Block 14 Flashcards
1
Q
Antikroppars effektorfunktioner:
Beskriv: IgG, IgA, IgM, IgE
A
IgG: har fyra subtyper. Den ak-klass som finns ffa i serum. Förs över till fostret via placentan under graviditet, känner igen samma saker som mamman har. IgG är bra på komplementaktivering, dvs förmedla fagocytos genom att binda till Fc-receptorer. Förmedlar även ak-beroende cellulär cytotoxicitet genom att NK-celler binder in via FcR till antikroppen och då frisätter NK granula som dödar cellen.
IgM: pentamer (vid utsöndring). Bra på komplementaktivering. Finns i serum och slemhinnor och är bra på agglutination. Medför fagocytos, mikroblysering och cellrekrytering. Försvårar för mikroorganism att ta sig igenom mucus och kan då sköljas ut.
IgA: finns i slemhinnor och har två subtyper. Transporteras även över via bröstmjölk från mamma till bebis. Bidrar till neutralisation och agglutination.
IgE: sitter bundet till fc-rec på mastceller. När ak binder till ett antigen kommer det leda till att histamin och andra mediatorer frisätts. Menat som försvar men kan även leda till allergiska reaktioner. IgE kan även förmedla antikroppsberoende cytotoxicitet –> om de binder till en mask kan de orsaka degranulation från neutrofil.
2
Q
De färdiga T-cellsreceptorerna ska testas om de kan binda till MHC-molekyler, vad kallas denna selektion?
Vad är det som avgör om en T-cell blir en CD4+-T-hjälparcell eller en CD8+-cytotoxisk-T-cell?
A
Det kallas för den positiva selektionen.
Det som avgör är vilken MHC-klass som de binder till, en T-cellsreceptor som binder till MHC-klass I kommer den behålla CD8 och göra sig av med CD4 (blir till cytotoxisk T-cell). Binder T-cellsreceptorn till MHC-klass II kommer den behålla CD4 och göra sig av med CD8 (blir till Th).
3
Q
Det finns två ak; en är dimer och en är pentamer, vilka är dessa?
Vilken molekyl har de som gör att de kan binda till en receptor på epitelcellerna basolateralt, transporteras genom epitelet och frisättas apikalt genom att binda till sekretoriska komponenter?
A
Dimer - IgA
Pentamer - IgM
J-chain
4
Q
Hur många % av cellerna som kommer till thymus frisätts?
A
1-2%
5
Q
I pro-B-celler kommer det ske en rekombination av locusen (gener). Vad kallas dessa olika delar? Vad har tunga kedjor som lätta inte har?
A
V-variable
D-diversity fragment
J-joining fragment
C-constant
Tunga kedjor har D, det har inte de lätta kedjorna.
6
Q
I thymus kortex sker antigenpresentationen av _______ medan den i medullan främst sker av ________.
A
I thymus kortex sker antigenpresentationen av epitelceller medan den i medullan främst sker av dendritiska celler.
7
Q
Innan B-celler släpps ut i kroppen från benmärgen behöver man kontrollera att de inte ska reagera på våra egna proteiner, hur har kroppen löst detta? Hur länge lever B-celler som klarat sig i kroppen?
A
Kroppen har löst det på så vis att B-celler som binder till något (vad som helst! dvs inte endast kroppseget) inom 2-3 dagar kommer gå i apoptos.
B-celler som klarat sig överlever 10-15 v.
8
Q
När T-cellen börjat dela sig och rekombinationen skett ska den testas, hur sker detta? Vad händer med de celler som inte klarar testet?
De celler som klarar testet, vad händer med de? Vad kallas dessa celler?
A
Den kombineras med en surrogat-alfa-kedja och går upp till ytan.
Detta är två test:
- Kan de kombineras med en alfa-kedja?
- Kan de gå upp till ytan?
De är icke-funktionella och kommer brytas ned.
De celler som klarar testet kommer att utsättas för en kraftig proliferingssignal som leder till att cellen uttrycker både CD4 och CD8 på sin yta samt börjar rearrangera alfa-kedjan. Dessa celler kallas för Dubbel-positiv-pre-T-cell.
9
Q
När tunga kedjan ska rekombineras och ge upphov till antikroppen sker följande:
- Ett ___1____ av alla som finns väljs ut slumpmässigt.
- ______1____ kombineras med slumpmässigt utvalt _2_fragment.
- Hela sträckan mellan dessa 2 fragment klipps bort. Detta görs av speciella enzymer, kallas __3__. __3__ aktiveras bara i B och T-celler.
- Sedan vanlig DNA-reparation som för ihop ändarna.
A
När tunga kedjan ska rekombineras och ge upphov till antikroppen sker följande:
- Ett V-fragment av alla som finns väljs ut slumpmässigt.
- V-fragmentet kombineras med slumpmässigt utvalt D-fragment.
- Hela sträckan mellan dessa 2 fragment klipps bort. Detta görs av speciella enzymer, kallas RAG (rekombination activating gene). RAG aktiveras bara i B och T-celler.
- Sedan vanlig DNA-reparation som för ihop ändarna.
10
Q
Rekombination av antikropps-gener i benmärgen:
1) Hur många försök har cellen på sig att testa locus? Varför?
2) Vad är första testet om kedjan blir lyckad?
3) Varför har rearrangemang av den lätta kedjan större chans att lyckas?
4) Vilken är den första antikropp som används?
A
1) 2 st. Beror på att det testas locus från både mamman och pappan (kromosomerna)
2) Den binder till surrogate light chain som liknar den lätta kedjan, den är som ett slags test för att se om tunga kedjan ens kan bilda en antikropp på ett adekvat sätt.
3) Därför att den saknar D-fragment och finns i både kappa och lambda –> ger cellen 4 chanser till att få en funktionell kedja.
4) IgM
11
Q
Rekombinationen av den _____ kedjan sker på samma sätt som _______ men endast ett moment med ___ som förs ihop med ___. På samma sätt kommer J-segmentet att koda för en av de tre ______ som sticker ut hos lätta kedjan. Det börjas med den tunga och sedan den lätta och slutligen sätts de ihop.
A
Rekombinationen av den lätta kedjan sker på samma sätt som tunga kedjan men endast ett moment med J som förs ihop med V. På samma sätt kommer J-segmentet att koda för en av de tre looparna som sticker ut hos lätta kedjan. Det börjas med den tunga och sedan den lätta och slutligen sätts de ihop.
12
Q
Rekombinering av tunga kedjan:
- Vad klipps D-fragmentet med?
- Vad bildas efter att fragmenten fuserats?
- Vad bildar D- och J-fragmenten?
- Vad skiljer sig från antikropp till antikropp och vad är däremot ganska intakt?
A
- J-fragmenten
- RNA-transkript som splicas t mRNA
- En del av de 3 looparna som sticker upp i den variabla delen (aks variation)
- looparna skiljer från ak t ak, de mer generella domänen såsom beta-flaken är mer intakt.
13
Q
Sätt in rätt vid rätt siffra.
Vad finns det för olika slags konstant del? Vilken är vanligast och vad binder den till?
A
IgD, IgM, IgG, IgA och IgE. IgE är vanligast och binder till stor del till mastceller och förmedlar allergier (ej egentlig funktion).
14
Q
T-cellsreceptorn består av två kedjor - vad kallas dessa? En del i kedjan är ______ och en del är ______.
Vad består T-cellsreceptorn av, uppifrån och ned?
Vad känner T-cellsreceptorn av?
A
Konstant, variabel.
En variabel del med 3 loopar som binder till antigen
En konstant del
En transmembrandel
En kort, cytoplasmatisk svans.
15
Q
Vad består immunoglobulindomänen av?
A
Två beta-flak som hålls ihop av disulfidbindningar.
16
Q
Vad har beta-kedjan som alfa-kedjan inte har?
Vilket enzym klyver locus?
Vad är en skillnad mellan antikropparna och TcR?
A
D-segment
RAG, samma som vid b-cellernas antikroppar.
TcR har en komplicerad urvalsprocess som kräver både antigenspresentation och igenkänning, denna sker i thymus.
17
Q
Vad händer med en antikropp om den utsöndras i serum eller ut i vävnvader?
