Biotransformation Flashcards
1
Q
Qu’est-ce que la toxicocinétique ?
A
Elle se réfère au devenir général des
composés dans l’organisme en incluant son absorption, sa distribution, sa biotransformation, et son excrétion
2
Q
Qu’est-ce que la biotransformation (ou métabolisme) ?
A
Elle se réfère aux transformations chimiques et biochimiques des substances dans les organismes vivants
3
Q
Est-ce que les principes de toxicocinétique et biotransformation fonctionnent de façon séquentielle ou simultanée ?
A
Simultanée, une substance n’a pas besoin d’être complètement absorbée ou distribuée pour commencer à être biotransformée
4
Q
Qu’est-ce qu’un xénobiotique ?
A
C’est une substance ou un composé étranger à l’organisme : c’est un composé exogène (provient de l’extérieur)
5
Q
Qu’est-ce qu’un composé endogène ?
A
Ils sont formés in vivo (synthèse, lyse)
6
Q
Vrai ou faux, certains composés peuvent être endogènes et exogènes ?
A
Vrai, comme le CO2
7
Q
Quel est l’objectif du métabolisme ?
A
Il consiste à la biotransformation de xénobiotiques afin de protéger l’organisme des substances exogènes. Il peut aussi, dans certains cas, épurer l’organisme de composés endogène. Cela permet d’éviter l’accumulation de substances pouvant altérer le fonctionnement biologique fonctionnel. (Principalement les substances liposolubles)
8
Q
Quel est le système principal d’élimination ?
A
L’excrétion
9
Q
Comment est-ce que la biotransformation facilite l’excrétion ?
A
En rendant les substances liposolubles plus hydrosolubles
10
Q
Qu’est-ce que l’aspect qualitatif de la biotransformation ?
A
La possibilité ou non de modifier les molécules endogènes ou exogènes (oui ou non)
11
Q
Qu’est-ce que l’aspect quantitatif de la biotransformation ?
A
Dans quelle mesure ? Quelle est la capacité ? Quantité ? Temps ? Même si une substance peut en théorie être éliminée par l’organisme, le temps pour se faire peut être tellement long que l’élimination naturelle d’une substance peut être inefficace.
12
Q
Qu’est-ce qu’il y a de particulier par rapport à la dioxine et les furanes ?
A
Leur demie-vie est très longue (5 ans), ils sont donc éliminée naturellement, mais l’organisme a beaucoup de difficulté à s’en débarasser.
13
Q
Quels organes sont capable de biotransformation ?
A
Foie
Reins
Poumon
Intestins
Peau
Placenta
Cerveau
Etc.
14
Q
Quels sont les deux organes qui s’occupent de la biotransformation en majorité ? (2)
A
Le foie et les reins
15
Q
Quels sont les trois organes qui s’occupent ensemble d’entre 10-30% de la biotransformation ? (3)
A
Poumons, intestins, peau
16
Q
Qu’est-ce qui détermine si un organe a une bonne capacité de biotransformation ?
A
La concentration d’enzymes
17
Q
Quoi que minoritaire, pourquoi est-ce que le placenta et le cerveau ont une capacité de biotransformation ?
A
Elle se situe au niveau de la barrière hématoencéphalique ou placentaire et vise à éviter que toute toxine puisse se retrouver dans ces compartiments
18
Q
La veine (sang non oxygéné) porte compte pour quelle pourcentage de la perfusion hépatique ?
A
70% (1,5 L/minute)
19
Q
Quelle vaisseau sanguin est responsable de 30% de la perfusion hépatique) ?
A
L’artère hépatique (sang oxygéné), provient directement du coeur
20
Q
Qu’est-ce qu’il y a au centre d’un lobule du foie ?
A
Une veine centro-lobulaire
21
Q
Quel est le chemin des globules rouges et xénobiotique dans le foie ?
A
Ils arrivent par la veine centro-lobulaire, beigne tout le lobule et puis repartent par la branche de la veine prote pour aller jusqu’au coeur.
22
Q
Dans quel sens le canalicule biliaire fait circuler la bile ?
A
Dans le sens contraire des globules rouges (donc pas dans la direction du cœur) et donc vers le TGI
23
Q
Qu’est-ce que le premier passage ?
