta máxima em uma concentração bem menor que quando é administrado com um antagonista competitivo reversível. Ao utilizar ambas as drogas juntas, aumenta o Kd, diminui a afinidade e desloca a curva para a direita. Se aumentar a concentração do agonista consegue reverter o bloqueio.
Como ocorre o antagonismo competitivo irreversível?
Ambos se ligam aos receptores. A substância que será o antagonista se liga ao receptor e ou tem uma cinética muito lenta para ser deslocada desse receptor ou, às vezes, cria uma ligação covalente muito forte que não consegue ser deslocado. Logo, mesmo aumentando a concentração do agonista, não irá restaurar o efeito, pois o antagonista permanece ligado. Sua característica reduz o efeito máximo, mas não recupera o aumento da concentração.
Antagonismo significa que tem a droga competindo pelos receptores, com a diferença que o tempo de ligação da droga ao receptor é muito grande, se dissociando lentamente. A tendência é a resposta diminuir cada vez mais com o passar do tempo. Mesmo com o aumento da dose, não consegue aumentar o efeito máximo, já que há dificuldade de dissociar o antagonista do receptor.
Como ocorre o antagonismo não competitivo?
Atua em uma etapa intermediária da reação.
— Exemplo: nora atuando nos receptores beta 1 adrenérgicos, ativando Adenil ciclase, aumentando AMP cíclico, que aumenta a concentração de Ca2+ que dentro da célula cardíaca aumenta a força de contração.
Logo, há uma etapa dependente de Ca2+. Uma das maneiras de controlar o aumento do trabalho cardíaco é a utilização do Verapamil. Este é um bloqueador dos canais de Ca2+.
• Automaticamente, o efeito da nora na presença do Verapamil irá diminuir. É antagonismo porque o efeito diminui e não é competitivo pois a nora atua nos receptores beta 1 e o Verapamil atua em uma etapa intermediaria intracelular.
• Se aumentar a concentração de nora não adianta pois não favorece a mobilização da entrada de Ca2+. Não é revertido com o aumento da concentração.
• São duas substâncias atuando em locais diferentes.
Quais os tipos de sinergismos que existem?
Sinergismo: aumentar o efeito.
O que é o índice terapêutico?
Relação entre concentração terapêutica e a concentração tóxica.
Índice terapêutico: cálculo feito entre o DL50 (dose letal – capaz de matar 50% das pessoas) relacionado (dividido) pelo DE50 (dose eficaz – capaz de provocar o efeito desejado em 50% das pessoas).
— Curva branca: efeito hipnótico (sedativo), que é o efeito desejado quando administrar a dose.
— Curva vermelha: aumento da dose gerando um efeito letal.
Caso o valor seja > 10, indica que uma curva está bem longe da outra, logo, a droga é considerada segura.
• Droga com baixo índice terapêutico = índice terapêutico e tóxicos estão próximos; dose eficaz e a dose que mata estão muito próximas.
• Droga com alto índice terapêutico = a concentração terapêutica e a tóxica estão afastadas.