Vad kallas den konstanta delen då?
A
Den splicas annorlunda och den transmembranella delen är inte med.
Den konstanta delen kallas FC-delen.
18
Q
Vad kallas T-celler som saknar T-cellsreceptorer?
A
Dubbel-negativ T-cell progenitor
19
Q
Vad känner antikroppar igen?
A
Kolhydrater, proteiner, nukleinsyror osv. Kan känna igen glykosylering på proteiner.
20
Q
Vad menas med aviditet? Ge exempel på en antikropp med låg affinitet men stark aviditet:)
A
Aviditet = sammanlagd styrka mellan en antikropps bindningsställen (dvs alla ihopslagna) och ett antigen.
IgM, tack vare att den är en pentamer och därmed har många bindningssites.
21
Q
Vad menas med epitop?
Hur kan denna se ut?
A
Den delen av antigenet som antikroppen binder in till.
Den kan vara linjär eller bestå av några aa från olika delar som bildar en 3D-epitop.
22
Q
Vad är det som gör att T-cellerna kan träffa på så många olika antigen i thymus?
A
Det beror på att i dendritcellerna i thymus finns en transkriptionsfaktor som heter AIRE som finns i APC i thymus. Denna kan även uttrycka insulin, kollagen osvosv
23
Q
Vad är det som talar om för B-celler vad för ak som ska bildas?
A
Cytokiner
24
Q
Varför sitter antikroppen associerad med Ig-alfa och Ig-beta?
A
Den IC biten är mkt liten och kan ej signalera inåt cellen, drf behöver den hjälp av Ig-alfa och Ig-beta som fungerar som hjälpproteiner i membranet.
25
**Variationen hos antikropparnas antigenbindnande delar uppkommer genom:**
1) __________ avV(D)J-segment. Görs av RAG-enzym.
2) Tillägg av extra ________ i skarvarna mellan gensegmenten. Görs av DNA-reparations-enzymer.
3) Kombination av olika tunga och lätta kedjor
4) Somatisk _______ – sker i perifera lymfoida organ efter interaktion med främmande antigen
**Variationen hos antikropparnas antigenbindnande delar uppkommer genom:**
1) Rekombination
2) nukleotider
3) Kombination av olika tunga och lätta kedjor
4) hypermutation
26
Vart sitter ffa den stora variationen hos antikroppar?
Hos de tre looparna i den variabla delen ytterst på "Y":et.
27
Vart sker den negativa selektionen?
Vad innebär den?
Undantaget i den negativa selektionen är TReg - vad är det för speciellt med deras inbindning till kroppsegna peptider?
Den negativa selektionen sker i medullan av lymfnoden.
T-celler stöter på APC och testar för om den reagerar på "jag"-antigen. Detta för att man ej vill ha rec som binder hårt till kroppsegna peptider. De som binder in bra kommer gå i apoptos.
De som binder in "halvdåligt" kommer att överleva och ta sig ut i cirkulationen och efterhand binda starkare och bättre om det är peptid från smittämne som presenteras.
TReg kommer att binda in allra bäst till våra egna peptider och EJ gå in i apoptos utan bli regulatoriska T-celler som dämpar och nedreglerar immunsystemet.
28
Vart sker rekombination, tillägg av nukleotider samt kombination av tunga och lätta kedjor?
När sker somatisk hypermutation?
I benmärgen.
Sker i perifera lymfoida organ efter interaktion med främmande antigen.
29
1. Vad krävs för att en naiv T-cell ska aktiveras?
2. Vad stabiliserar bindningen mellan TCR och MHC-peptidkomplexet? Vad möjliggör detta?
* 1.
* Signal 1: TCR binder till peptid-MHC-komplex på dendritisk cell
* Signal 2: Co-stimulering genom att DC har uppreglerat CD80/86 och binder till T-cellens CD28.
* Cytokiner: IL-2 som driver delning hos både Th och CTL.
* 2.
* CD4/CD8 --\> immunologisk synaps
30
1. Vad är det som stimulerar den dendritiska cellen att uttrycka co-stimuleringsmolekyler?
2. Vad kommer bindningen att leda till?
1. PAMPs
2. Positiv feedback där T-cellen uppmanar DC att uppreglera sina co-stimuleringsfaktorer så att den blir ännu bättre att aktivera T-celler.
31
1. Vilka två delar består germinal centrum av?
2. Vilka två andra celltyper finns här?
1. Dark zone och light zone
2. Follikulära hjälper T-celler och follikulära dendritiska celler
32
Agglutination innebär att antikroppar klumpar ihop antigener/mikroorganismer.
Varför är detta bra och vilka antikroppar gör detta?
Förenklar för fagocyterande celler att ta upp dessa.
Görs av IgM(pentamer) och IgA(dimer) då de kan binda till mer än en epitop samtidigt.
33
Beskriv aktiveringen av en naiv B-cell av T-cellsberoende antigen:
1. B-cellen binder till antigen
2. Fagocytos och nedbrytning av antigen
3. Peptider visas på MHC-II och co-stimulering sker
4. Cytokiner frisätts från TH --\> klonal expansion av B-celler
34
Beskriv isotyp-switch som sker i light zone:
Skaftet på antikroppen bryts ut från IgM/D --\> IgA/G/E.
Processen drivs av cytokiner från TFH
35
Denna immunologiska synaps hålls ihop av många bindningar, dvs inte bara T-cellsreceptor → MHC-molekyl och co-stimuleringssignalen utan även andra typer av **adhesionsmolekyler** som sitter kring synapsen som gör att den hålls samman.
Varför är det viktigt att ytan i mitten hålls samman?
För att de ska kunna **kommunicera** på rätt sätt och att **cytokinerna** ska hämna på rätt ställe. Viktigt att den håller ihop under flera timmar så att T-cellen hinner bli tillräckligt aktiverad.
36
Fagocyterande celler har svårt att känna igen mikrober.
Hur underlättar antikroppar detta och kallas det för?
Vilken bakterie typ har den svårast att känna igen?
Vilkan antikropp är mest involverad här?
**Opsonisering**
Antikroppar, ffa IgG, binder till bakteriens yta. Den fagocyternade cellen kommer sedan med sin Fc-receptor att binda till Fc-delen på antikroppen. Den kan då ta upp bakterien och döda den.
Kapslade bakterier.
37
Förklara affinitetsmognaden som sker i light zone:
1. BC behöver rycka åt sig antigen från FDC
2. Lyckas den med detta visas antigenet för TFH och får då en överlevnadssignal --\> kloning
3. Kan sedan bli plasmaceller eller minnesceller
Om man inte lyckas med att gå ett antigen från FDC så kommer cellen att gå i apoptos.
38
Förklara hur en naiv cytotoxisk T-cell(CD8+) aktiveras:
1. DC bryter ner antigen i cytoplasman och kommer med lymfan till lymfknutan
2. DC presentereras peptid på MHC-I och matchande CD8+ binder in (signal 1)
3. Co-stimulerande molekyler på DC har uppreglerats och binder till T-cellen och CD8 binder in till MHC dör att stabilisera (signal 2)
4. Cytokiner från aktiverade Th --\> celldelning
5. Klon bildas
39
Förklara hur en naiv hjälpar T-cell(CD4+) aktiveras?
1. DC + mikrob kommer med lymfan till lymfknutan
2. DC presentereras peptid på MHC-II och matchande CD4+ binder in (signal 1)
3. CD4 från T-cellen binder till konstant del på MHC-II(stabiliserar). Co-stimulerande molekyler på DC har uppreglerats och binder till T-cellen (signal 2)
4. Signaleringen in i T-celler --\> cytokiner frisätts --\> celldelning
5. Klon bildas
40
**GALT** - lymfoid vävnad som sitter lokalt i tarmen. Vi har även mesenteriska lymfknutor i närheten med GALT sitter precis under epitelcellslagret för att känna av vad vi har precis vid ytan. Mikroorgansimer kan aktivera B- och T-celler i payers plaque. Vi har dendritiska celler, inflöde av naiva B och T-celler och en B-cellszon med germinalcentra.