A
Processus qui se traduit par l’élimination partielle ou complète de la dose d’un xénobiotique et qui se produit entre le site d’absorption et la circulation sanguine systémique
24
Q
Vrai ou faux, la quantité de substance biodisponible qui atteint la circulation sanguine systémique est inférieure à la dose administrée
A
Vrai
25
Vrai ou faux, la fraction du xénobiotique qui est éliminée par l’effet de 1er passage détermine le volume de distribution d'un xénobiotique
FAUX, détermine sa biodisponibilité
26
Quels sont les facteurs déterminant l'effet de 1er passage ? (4)
1. La voie d'exposition
2. La capacité métabolique des organes
3. La perfusion et débit sanguin
4. La rétention de la molécule intacte par ces mêmes organes
27
Exemple de voie d'exposition qui n'est pas affectée par l'effet de premier passage vs une voie d'exposition qui subit l'effet du premier passage ?
Intraveineuse vs inhalation/orale
28
Qu'est-ce qui différentie le foie des autres organes par rapport au taux de perfusion ?
C'est un tout petit organe qui reçoit beaucoup de sang. Contrairement aux autres organes qui en reçoivent beaucoup moins ou de façon équivalente pour un organe beaucoup plus gros.
29
Comment est-ce que la rétention de la molécule intacte peut ralentir l'effet de premier passage ?
De récepteurs retiennent la molécule et l'empêche d'être biotransformée
30
Quels sont les principaux éléments éliminés par le premier passage pour le foie, les poumons, les intestins et la peau ?
Foie (BaP)
Poumons (BaP, formaldéhyde (HCHO))
Intestins (captan, folpet)
Peau (BaP, captan, folpet)
31
Quelle est le seul moment où le premier passage hépatique est fonctionnel ?
Lorsque l'on est exposé par la voie orale
32
Comment est-ce que l'on calcule l'effet de premier passage ?
Il faut comparer l'aire sous la courbe de l'exposition d'une même dose par voie orale et par voie intraveineuse d'un graphique de la concentration de la drogue en fonction du temps. Exemple, on sait que 20% de la dose d'éthanol administré est éliminée par premier passage.
33
Comment est-ce que la biotransformation rend les composés liposolubles plus hydrosolubles ?
Par l'ajout d'un groupement polaire.
34
Par quels modes d'excrétions sont éliminés les xénobiotiques ayant subie une biotransformation ?
Par l'excrétion rénale et biliaire
35
Quels sont les deux phases de la biotransformaiton ?
Phase I : préparation (avec ou sans réaction enzymatique)
Phase II : conjugaison
36
Dans un processus de biotransformation, comment est-ce que l'on appelle le benzene (1), le phenol (2) et le phenyl sulfate (3) ?
1. Molécule mère
2. Intermédiaire
3. Molécule fille (métabolite)
37
Qu'est-ce qui se passe lors d'une réaction de préparation ?
Ajout d’un groupement fonctionnel polaire pour rendre la substance plus hydrosoluble
38
Quels sont les groupements impliqués dans la phase de préparation ?
-OH (hydroxyle), -NH2 (amine), COOH (acide carboxylique), -SH (Thiol)
39
Vrai ou faux, la phase de préparation peut retirer une protection d'un groupe fonctionnel ?
Vrai
40
Quels sont les réactions impliquées dans les réactions de phase I (avec/sans enzymes) ? (3)
Oxydation, réduction, hydrolyse
41
Quelles sont les principales enzymes impliquées dans les réactions de phase I ? (4)
Cytochrome P450
Monoamine oxydase
Alcool déshydrogénase
Aldéhyde déshydrogénase
42
Caractéristiques des réactions d'oxydation. (3)
1. Réactions les plus fréquentes en phase I
2. Se produit généralement sur C, N ou S
3. Hydroxylation : ajout d'un groupement -OH
43
Exemples de réactions d'oxydation. (2)
Toluène en alcool benzylique
Benzène en phénol
44
Quelle est l'équation d'une réaction de monooxygénation ?
RH + O2 + NADPH2 = ROH + H2O + NADP (RH = radical carboné avec un hydrogène)
45
Caractéristique de l'oxydation en aldéhyde par l'alcool déshydrogénase. (2)
1. Réaction spécifique des alcools primaires
2. Ex. Éthanol Ch3Ch2OH en éthanal CH3CHO
46
Qu'est-ce que la formation d'époxyde ?
C'est la formation d'un petit cycle de trois atome C-O-C qui est une réaction d'oxydation. Il apparaît toujours sur une double liaison à un atome de carbone.
Ex. : Acrylamide en Glycidamide
47
Qu'est-ce que le chloropyrifos ?
C'est un pesticide organophosphoré parce qu'il a un centre organique lié à une atome de phosphore.
48
Qu'est-ce qui se passe durant la réaction de phase I avec le chloropyrifos ?
L'atome de soufre est remplacé par un atome d'oxygène ce qui donne le chloropyrifos-oxon. C'est ce groupement avec le phosphate et l'oxygène qui donne la toxicité à ce pesticide
49
Vrai ou faux, les réactions de réductions sont fréquentes en phase I ?