1. Vilken cell har som uppgift att släppa igenom antigen till GALT?
2. Varför är detta viktigt?
1. M-cellen
2. Man ska kunna agera mot infektioner och känna av normalfloran. Man behöver kunna skapa en tolerans mot främmande ämnen samt att inte agera mot mikroorgansimer i bakteriefloran.
41
Hur är CTL utsöndring av glanule till cellen som den ska döda?
Väldigt specifik, sker i immunologisk synaps.
Utsöndras även andra substanser som neutraliserar granulat om det skulle läcka iväg.
CTL kan sedan gå vidare och döda andra celler på samma sätt.
42
Krävs alltid alla "tre" signaler för att aktivera CTL?
Nej. Vissa virus kan ge en väldigt stark första signal till CTL och då behövs inte den andra signalen eller cytokinerna.
Dock skapas inget minne då, utan för att skapa minnesceller behövs båda signalerna + cytokinerna.
43
**Lymfknuta**
1. Hur kommer dendritiska celler med antigen eller fritt antigen in i lymfknutan?
2. Hur kommer naiva B- och T-celler in i T-cellszonen)
3. Vad händer med T-celler som inte hittar sitt antigen?
1. Via afferenta lymfkärlet
2. HEV - high endothelial venulus
3. Lämnad via det efferenta lymfkärlet
44
Mjälten har\_\_a\_\_ tillflöde av lymfa utan den känner av mikroorganismer i \_\_b\_\_ som aktiverar B- och T-celler och detta sker i den \_c\_ pulpan. Den fångar upp fria mikrober eller dendritiska celler som tar med sig det som den har hittat för att aktivera B och T-celler. Det finns även här olika centrum för B och T-celler och GC-reaktioner.
Gamla röda blodkroppar avlägsnas från blodet i mjälten och detta sker i den \_\_d\_\_ pulpan.
a) inget
b) blodet
c) vita
d) röda
45
Neutralisation innebär att antikroppar förhindrar att patogener/toxiner binder till och infekterar/skadar celler. Hur går detta till och vilka antikroppar gör detta?
Neutralisation sker genom att man blockerar tex adenovirus spikes och man förhindrar då att viruset inte kan ta sig in i celler.
1. Plasma celler som finns basolateralt kommer att producera IgA.
2. IgA binder till sekretorisk komponent som stabiliserar IgA och tas upp genom endocytos.
3. Transporteras genom cellen
4. Fuserar med cellmembranet och släpps ut i lumen(sekretoriskt IgA)
5. Blockerar viruset
46
NK-celler och eosinofiler kan båda göra ADCC - antibody dependent cell-mediated cytotoxicity. Vad innebär detta?
Stora patogener, virusinfekterande celler och tumörceller är täckta med antikroppar. NK-celler och eosinofiler binder till antikropparna med sin FcR och börjar då utsöndra lytiska substanser från sina granule --\> dödar målcellen
47
När DC har aktiverat T-cellen så att den börjar klona sig.
Vad är det som gör att rätt T-cell bildas?
Cytokinerna(signal 3) varerar på vad DC har träffat på och kommer då att påverka T-cellen att differentieras till rätt T-cell.
48
När den cytotoxiska t-cellen kommer ut inflammerad vävnad känner den först igen peptid-MHC-interaktion. I en inflammerad vävnad finns det pro-inflammatoriska cytokiner som gör att den cytotoxiska T-cellen mognar färdigt och blir en sk armed cytotoxic T-cell. Den dödar sedan på tre sätt, vilka?
1. Perforin + granzym(viktigast) → apoptos VIKTIGAST
2. Fas liganden (sitter på aktiverad CTL) + fas (målcell) → apoptos
3. Cytokiner (TNF, lymfotoxin, IFN-gamma) → apoptos
49
När en dendritisk cell träffar på en antigen så kommer den att nedreglera vissa receptorer medan andra istället uppregleras, vilka är receptorerna?
* Receptorer som ser till att de stannar i vävnaden nedregleras(tex homingreceptorer)
* Receptorer som gör att de tar sig till lymfknutan uppregleras(kemokinreceptorer)
50
Olika T-hjälpar celler har olika funktionen. Nedan finns 4 olika funktioner. Para ihop dessa med rätt T-hjälpar cell:
Th1, Th2, Th17, TFH
1. hjälper B-celler att producera antikroppar i germinalcentrum i sekundära lymfoida organ.
2. hjälper makrofager att direkt binda till MHC-rec på bakterien och kan då fagocytera bakterien. Hjälper B-celler att producera antikroppar som hjälper till vid fagocytos.
3. hjälper neutrofiler att hitta till inflammerad vävnad, ökar produktion av antimikrobiella peptider samt hjälper B-celler att producera antikroppar.
4. hjälper B-celler att producera antikroppar mot parasiter och allergener samt aktiverar eosinofiler och mastceller.
1. TFH
2. Th1
3. Th17
4. Th2
51
Vad finns det för olika typer av cytotoxiska T-celler?
Finns bara en variant
52
Vad finns det för tre olika typer av plasmaceller?
Kortlivade, långlivade och superlånglivade
53
Vad sker med B-cellerna i dark zone?
Somatiska hypermutationer(punktmutationer) ---\> ökad variation i antikropparnas variabla delar --\> ökad diversitet
Mutationerna sker slumpmässigt och kan göra antikropparna både bättre och sämre så dess funktion måste testas.
54
Vad är de cytotoxiska T-cellernas funktion?
Dödar virusinfekterade celler och tumör celler
55
Vad är de regulatoriska T-cellerna för funktion?
Bromsar immunsvaret mot självantigener, allergener, patogener
56
Vad är det för speciellt med IgA antikroppen?
Transporteras från mamma till barnet via bröstmjölken
57
Vad är det för speciellt med IgG antikroppen?
Den transporteras från mamma till foster via placenta
58
Vad är det som gör att en dendritisk cell, naiva B- och T-celler hittar till lymfknutan?
Lymfknutan har ett ständig utsöndring av kemokiner.
59
Vad är det som gör att mastcellen så snabbt kan frisätta sitt granule?
Dens FcR receptorer är redan bundna med IgE så när man får i sig allergen och den binder till IgE så kommer den direkt att frisätta tex histamin. OBS! att reagerar på allergerer är inte dess egentligen funktion.
60
Vid klonal expansion av "rätt" B-celler så kommer det att bildas antikroppar med låg affinitet. Hur fås antikroppar med en hög affinitet?
Vissa av B-cellerna kommer att vandra mot B-cellsområdet och bildar ett germinalcentrum där det sker isotyp-switch och affinitetsmognad --\> antikroppar med högre affinitet produceras
61
Vilka processer sker i light zone?
Affinitetsmognad och isotyp-switch
62
Vilken Fc-receptor passar in på beskrivningarna nedan:
1. binder till IgG och finns bla på makrofager, neutrofiler, NK-celler och dendritiska celler. De medierar bla fagocytos och ADCC.
2. binder till IgE och finns bla på mastceller, eosinofiler och basofiler. De medierar cellaktivering och degranulering.
1. Fc-gamma-receptorer
2. Fc-epsilon-receptorer
63
Vilken T-cell visar MHC-I resp II upp sina peptider för?
MHC-I = CD8+ cytotoxiska T-celler
MHC-II = CD4+ T-hjälpar celler
Minnesregler: produkten ska bli 8.
1x8 = 8
2x4 = 8
64
1. IL-10 och TGF-beta är två stycken nedreglerande cytokiner. Säg ett annat namn för de nedreglerande cytokinerna.
2. Dessa stimulerar hypotalamus --\> flera steg --\> frisättning av ett ämne, vilket? Vad har dessa för effekt?
1. Antiinflammatoriska cytokiner
2. Glukokortikoider som kortisol från binjurebarken. Har en allmänt immundämpande effekt.
65
1. När börjar CTLA4 produceras och av vilken cell?
CTLA4 binder till \_\_2\_\_ och \_\_\_3\_\_\_ på den \_\_\_4\_\_\_ cellen. I vanliga fall binder 2 och 3 till \_\_\_5\_\_\_ på T-cellen.
6. Vad händer när CTLA4 binder in till (2) och (3)?
Vad är det som gör att CTLA4 binder in istället för (5)?
1. En aktiverad T-cell kommer efter ca 2 dygn börja producera CTLA4.
CTLA4 binder till **_CD80_** och **_CD86_** på den **_dendritiska cellen_**. I vanliga fall binder **_CD80/86_** till **_CD28_** på T-cellen.
6. Det gör att inhiberande signaler skickas in i T-cellen (istället för den co-stimulerande signalen) som nedreglerar T-cellens effekt.
CTLA4 har femtio ggr högre affinitet än CD28 till CD80/86 och konkurrerar därmed ut CD28. + att den tar upp plats för CD28 och konkurrerar på det sättet.
66
De regulatoriska T-cellerna har en transkriptionsfaktor som heter FOXP3 som styr funktionen hos Treg.
Vad kan en defekt i FOXP3 leda till?
Vilka drabbas?
Exempel på symtom?
Lösning för att personerna inte ska dö?
IPEX - defekt på x-kromosomen
Pojkar drabbas
Symtom: Kraftiga autoimmuna reaktioner, GI-problem, Diabetes Typ 1.
Överlever bara några år om de inte får en benmärgstransplantation
67
Det finns en sk "normal" reglering av effektorfunktionerna hos immunförsvaret. Man brukar tala om fyra olika sätt, vilka?
* **Kortlivade effektorceller** - brist på antigen gör att effektorcellerna successivt dör.
* **Nedreglerande cytokiner**
* Produktion av **glukokortikoider** (ffa kortisol)
* Uppreglering av **CTLA4** som sitter på T-cellerna, binder in till de co-stimulerande faktorerna (CD80/86) på den dendritiska cellen --\> inhiberande signal till T-cellerna.
68
En perifer tolerans mot självgener som utvecklats är brist på co-stimulering.
Co-stimulering utgörs av bindning mellan CD80/86 på DC med CD28 på T-cellen och krävs för att T-cellen ska aktiveras.
Vad krävs för att DC ska uttrycka CD80/86?
Om costimuleringen saknas vad sker då med T-cellen?
Hur skyddar detta oss mot B-celler som reagerar på "jag-antigen"?
PAMPs
T-cellen blir då anergisk och hållas inaktiva tills de går i apoptos.
B-cellerna är beroende av T-cells hjälp för att aktiveras. En anergisk T-cell kan inte aktivera en B-cell. Därmed kommer inte B-celler som binder till "jag-antigen" inte kunna aktiveras.
69
Ge exempel på två immundämpande molekyler och till vilken receptor som de binder till på T-cellen.
Ge exempel på när dessa kan uppregleras
Vad blir effekten av inbindningen?
Varför är denna effekt nödvändig (trots att den kan verka motsägelsefullt)?
**PDL1** och **PDL2** är ligander som bildas i den inflammerade vävnaden. De kan uppregleras vid höga koncentrationer av pro-inflammatoriska cytokiner.
Dessa binder till **PD1-receptorerna** på T-cellen - verkar **hämmande** på denna. Viktigt för att immunförsvaret ska hållas i **balans.**
70
**PDL1** och **PDL2** är ligander som bildas i den inflammerade vävnaden. De kan uppregleras vid höga koncentrationer av pro-inflammatoriska cytokiner.
Dessa binder till P**D1-receptorerna** på T-cellen - verkar **hämmande** på denna. Viktigt för att immunförsvaret ska hållas i **balans.**
TGF-beta (om DC uttrycker uttrycker den i lymfnoden blir T-cellen en Treg redan där, annars finns TGF-beta ute i vävnaden -producerat av stromacellen)
TGF-beta finns inte om vi är infekterade.
DC omvandlar vitamin A till retinolsyra, som gör så att T-cellen uttrycker homingreceptor till tarm.
71
Regulatoriska T-celler påverkar andra celler och får dem att minska sin aktivitet. De påverkar alla T-h-celler, Cytotoxiska T-celler, B-celler, DC och makrofager att minska sin _______ \_\_\_\_\_.
Detta sker genom olika mekanismer:
1. Treg utsöndrar antiinflammatoriska IL-10, vad gör det?
2. Tregutsöndrar TGF-beta som motverkar vad? TGF-beta inducerar även något, vad?
3. Treg konsumerar en viss faktor, vilken? Konsekvenser?
4. De uttrycker hela tiden CTLA-4, vad får detta för konsekvenser?
Minska sin **_pro-inflammatoriska effekt._**
1. Nettoeffekt: försämrad aktivering av T-celler genom att IL-10:
Motverkar uttryck av MHC-II och CD80/86
Motverkar aktivering av makrofager och DC.
2. -Motverkar T-cellsproliferation
-Motverkar makrofagaktivering
+Inducerar vävnadsläkning
3. Konsumerar IL-2, "snor" detta från T-cellerna som då inte kan genomgå klonal expansion.
4. Tregs binder in till CD80/86 på andra celler. Detta tar plats från andra T-celler som då inte kan få sin co-stimulerande signal --\> kan inte aktiveras.
72
Tumörceller trycker ner immunförsvaret pga att de inte vill ha cytotoxiska T-celler där som kan döda dem. På vilka sätt påverkar immunförsvaret i den lokala miljön?
Utifrån detta: vad kan man ge för behandling mot tumörer?
Vilka är bieffekterna? Är dessa kroniska?
Uppreglerar CTLA4 --\> T-cellerna blir mer dämpade/nedreglerade
Tumörceller --\> högt PD1-uttryck på T-cellen (binder till PDL1 och dämpar T-cellen)
Behandling:
Antikroppar mot CTLA4 och PD1.
Bieffekter är mag-tarmproblem, vilket går över vid avslutat behandling.
73
Vi har en sk förvärvad tolerans. Vad innebär detta?
Vad beror den förvärvade toleransen på? Beskriv de tre faktorer som skapar tolerans eller orsakar en immunförsvarreaktion.
Vilken är verkningssättet för den förvärvade toleransen?
Att vi tex tål föda och allergener.
Beror på antigenets egenskaper och administrationssätt.
Verkningssätt:
Den låga dosen/administreringen/att det ej skapas en inflammation --\> T-cellerna blir anergiska och dör ute i vävnaderna.
Därtill kommer regulatoriska T-celler (iTreg) bildas som kan dämpa svaret som normalt sätter igång --\> tolerans kan skapas.
74
Vi har system som gör att vi utvecklar tolerans mot själv-antigener. Detta delas in i **central tolerans** och en **perifer tolerans**.
Säg i punktform vad som utgör respektive tolerans.
* *Central tolerans**
- Negativ selektion i benmärg (B celler) och i Thymus (T celler).
* *Perifer tolerans**
- Regulatoriska T celler
- Brist på co-stimulering som ger apoptos eller anergi
- "Aktiverings-inducerad celldöd" genom apoptos
75
Vi har två olika typer av regulatoriska T-celler, vilka?
Var bildas respektive sort?
Vad skiljer dem åt? Vad kan detta skapa tolerans mot?
Vad har de gemensamt (3 saker som de uttrycker)?
En av dessa är en transkriptionsfaktor, vad gör denna?
* *nTreg** induceras i Thymus
* *iTreg** induceras perifert
De skiljer sig i att iTreg kan binda till **andra antigener utöver själv-antigener** --\> skapar tolerans mot exempelvis födoämnen eller mikroorganismer i vår normalflora.
De uttrycker båda:
IL-2-receptorer
CTLA-4
FOXP3 = transkriptionsfaktor som styr funktionen hos Treg.
76
Vid en aktivering av en T-cell så har man signal 1 (inbindning till MHC-peptid-komplex) + signal 2 (co-stimulering) och cytokiner.
En del i den perifiera toleransen mot själv-antigener är sk. "Aktiverings-inducerad celldöd" genom apoptos. Utifrån detta:
1. Vilka signaler startas i T-cellen vid signal 1?
2. Vad skapar signal 2?
3. Vad händer om signal 2 saknas?
4. Vad, mer än att signal 2 saknas, kan inducera samma sak (ge två exempel, obs i ett av dessa spelar avsaknaden av signal 2 en roll ;) )?