Faux ce sont les moins fréquentes
50
Quels groupements fonctionnels sont réduits lors des réactions de réduction ?
Réduction des groupes fonctionnels oxydés
NO2 → NH2
COOH (acide carboxylique)→ CHO (aldéhyde)
CHO (aldéhyde) → CH2OH (alcool)
Etc
51
Séquence de réduction à partir du nitrobenzène et la nitroreductase ?
Nitrobenzène, nitrosobenzene, hydrosylamino-benzene, aniline
52
Qu'est-ce qu'une réaction d'hydrolyse ?
Ajout d'une molécule d'eau
53
Nomme une réaction fréquente d'hydrolyse.
Ouverture d'époxyde et formation d'un diol (à l'aide de l'époxyde hydrolase)
54
Outre ajouter une molécule d'eau, que peuvent faire les réactions d'hydrolyse ? Donne des exemples
Libérer un groupement fonctionnel
1. Fonction ester = acide + alcool
2. Fonction amide = acide + amine
3. Acétylcholine avec l'acétylcholinestérase
4. Parathion = DETP et p-NP
55
Qu'est-ce que la bioinactivation : détoxification en 3 étapes ? (3)
1. Le rôle du foie est d’accroître l’hydrosolubilité de la substance mère pour permettre son excrétion
2. Cela permet de réduire la durée et l’intensité des effets toxiques
3. C’est l’effet qui est principalement recherché en toxicologie
56
Qu'est-ce que la bioactivation en deux étapes ? (2)
1. Les métabolites formés in situ sont souvent plus réactifs, et donc plus toxiques que la substance mère
2. C’est le principe d’action de nombreux médicaments qui sont actifs une fois biotransformés
57
Vrai ou faux, une même substance peut subir uniquement une réaction de biotransformation à la fois, la rendant active ou inactve.
Faux, une même substance peut subir plusieurs réactions de biotransformation simultanément, et donc produire à la fois des métabolites réactifs et d’autres inactifs
58
Les réactions de phase I forment le plus souvent des métabolite actifs ou inactifs ?
Actifs
59
Revoir les exemples de biotransformation (viédo)
Autour de 27 mins
60
Exemples de molécules bioactivées en phase I ?
1. Acrylamide activé en glycidamide (toxique fait des adduits à l'ADN)
2. Le benzo-a-pyrène activé en plusieurs molécules bioactives
3. Le chrloropyrifos en chloropyrifos -oxon (inhibe l'acétylcholinestérase et donc a des effets toxiques)
4. Le parathion en Free parathion
61
Exemples de molécules inactivées en phase I ?
Chloropyrifos et parathion avec une hydrolyse au lieu d'une oxydation, formation de DETP qui est inactif.
Glycidamide devient aussi inactif avec une hydrolyse en en glyceramide
Monoxyde de carbone en CO2
Acide cyanhydrique en HCN
62
Que permettent les réactions de phase II ?
Formation d’un métabolite encore plus hydrosoluble et plus facile à
excréter. Ajout d'un substrat endogène sur la molécule préparée = transfert ou conjugaison.
63
Quels sont les 6 groupes fonctionnels qui sont utilisées par les réactions de phase II ? (6)
- glucuronidation (cycle en C6 dérivé du glucose)
- sulfatation (SO4)
- méthylation (CH3
sur un OH, SH, NH, NH2)
- acétylation (COCH3)
- glutathion (GSH)
- acides aminés (glycine, glutamine, taurine)
64
Par quoi sont facilités les réactions de phase II ?
Par les enzymes de transfert
- Ex : acétyl transférase, glucoronyltransférase, glutathion-S-transférase
65
Voir bloc 3 5 minutes pour des exemples de phase II
66
Qu'est-ce qui se passe lorsqu'une molécule se lie avec une protéine ?
Ce n'est pas une réaction de phase II, c'est un adduit, un lien covalent entre une protéine et la molécule qui peut généré de l'hépatotixicité.