1. Pro-apoptotiska signaler startas i T-cellen
2. Produktion av anti-apoptotiska peptider --\> cellen kan prolifera
3. Då har vi bara pro-apoptotiska signaler --\> cellen går i apoptos.
4. Om T-cellen träffar på sitt antigen i vävnaden aktiverar det den. När T-cellen reagerar på själv-antigen kommer den däremot stöta på SUPERMYCKET själv-antigen om den kommer ut i vävnaden. T-cellen kommer då bli överstimulerad --\> apoptos.
Överstimuleringen leder till apoptos:
-Antingen genom uppreglering av fas-fasligand-receptorer. En annan T-cell dödar den/den dödar sig själv.
-Eller genom att överstimuleringen --\> ökade pro-apoptotiska proteiner. Iom avsaknaden av anti-apoptotiska proteiner (som fås vid signal 2) --\> apoptos.
77
Vid en graviditet måste den havande kvinnan uttrycka tolerans mot fostret.
Vad styr detta (5 faktorer)? Var finns ffa mkt Tregs?
* Hormonbalansen
* En **högre nivå Treg** som cirkulerar (särskillt hög vid **placentan**).
* **Lågt uttryck av MHC** vid endometriet --\> mammans T-celler kan inte reagera lika bra på dessa celler.
* **Trofoblaster** (yttre cellskikt kring det befruktade ägget) uttrycker en **Fas-ligand**--\> T-cellerna med fas som kommer hit kommer gå i **apoptos.**
* Hög produktion av **IDO** som **bryter ner tryptofan.** T-cellerna behöver tryptofan för sin proliferation --\> svälter.
Sammanfattat:
T-celler kommer hit kommer de först börja svälta, de kommer inte heller kunna hitta något antigen då MHC-uttrycket är lågt samt bli nedreglerade av tRegs. Om de skulle försöka binda till celler så blir det via Fas-ligand vilket innebär att de går i apoptos.
78
Hur kommer det sig att t-celler vet vart de ska ta sig till rätt ställe samt gör att de stannar i en vävnad? Vad gör att t-cellen börjar uttrycka homingreceptorer.
DC ger instruktionen till t-cellen vart den ska ta sig och stimulerar till uttrycka v homingreceptorer
Blodkärl i olika organ uttrycker homing-molekyler som T-celler kan binda till med sina homing-receptorer.
De migrerar ut i vävnaden genom att:
- nedreglering av L-selektion & CCR7
- nedreglering av lymfknutsspecifika kemokinrecptorer
- uppreglering av vävnadsspecifika kemokinreceptorer
79
Beskriv en möjlig differentieringsväg för en T-cell:
Naiv T-cell aktiveras av en dendritisk cell --\> differentierar till en effektor T-cell (cytotoxisk) eller till en minnes T-cell.
De flesta **effektorcellerna** dör efter några dagar. Ett fåtal kan bli minnesceller i slutet av det immunologiska svaret.
**Minnescellerna** kan antingen bli effektor-minnesceller, som då kommer befinna sig i den perifera vävnaden, eller så kan de bli andra minnesceller (uttrycket CCR7) och kommer då recirkulera mellan lymfoida vävnader.
80
Immunologiskt minne innebär att immunförsvert blir?
3 saker:
1. Snabbare
2. Starkare
3. Mer specifikt
81
Minnesceller går inte att skilja från naiva celler morfologiskt, men finns vissa skillander om man tittar lite närmre på ytmolekyler och intrecellulärt.
Beskriv översiktligt skillnaderna och sytet med dem?
Ett antal molekyler har uppreglerats på ytan: ex. CD45, CD2, LFA-1.
Detta för att stabilisera och göra inbindningen mer effektiv.
Intracellulärt sker signaleringen mycket smidigare då allt som behövs redan finns vid cellmembranet och behöver inte rekryteras som hos den naiva cellen.
Syftet är alltså att göra allt smidigare och snabbare.
82
* Minnesceller kan gå två olika vägar - vad kallas dessa två typer av minnesceller?
* Vart cirkulerar dessa två?
* Centrala minnesceller - cirkulerar mellan blodet och olika lymfoida organ.
* Effektor minnesceller - cirkulerar perifert (allt som ej är lymfoida organ)
83
Minnesceller kan leva i över 50 år. Hur upprätthålls poolen av minnesceller?
Har en väldigt långsam turn-over. Cellerna behöver vissa cytokiner för att de ska dela sig:
**IL-7** (produceras kontinuerlig) och **IL-15** (produceras vid infektioner med bakterier/virus) krävs för att delning ska ske.
(Rätt antigen krävs alltså inte för att för att upprätthålla poolen.)
Upprätthålls även av **subkliniska effekter** - infektioner man har ett minne för gör att man får fler och bättre minnesceller.
84
Vad menas med att ett immunologiskt minne blir snabbare?
Differentieringen till effektorcell går snabbare från en minnescell än från en naiv cell - kortare väg och behövs inte lika mycket antigen till nästa gång.
85
Vad menas med att ett immunologiskt minne blir starkare?
Finns nu flera celler som kan svara på antigenet och dessa kommer i sin tur expandera, vilket leder till ett starkare svar.
86
Vad upprätthålls immunologiskt minne av?
* Minnes B-celler
* Minnes CD4+ T-celler
* Minnes CD8+ T-celler
* Långlivade plasmaceller som producerar cirkulerande antikroppar, dessa sitter i benmärgen. Detta är inte minnesceller, de är plasmaceller.
87
* Vad är det som gör att centrala minnesceller kan ta sig till lymfoid vävnad?
* Vad sker när de aktiveras? Vad kan de göra då?
L-selektin gör så de kan binda till endotelet i lymfoida organ.
CCR7 gör så de kommer till T-cellszonen.
När de aktiveras uppregleras CD40-liganden, vilket gör att de kan hjälpa B-celler i sin utveckling.
88
Vad är det som gör att effektor minnesceller tar sig till perifer vävnad?
Vad sker vi aktivering?
Beror på att de har andra adhesionsmolekyler samt andra cytokiner som svarar på cytokiner från inflammerad vävnad.
Vid aktivering kommer de börja producera cytokiner.
89
Varför blir ett immunoligiskt minne mer specifikt andra gången man infekteras av samma mikroorganism?
Detta beror på att antikropparna har genomgått affinitetsmognaden i germinalcentrum.
90
Vilka olika vaccinstyper finns det?
* **Subenhetsvacciner** - består av ett enda slags protein (ex. toxin man har detoxificerat)
* **Konjugatvacciner** - antikroppar mot kolhydrater (ex. mot bakteriekapslar)
* **Inaktiverade helcellsvacciner** - döda hela mikroorganismer.
* **Attenuerade (levande) mikroorganismer** - modifierade levande så de ej orsakar sjukdom hos friska indivier.
91
Vilka vaccinationstyper behöver man adjuvans för? Varför behövs det tillsättas?
Subenhetsvacciner och konjugatvacciner
Adjuvans är något som driver infektionen. Händer inget om vi bara skulle injicerar ett rent protein, men har man ett protein + adjuvans så kommer immunförsvaret reagera.
92
1. Beskriv de typiska tecknen på en inflammation.
2. Vad är syftet med den lokala inflammationen.
3. Detta ovan är orsakat av den medfödda immuniteten. Vad har den mer för funktion?
1. Rodnad, smärta, svullnad och värme, (minskad rörlighet) och ökat antal neutrofiler i vävnaden.
2. För att minska spridningen av mikroben
3. Att aktivera det förvärvade immunförsvaret.
* cellmedierade - T-lymfocyter
* humorala - B lymfocyter
93
1. Vad är det makrofagens yt-proteiner: PRR känner igen på bakterien?
2. Kan PRRgenerna förändras under livet? Har alla celler samma sorts PRR?
3. Utöver att känna igen mikrober, vad mer kan PRR känna igen?
4. Förr sa man att immunsystemet kände igen okända saker, vad har man ändrat till nu, utifrån bla ovanstående fråga?
1. **PAMPs,** delar av mikroberna som inte kan muteras då de är nödvändiga för mikrobens överlevnad.
2. PRR-generna nedärvs från föräldrar i **oförändrad form,** dessa kan **ej modifieras.** Olika celltyper kan uttrycka **olika uppsättning och mängd** av PRRs. (Celler i det medfödda immunfösvaret har alla en **hög uppsättning av PRRs**)
3. De känner igen när **celler dör** på ett **onaturligt** sätt (dvs inte går i apoptos utan ist tex nekros) då cellerna då frisätter olika saker som bildar mönstret: **DAMP**.
4. Att immunsystemet känner igen något farligt (danger not stranger).
94
1. Vilka celler kan uttrycka MHC-I på sin yta?
2. Vad får uttryck av MHC-I + peptid för konsekvenser?
1. Alla celler med kärna.
2. Talar om hälsostatus för de andra cellerna --\>
Om infekterad: mer Ig kan binda dit. Cytotoxiska t-celler kan komma och bryta ner den.
Om ej infekterad: ingenting händer
95
Alla celler som blir infekterade av **virus** utsöndrar **Typ 1** **interferoner** (IFNα och β) i låga nivåer. Vissa cellerna i det medfödda immunförsvaret kommer utsöndra mycket höga nivåer av denna typ av **cytokin**. Vad har interferonerna för effekter (3 st)?
De försätter den drabbade cellen, och de närliggande cellerna i ett **anti-viral-state**, vilket innebär att replikationen förhindras och därmed även den virala replikationen.
De ökar antalet **MHC-1-molekylen** på cellytan (större chans att de upptäcks av T-celler)
De aktiverar **NK-celler** för att inducera den egna cellens död.
96
Ange skillnader mellan den dendritiska cellen och makrofagen gällande:
Varför de fagocyterar mikrober?
Stor/mindre arsenal av mikrobnedbrytande substanser?
Var de finns?
Vad de har för effekt?
97
Ange tre antigenpresenterande celler, som alla har MHC-II på sin yta, samt hur dess antigen tas upp.
**Makrofager** - antigen tas upp genom fagocytos
**B-celler** - antigen tas upp genom receptormedierad endocytos och upptaget sker med ytbundna antikroppar.
**Dendritiska celler(DC)** - antigen tas upp genom pinocytos eller fagocytos.
98
C3b är en av mellanprodukterna i komplementsystemet. Beskriv vad denna produkt har för effekter.
Vad heter den sista produkten som bildas i hela komplementsystemet och vad gör denna?
* Den kan fastna på bakterieytan och därmed göra bakterien mer aptitlig - fagocyterande celler attraheras mer av bakterien- kallas opsonization
* Den bidrar även till en inflammation då den driver på de pro-inflammatoriska cytokinerna
* Den sista produkten som bildas heter: MAC-komplexet och detta komplex gör hål i bakterien (får den att lysera).
99
**Cytokiner** som frisätts när ex makrofager binder in till en bakterie har inte bara lokala effekter utan även **systemiska.**
Några av dessa är:
* **Feber:** Aktiveras via vilken del av hjärnan? Vad får det för konsekveser?
* **Blodförgiftning:** Vilken cytokin beror det av? Vad leder det till?
Frisläpptning av **akutfasproteiner** från levern: Vad kan dessa göra? Ge exempel på två st.
* *Feber** - via **hypothalamus.**
* *Minskar mikrobdelning** och **ökar hastigheten** på en del **kroppsegna processer.** Samt **signalering** till kroppen att något händer.
**Blodförgiftning** - Sepsis.
Beror av systemisk frisättning av **TNFα.**
Systemisk vasodilation och permeabilitetsökning --\> **sänkt blodtryck** --\> allvarliga konsekvenser
* *Akutfasproteiner** - kan binda till bakterierna därmed aktivera komplementsystemet.
* *MLB:** aktiverar lektinvägen i komplementsystemet
**CRP** är ett annat aktutfasprotein som mäts på kliniken och visar på en pågående reaktion.
100
Den klassiska vägen och lectin vägen i komplementsystemet är förhållandevis lika, men de aktiveras på olika sätt. Beskriv hur dessa två vägar aktiveras:
**Den klassiska vägen:** Antikroppar kommer binda in till ytan på bakterien --\> konformationsändring --\> enzymkaskaden startar med klyvningar och ihopbyggande av nya komplex.
**Lectin vägen:** Aktiveras av **MBL** (mannosbindande lektin) eller av att fikolin binder till patogenen.
101
Den medfödda immuniteten består av olika komponenter där några är **lösliga mediatorer** - vilka?
Andra komponenter är celler. Dessa är antingen \_\_\_1\_\_\_burna eller \_\_\_2\_\_burna. Säg vilka celler som hör till till respektive rubrik.
**Lösliga mediatorer:**
* Komplemensystem
* Akutfasproteiner
* Interferoner
**Celler:**
* Vävnadsbundna
* **Makrofager, dendritiska celler** och mastceller
* Blodburna
* **Neutrofiler,** eusinofiler, basofiler, monocyter och NK celler
1. Vävnadsburna
2. Blodburna
102
DM är en del i hur MHC-II laddas med en peptid. Vad händer om DM är muterat?
MHC kommer då istället att visa upp CLIP på ytan, vilket ger en meningslös signalering.
103
Eikosanoider är något som bland annat infekterade celler utsöndrar. De bildas av \_\_\_1\_\_ i cellmembranet, katalyseras av \_\_2\_\_ och \_\_3\_\_. Deras påverkan nedregleras av läkemedeln \_\_\_4\_\_\_.
5. Ge exempel på de tre olika eikosanoiderna och dess effekter.
1. lipider
2. COX
3. LOX
4. NSAIDs
5. **Prostaglandiner**
Kärldilatation → ökat/långsammare blodflöde
Potentierar smärtreceptorer
**Tromboxaner**
Stimulerar blodproppsbildning - minskar spridning av mikrober
**Leukotriner**
Attraherar och aktiverar neutrofiler. Sker ej via kemokiner utan är ökad mängd leukotriener som attraherar neutrofiler.
104
En bakterie kommer in till vävnaden
Binder in till ex makrofagers PRR
--\> ic-kaskad --\> transkriptionsfaktor --\> Cytokiner och kemokiner uttrycks och frisätts
Cytokinerna har ökat permeabiliteten i kärlen, minskat flödet och underlättat för neutrofiler att ta sig in. När det har skett så kommer kemokinernas verkan in.
1. Beskriv denna.
2. Ge exempel på en kemokin som frisätts av makrofager.
3. När neutrofilen kommit fram till platsen kan den ta upp bakterien via olika vägar, vilka?
4. Vad kan mer frisättas här, och vad kan det orsaka?
1. **IL-8** är ett exempel på en kemokin.
2. Denna skapar en gradient som blir lägre ju längre bort från inflammationen man befinner sig.
Neutrofilen har **kemokinreceptorer** på sin yta och kommer bege sig längst **kemokingradienten**, mot de höga koncentrationerna. Den hittar på så sätt vägen och riktningen till där ex makrofagerna funnit bakterien.
3. Väl framme kan neutrofilen ta upp bakterien via olika vägar:
- Clathrinmedierad endocytos (receptorberoende)
- Makropinocytos (ej receptorberoende)
- Fagocytos - “äter” upp större partikel eller hel bakterie. När de tagits in lyseras de mha lysosomen
4. Inflammatoriska celler som migrerar in i vävnaden kan frisätta **inflamatoriska mediatorer** som orsakar smärta.
105
En bakterie kommer in till vävnaden
Binder in till ex makrofagers PRR
--\> ic-kaskad --\> transkriptionsfaktor --\> Cytokiner och kemokiner uttrycks
Vilka är **cytokinernas** lokala effekter (på blodkärlet) och vad får effekterna för konsekvenser?
De vill rekrytera fagocyter (neutrofiler) vilket underlättas genom cytokinernas direkta effekter på blodkärlets endotel:
**Vasodilation** - Mer permeabelt + långsammare blodflöde (lättare för tex komplementproteiner och celler att ta sig över)
Detta orsakar även: **rodnad, hetta** och **svullnad.**
Cytokinerna:
Ändrar **selektinuttrycket** på endotelet.
Mer selektin --\> neutrofilerna hakar i detta och bromsas upp då de har en del som kan haka i selektinet (de sk "rullar" på endotelet).
Antalet **integrinligander** uppregleras i endotelet.
Integrinerna på neutrofilen börjar binda till dessa.
De binder in **starkare** och starkare och kommer till sist helt stanna upp.