67
Caractéristiques de la bioinactivation en phase II ? (5)
1. Les produits générés par la phase II sont généralement très hydrosolubles
2. Ils sont excrétés hors de l’organisme
3. La plupart des conjugués ont une très faible activité biologique
4. Processus de détoxification
5. La majorité des réactions de phase II produit une bioinactivation
68
Caractéristiques de la bioactivation en phase II ? (2)
1. Cas rares, exceptionnels
2. Ex: conjugaison des dérivés halogénés (dibromoéthane)
69
Vrai ou faux, une molécule très hydrosoluble peut être excrétée sans passer par une phase I ni II
Vrai, exemple I, Co, NaCl
70
Vrai ou faux, une molécule peut également être excrétée seulement après la phase I,
Vrai,
Ex : Métabolites du folpet
Ex : Métabolites du formaldéhyde
Ex : Phénol (métabolite du benzène)
71
Vrai ou faux, une molécule possédant des groupements fonctionnels de préparation peut subir uniquement la réaction de phase II sans la phase I
Vrai, Ex : Acrylamide
72
Vrai ou faux, de nombreuses molécules mères sont également excrétées sous forme inchangée en faible quantité dans les urines ou l’air expiré
Vrai,
Acrylamide : majoritairement éliminé dans les urines (>80%)
Toluène absorbé par inhalation
Styrène
73
Où se situent les réactions de phase I oxydation, réduction et hydrolyse dans la cellule ? (Juste avoir une idée générale)
Oxydation : Cytosol, mitochondrie, microsomes
Réduction : Cytosol, microsomes, sang
Hydrolyse : Cytosol, microsomes, lysosomes, sang
74
Quels sont les enzymes est-ce que l'on retrouve dans le microsome (RE), cytosol et les deux ? (Juste avoir une idée générale) ?
Microsome (RE) :
CYP450
Oxydases (majoritairement)
Réductases (composés nitrés)
glucuronyltransférases
Cytosol :
Estérases
Réductase de cétone
Oxydase d'alcool
N-acetyl transférases
Sulfotransférases
Méthyltransférases
Les deux :
Époxyde hydrolase
Glutathion S transférase
75
Quel groupe d'enzymes se charge uniquement des réactions de phase I et font parties de la majorité de celles-ci ?
CYP450
76
Caractéristiques des CYP450 ? (3)
1. La famille enzymatique a été découverte par Garfinkel et Klingenberg (1958)
2. Ils comportent des chaînes de 400 à 500 acides aminés
3. Ils appartiennent au système MFO (mixed function oxidase)
77
Quels sont les organelles qui peuvent contenir des CYP450 ? (4)
Cytoplasme, noyau, mitochondrie et réticulum endoplasmique
77
Qu'est-ce qui donne le nom du CYP450 ?
Leur grande absorbance à 450 nm de longueur d'onde
78
Comment est-ce que la nomenclature nous renseigne sur le CYP ?
1er position : chiffre, désigne la famille
2e position : lettre, désigne la sous-famille
3e position : chiffre, désigne l'isoforme
79
Combien de familles et sous-familles de CYP450 possèdent les mammifères ?
18 familles et 43 sous familles
80
Combien de gènes codent les CYP450 dans le génome humain ?
57
81
Vrai ou faux, la nomenclature du CYP450 nous renseigne beaucoup sur l'activité du CYP450.
Faux, elle n'a aucun rapport avec son activitéq
82
Quelles sont les deux règles d'appartenance des CYP450 ?
2 cytochromes appartiennent à la même famille si leur séquence d’acides aminés est similaire à 40%
2 cytochromes appartiennent à la même sous-famille si leur séquence d’acides aminés est similaire à 55-60%
83
Quels sont les principaux isoformes connus chez l'humain des CYP450 ?
1A1, 1A2 (même famille)
2E1 et 3A4
84
Quel est le substrat des CYP450 les plus connus ? (Au moins en connaître 1 pour l'examen)
1A1 BaP, BPC
1A2 Parathion, toluène
2B6 Parathion, toluène
2E1 Ethanol, styrène, benzène, toluène, acrylamide
3A4 Parathion, 2,4 D
3C8 Toluène
85
Qu'est-ce que l'induction enzymatique ?
Elle a pour effet d'augmenter la quantité de l'enzyme pour la biotransformation
86
Lire les exemples d'enzymes pouvant être inductibles.
Exemples d’enzymes pouvant être induites
CYP1A : HAP, dioxine, PCB
CYP3A : codéine, cyclosporine, warfarin
CYP2B : phénobarbital
CYP2E : alcool, acétaminophène, caféine
Glucuronyltransférases : carbamazépine, rifampicine
Glutathion-s-transférases : TCDD, phénobarbital
87
Vrai ou faux, de nombreuses substances induisent sont métaboisées par le même cytochrome ?
Vrai
88
Mécanisme d'action du PXR (pregnane xenobiotique receptor) ?
1. Le xénobiotique entre par translocation dans la cellule
2. Le PXR lie le xénobiotique et permet sa translocation dans le noyau
3. Liaison du RXR (retinoïd xenobiotic receptor)
4. Le complexe se lie sur le gène à l'endroit PXR-RE
5. Activation du gène CYP3A4
6. Induction enzymatique de CYP3A4
89
Vrai ou faux, plusieurs substances peuvent induire le même enzyme lorsque biotransformé ?