Diapedes mellan endotelceller
106
Ett tecken på inflammerad vävnad är när neutrofiler finns närvarande i vävnader. Varför då?
För att neutrofiler normalt finns i blodet och rekryteras till vävnanden när de behövs (de finns bara i låg koncentration annars)
107
Finns i alla vävnader, perifera och lymfoida, och fungerar som spejare genom att den tar upp information med pinocytos eller fagocytos. De för information till T-celler i lymfknutan, då det är här som aktivering av T-celler sker.
Vilka celler är beskrivna?
Beskriv dessa cellers vandring (från bildning till död).
Ps glöm inte att ta med hur cellen aktiveras och vad som händer då (4 saker).
**Dendritiska celler (DC)**
Bildas och differentieras i **benmärgen**
Tar sig via **blodet** till **vävnaden**
Interagerar med **patogener**.
Inbindning av PRRs till patogeners PAMP **aktiverar** den dendritiska cellen att ta sig till **lymfan**.
Vid aktivering så kommer den dendritiska cellen:
* **Ändra sitt uttryck av kemokinreceptorer** --\> ökad migration till lymfknutan.
* **Nedreglerar sitt antigenprocessande.** Behöver inte plocka upp och degradera mer.
* **Uppreglera antalet MHC-molekyler på ytan** - för att optimera interaktionen med T celler
* **Uppreglera co-stimulatoriska molekyler** - informera T celler om att DC:n mött en mikrob
Kommer till lymfknutan där den **aktiverar T-celler** (som reagerar på MHC II + peptid).
Den dendritiska cellen kommer sedan att **dö.**
108
För att kunna utföra sina funktioner så måste makrofagerna kunna känna igen patogener. De har en stor uppsättning av \_\_1\_\_ på sin yta som gör att de känner igen patogener. Denna igenkänning kan ske på två sätt, vilka?
1. **_Yt-proteiner_**
2. **Direkt igenkänning:** PRR-receptorer som sitter på makrofagen binder till specifika delar av bakterien och får på så sätt makrofagen att känna igen allt som är bakteriellt.
**Indirekt igenkänning:** Makrofagen känner igen komplementreceptorer och antikropps-receptorer som sitter på bakterien och binder till dessa och binnder därmed indirekt till bakterien.
109
Hur laddas MCH-II med peptid (från upptag av antigen --\> presentation på ytan för en viss T-cells-typ).
1. Antigen tas upp via endocytos
2. Innehållet i vesikeln kommer att degraderas till peptider som transporteras bort.
3. I ER börjar man nu transkribera och göra proteiner som bygger upp MHC-molekylen.
Invariant chain kommer att binda till MHC-klyftan vilket stabiliserar molekylen. Invariant chain förhindrar även att andra peptider binder in. Den är som en transportflagga som också visar att molekylen är klar för att transporteras till golgi.
MHC-molekylen kommer sedan att lämna golgi i en vesikel.
Invariant chain degradeas till CLIP.
3. Denna vesikel kommer sedan transporteras till en vesikel där vi har det degraderade antigenet och sammansmälter med denna.
För att antigenet ska kunna binda in måste CLIP tas bort vilket sker mha DM. DM inducerar en konformationsändring i MHC-molekylen --\> CLIP lossnar.
När sitet nu är tomt kommer antigenpeptiden att binda in och molekylen blir stabil igen.
Den laddade MCH-II kommer sedan att transporteras till cellytan och visa sig för CD4+ T-hjälpar celler.
110
Hur laddas MHC-I med peptid?
I detta fall är det både virusproteiner och kroppsegna proteiner som kan komma att visas på ytan.
1. Proteinet märks med ubiquitin; ex felveckade protein och äldre proteiner eller virusproteiner.
2. Dessa kommer sedan att skickas till proteasomen där det veckas upp, träs igenom och klipps till små subenheter. Dvs proteinet degraderas och delarna kommer att finnas lösta i cytoplasman.
3. MHC-klass I genereras i ER och består av en alfa-kedja och en beta2m-kedja (som stabiliserar).
4. MHC-I kommer sedan att docka in till TAP som pumpar in peptiderna från proteasomen. Dessa kommer då att binda in till MHC-klyftan vilket också gör den stabil.
5. Den laddade MHC-I kommer sedan att transporteras till golgi för att slutligen transporteras till cellytan och visa upp sig för CD8+ cytotoxiska T-celler.
111
I luftvägarna och i MTK så finns det mukus, som utgör ett mekaniskt skydd som förhindrar bakterierna från att komma åt epitelcellerna. Beskriv på vilket sätt.
**MTK**
Bakterierna f**astnar** i det yttersta, mer lösa slemlagret (som finns i tjocktarmen) de kan inte ta sig igenom det nedre, tjockare lagret.
Iom att tarmepitelet hela tiden omsätts så snabbt så transporteras bakterier som kommer ner till epitelcellerna bort.
I **luftvägarna** finns det också mukus som bakterierna fastnar i, vilket sedan kan "piskas" bort mekaniskt av ciliernas rörelse.
112
I. Vad är det då som talar om för T-cellen att det är några farligt som den Dendritiska cellen visar upp sin yta? Dvs vad krävs för aktivering av Tcellen?
II. När T-cellen är aktiverad kommer den börja dela sig (iom att vi isf behöver mer av den T-cellen), vad krävs i denna process?
III. Om den senare saken som krävs för aktivering saknas, vad händer då och när händer det?
I. Två signaler krävs:
* 1. **Antigen på MHC** som är specifik för T-cells-receptorn.
* 2. **Co-stimulatoriska molekyler på DCn** som informerar T-cellen om att det som DC:n har mött är en mikrob som är farlig. Exempel på sådana co-stimulerande molekyler är **CD80** och **CD86**. Dessa uttrycks först i lymfnoden.
II. T-cellens delning kräver att cytokiner expanderas och differentieras.
III. DC kan åka till lymfnoden, även om den inte har träffat på något som är farligt, utan bara något kroppseget. Den kommer då sakna de co-stimuleriska molekylerna. Den T-cell som binder in till DC kommer då istället att stängas av.
113
Ibland är det fördelaktivt att ta upp virus från utsidan, via endocytos för att sedan presentera dem på ytan mha MHC-I (alltså istället för att viruset infekterar cellen själv). Kan du nämna en situation där detta används?
Detta kallas för **crosspresentation**. Vilken cell kan utföra detta? Vad kommer hända då den presenterar det upptagna virus-antigenet för T-celler?
1. Tex om endotelceller är infekterade, då dessa inte kan ta sig till lymfknutorna och aktivera T-celler.
2. Dendritiska celler tar upp virus genom endocytos (sedan följer vägen som för vanlig syntes av MHC-I med peptid).
CD8+ cytotoxiska T-celler kommer aktiveras och transporteras tillbaka till endotelet för att förgöra de infekterade cellerna (som kan vara uppmärkta med Ig).
Dendritiska cellen kommer också dö (den är ju också numer infekterad och måste offras).
114
Komplementsystemet består av plasmaproteiner som kan aktiveras på olika sätt av en infektion. Detta leder till en lång enzymkaskad där plasmaproteiner aktiveras - Hurdå?
Under kaskadens gång så bildas det olika komponenter. Vad har dessa för effekt?
Vad kan produkterna som bildas i slutet göra (4 saker)?
De aktiveras genom upprepade **klyvningar** som följs av **ihoppbyggande** av nya komponenter, nya klyvningar, nya komplex etc.
De olika komponenterna som klyvs av kan öka **rekrytering** av **fagocytiska celler.**
Produkterna i slutet kan:
* Aktivera början igen --\> amplifiering = positiv feedback
* Leda till direkt lysering av bakterier
* Rekrytera fagocytiska celler
* Leda till ökat upptag av fagocytiska celler
115
Makrofager finns redan i \_\_\_1\_\_\_\_, och deras funktioner är: (3st)
1. Vävnaden
2. Fagocytos + utsöndring av cytokiner och kemokiner
116
Makrofager och B-celler använder sig av MHC-II för att visa upp påträffade antigen om de träffar på ett antigen. Beskriv vad T-cellerna som aktiveras gör och vad det får för effekter.