Vrai
90
Comment arrêter la toxicité d'une molécule ayant fait un lien avec une protéine ?
Destruction complète du complexe, pas par des mécanismes de biotransformation
91
Quelle est la relation entre l'acétominophène et le CYP2E1 ?
L'acétominophène induit le CYP2E1 ce qui augmente sa biotransformation en NAPQI. Le NAPQI est par la suite conjugué avec le glutathion pour être excrété. Cependant, l'enzyme plaçant le glutathion n'est pas induite, ce qui fait en sorte que cette étape est limitante. Le NAPQI est donc souvent lié avec une protéine de façon covalente ce qui génère de l'hépatotoxicité.
92
Qu'est-ce que l'inhibition enzymatique ?
L'inhibition enzymatique diminue la capacité de biotransformation de l'enzyme.
93
Quels sont les différents typoes d'inhibition ? (2)
Blocage de la transcription ou de la traduction
Blocage du site de contact (enzyme)
◼ Réversible ou irréversible
94
Exemples de substances pouvant inhiber les cytochromes. (3)
BTEX, pyrène, nanoparticules
95
Comment fonctionne l'inhibition réversible ?
Par inhibtion compétitive
L'inhibiteur empêche la fixation du substrat (et réciproquement)
Processus mutuellement exclusif
Si deux substances sont biotransformées par le même CYP
◼ Ex : Cas alcool et acétaminophène
96
Comment fonctionne l'inhibition irréversible ?
Par dégradation de l'enzyme. Also, Dans ce cas, l’inhibiteur est appelé « inactivateur »
97
Exemples d'inactivateurs.
◼ Les gaz de combat neurotoxiques
◼ le di-isopropyl fluorophosphate
◼ le sarin
◼ Oxons inhibent l’acétylcholinesterase
98
Comment fonctionne l'inhibition au di-isopropyl phosphofluoridate (qui est un gaz de combat) ?
La molécule se lie à l'enzyme et l'inactive, c'est un cas irréversible, il faut que l'enzyme soit détruite et reformée
99
Comment fonctionne l'inhibition à l'acetylcholinestérase ?
Formation d'un oxon, liaison covalente avec le site sérine ce qui va faire en sorte que l'enzyme ne pourra pas être libérée pour continuer à biotransformée (À l'origine des pesticides organophosphoré)
100
Substrat, inducteur et inhibiteur du 1A2 ?
Acétaminophène,caféine
Tabac, dioxine
Cypro floxacine
101
Substrat, inducteur et inhibiteur du 2E1 ?
Alcools, styrène, benzène, acétaminophène
Ethanol
Dimethyl sulfoxyde
102
Substrat, inducteur et inhibiteur du 2D6 ?
Codéine, acétaminophène
Acun de connu
Quinidine
103
Exemples de facteurs individuels pouvant influencer le métabolsime ?
Les variations génétiques
◼ Ex : Polymorphisme génétique Glutathion-S-Transférase Mu 1 entraine 6 fois moins de
métabolites conjugués (ac. phenylhydroxyéthylmercapturique) du styrène chez les porteurs
du génotype
L’âge
◼ Ex : diminution de la concentration des enzymes de phase I
Le sexe
◼ Ex : N-déméthylation de l'érythromycine catalysée par les CYP3A est de 24% supérieure
chez la femme
L’état de santé
◼ Ex : diabète induit des isoenzymes (CYP1A2, 2C6, 2E1 et 3A4)
L’état nutritionnel
◼ Ex : carence en Vit E influence l’activité de la glutathion peroxydase
Le rythme circadien
La consommation de tabac :
◼ Ex : induction du CYP de l’acrylamide
104
Exemples de facteurs externes pouvant influencer le métabolsime ?
La voie d’exposition
◼ Ex : Effet de 1er passage
La dose de substance mère
◼ Ex : saturation des mécanismes
Les facteurs environnementaux
L’exposition simultanée à d’autres substances
◼ Supra additivité
◼ Potentialisation
105
Lire la conclusion
La biotransformation d’une substance comprend souvent plusieurs voies qui peuvent
être très complexes
Elles impliquent l’activité de nombreuses enzymes très spécifiques
Elles mènent à la synthèse de nombreux métabolites
De plus, la biotransformation dépend souvent des propriétés chirales, ce qui
complique encore plus les choses
Nécessité de bien comprendre les concepts et notions de base afin de pouvoir les
appliquer dans des cas particuliers