T-hjälpar-celler aktiveras i båda fallen:
**Makrofag**
Cytokiner frisätts som stimulerar makrofagen till att bli ännu bättre. Den blir bättre på att driva processen i fagosomen med syreradikaler.
**B-cell**
T-hjälpar-celler kommer aktivera fler B-celler så att fler av samma sorts antikroppar kommer bildas och hjälpa till i elimineringen av toxiner/bakterier.
117
Makrofager vs Neutrofiler
Vad gäller gällande:
* Finns var?
* Lång- eller kortlivande?
* Alarmerar?
* Fagocytiska - ja/nej?
* Överlever nedbrytning av bakterier?
* Om nej, vad bildas?
118
Man brukar tala om tre olika vägar i komplementsystemet. Vad heter dessa tre?
**Den klassiska vägen**
**Lectin vägen**
**Den alternativa vägen** (OBS är inte en alternativ väg, namnet är bara så för att den upptäcktes sist).
119
Man kan säga att Pattern recognition receptors (PRRs) har **två** huvudsakliga uppgifter, vilka är dessa två? För varje uppgift ge exempel på PRRs och vad de bind
1. **Ökat upptag av mikrober** hos fagocytiska celler
* **Mannosreceptor** binder till mannos som ofta finns på mikrobers yta --\> binder in bättre och kan då brytas ner lättare.
2. **Aktivering av medfödda immunceller** (ex. TLR binder in --\> ic signalering --\> transkription av proinflammatoriska cytokiner)
* NOD-like receptor (**NLR**) - binder till **PAMPs/DAMPs**
* Toll-like receptor (**TLR**) - binder till **PAMPs**
120
Man tror att den alternativa vägen i komplementsystenet aktiveras av en spontan hydrolys. Vad är det som gör att detta system då inte är igång hela tiden, utan enbart i närvaro av patogener?
För att vägen ska fortsätta nedåt krävs faktor B och faktor D. När dessa fäster på våra egna cellers cellyta har vi faktorer som kan bryta ner faktor B och faktor D. Denna funktion har inte bakterier. Faktorerna kommer inte brytas ner och vägen kommer aktiveras.
121
När makrofagen har bundit till patogen via sina receptorer, kommer den att transkribera cytokiner och kemokiner och utsöndra dessa både lokalt men även systemiskt.
Nämn fyra stycken viktiga cytokiner (obs en av dessa är en kemokin, notera vilken det är och vad den gör).
Säg även vad IL står för :)
IL = Inter leukiner = "mellan leukiner"
IL-1
TNF-α (tumörnekrosfaktor)
IL-6
IL-8 = Kemokin som rekryterar neutrofiler
122
Olika TLR (en typ av PRR-rec) binder till olika saker. Ge exempel på vad de kan binda till EC på bakterien samt IC på bakterien.
Efter inbinding till något av ovanstående, vad händer då?
På bakteriens cellyta (EC):
Peptidoglykan, LPS eller flagellin.
IC: Viralt och bakteriellt DNA eller viralt dubbel- och enkelsträngat RNA.
Inbindning av mikrob till TLR --\> inre kaskad: rekrytering av adaptorproteiner som **frigör en transkriptionsfaktor**, som normalt finns i cytoplasman, genom klyvning.
Transkriptionsfaktor till kärnan → transkription av pro-inflammatoriska gener, dvs produktion av proinflammatoriska substrat. Detta leder till en u**tsöndring av proinflammatoriska cytokiner.**
123
Para ihop MHC - CDX+ och typ av T-cell för MHC-I och MHC-II
Varifrån kommer peptiderna som visas upp, för respektive MHC?
**MHC-I** visar upp antigen från peptider som finns **intracellulärt,** visas upp för **CD8+ cytotoxiska celler.**
(logiskt då dessa celler måste offras iom att de är infekterade)
**MHC-II** visar upp delar av antigen från mikrober som tagits upp **extracellulärt.** Detta visas upp för **CD4+ T-hjälparceller.**
124
På vilket sätt skyddar normalfloran mot patogena organismer?
Genom att den tar plats för dessa: både fysisk plats och även konkurrerar om näringstillgång.
125
Specifiera vilka olika barriärfunktioner som finns för att skydda kroppen (6 st)
* Tight junctions mellan epitelcellerna
* Keratinisering av huden
* Antibakteriella peptider
* Mukus
* Cilier
* Kommensala bakterier = bakteriefloran
126
Svara för MHC-I respektiva MHC-II vad som gäller gällande:
* Presenterar peptider från?
* Peptider laddas på MHC-molekylen i?
* MHC-X + peptid känns igen av?
* Viktig för bekämpning av?
* Vilka celler har MHC-X på ytan?
127
T-celler saknar förmåga att känna igen hela mikrober. Vad är det de känner igen? Vad är det allmänna namnet på celler som presenterar dessa något?
**Peptider** från mikrober, **bundna till MHC-molekyler.**
Presenteras av Antigen presenterande celler (APC) som tar upp mikroben, degraderar den och presenterar antigenet på ytan.
128
T-cells-receptorer genomgår rearrangering i gensegmenten när de bildas. Varje t-cell har dock bara EN variant av en T-cells-receptor
Varje individ uttrycker fler än en variant av MHC molekyler på ytan av en cell. Vad gäller för bildningen av MHC. Hur ges den diversiteten?
Diversiteten hos MHC-uppsättningen skapas EJ genom omkombinering av gensegment.
Istället kan uppkomsten till diversiteten sammanfattas med att:
* Det är **polygenetiska gener** (flera gener med samma funktion)
* **Polymorfism** (olika former av samma gen inom en art - uppstår genom punktmutationer).
Förklaring nedan:
Vi ärver våra gener för MHC-molekylerna från våra föräldrar --\> en viss diversitet uppstår.
Vi har tre olika gensegment som kodar för respektiva MHC-molekyl (polygenetiska gener).
Ärver tre gener från mamman och tre gener från pappan
Utifrån att det är en Co-dominant extression av generna - det uttrycks lika mycket av båda allelerna av genen:
--\> Kan vi få, som mest, 6 olika sorters MHC I Olika iom att det skett polymorfism)
(samma sak för MHC II)
129
Ungefär hur lång tid tar det att aktivera den medfödda immunförsvaret? Varför är det viktigt att det sker på denna tid?
Minuter - timmar
För att annars kommer bakterierna (om det är det som har kommit förbi barriär-skyddet) föröka sig så snabbt.
130
Vad händer då om MHC-I inte kan laddas med peptider (om tex TAP saknas)?
Den kommer **inte att bli stabil** och kommer då inte att kunna transporteras till cellytan. Alternativt transporteras dit men kommer falla av direkt.
131
Varför är diversiteten hos MHC viktigt? Räcker det inte med en uppsättning av MHC-molekyler?
Varför skapar detta problem vid transplantation?
Viktigt därför att alla peptider inte passar i samma MHC-molekyl och vi måste kunna visa upp så många olika peptider som möjligt. Flera gener för MHC-molekyler ökar chansen att peptider från olika mikrober kan presenteras för T-cellerna.
Vid transplantation kommer T-cellen märka av att det är en MHC-molekyl som den inte känner igen --\> stöter bort organet. Måste ha relativt lika MHC-matcher för att transplantationen ska provas.
132
Vid fagocytos så tas en mikrob upp i en form av endocytos. Vad sker sedan med fagosomen som bildas? Vad är det som gör att mikroben kan brytas ner?
**NADPH-oxidationskomplex** skapar **reaktiva syreradikale**r inne i fagosomen, som har en direkt **lytisk förmåga** (Obs det är viktigt att syreradikalerna skickas in mot bakterien och ej ut i cellen).
Det bildas även **kväveradikaler** (NO - kväveoxid) som har en förgörande förmåga mot bakterien.
133
Vilka är de fyra stadierna som man kan dela in ett immunförsvar i?
1. **Barriärfunktion** - håller patogener/mikrober ute så att vi skyddar oss
2. **Igenkänning** och **aktivering** av det **medfödda immunsvaret**
3. **Kommunikation** och **aktivering** av det **förvärvade immunsvaret**
4. **Effektorfunktioner** - leder till avstötning av mikrober, verkar tillsammans med det medfödda immunförsvaret.
