Bloed: proliferatie en differentiatie en verstoring bij kanker Flashcards
ontstaan van bloedcellen
alle bloedcellen ontstaan uit dezelfde pluripotente stamcel
bloedcellen hebben maar beperkte levensduur (dagen tot paar weken)
onrijpe bloedcellen komen bij gezonde mensen alleen voor in beenmerg.
Aanwezigheid van onrijpe myeloide cellen (blasten, promyelocyten, lymfoide cellen (lymfoblasten) in het bloed is een sterke aanwijzing voor leukemie
eigenschappen stamcellen
-zelfvermeerdering
pluripotentie
hoge delingspotentie, lage delingsfrequentie
-relatief ongevoelig voor genotoxische invloeden (bestraling, chemo, reactief zuurstof in de cel) (bij hoge doseringen kunnen ook stamcellen dood gaan–> stamceltransplantatie nodig)
-verantwoordelijk voor lange termijn herstel van beenmerg en bloedcelvorming bij stamceltransplantatie
eigenschappen voorlopercellen (=progenitorcellen/ transit amplifying cells)
-geen (of beperkt) vermogen tot zelfvermeerdering
beperkt in ontwikkeling tot 1 (unipotent) of enkele (multipotent) bloedifferentiatielijnen
-hoge delingsfrequentie (veel dochtercellen), maar beperkte delingspotentie
-gevoelig voor genotoxische middelen (bestraling, chemo, reactief zuurstof in cel)
-verantwoordelijk voor het korte termijn herstel van bloedcelvorming bij stamceltransplantatie
klinische toepassingen van stamceltransplantatie
- Beenmergherstel na totale lichaamsbestraling en chemo bij ziekten vh hemapoietisch systeem (leukemie, lymfoom, immuundeficienties, aplastische anemie). Meestal allo-SCT (stamcellen van donor)
- Beenmergherstel bij patiënten met solide tumoren die zware chemotherapie (dosis-escalatie hebben ondergaan. Meestal auto-SCT (eigen stamcellen, deze zijn voor de behandeling uitgenomen en ingevroren)
- Experimenteel: behandeling van auto-immuunziekte= immuunsysteem resetten door alle stamcellen te doden en daarna nieuwe transplanteren. Auto-SCT
-Experimenteel:
Gentherapie (repareren van stamceldefect) bij bijvoorbeeld immuundeficienties, stollingsziektes en rode bloedcelaandoeningen. Auto-SCT
Niche
In het midden van bot ligt het beenmerg, waar het bot overgaat in beenmerg zijn instulpingen= niche
hemapoietische stamcellen (HSC) liggen in regulerende niches.
stamcellen behouden zo hun eigenschappen (weinig delen) en zijn zo ook beschermt tegen toxische invloeden
homing= na stamceltransplantatie gaan stamcellen vanzelf naar niche terug (duurt 2-3 dagen)
differentiatie naar verschillende bloedceltype
hemapoetische groeifactoren binden aan receptor op progenitor cel–> conformatieverandering–> signaaltransductie–> cellen delen en differantieatie
dit bepaald tot welke bloedcel het uitgroeit
EPO–> rode bloedcellen
TPO (trombopoietine)–> bloedplaatjes
G-CSF–> neutrofiele granulocyten
leukemie
kwaaraardig (meestal levensbedreigend) ontsporing van bloedcelvorming
ongecontroleerde aanmaak/gereduceerde afbraak (celdood) van niet of verminderd functionele bloedcellen
normale bloedcelvorming wordt onderdrukt. Hierdoor infecties, anemie en bloedingen
normale bloedcelvorming wordt onderdrukt doordat leukemische stamcellen de normale stamcellen uit de niches drukken–> kunnen niet goed meer functioneren–> te weinig witte- en rode bloedcellen en bloedplaatjes
chronische leukemie
chronisch, aanvankelijk minder levensbedreigende symptomen veroorzaakt door ophoping van (gedeeltelijk) uitgerijpte en (deels) functionele leukemiecellen, die de normale bloedcelvorming in minder ernstige mate remmen
defect in groeiregulatie
hierdoor vergrote milt, door teveel aan bloedcellen
vnl myeloide vormen kunnen overgaan in acute vorm
acute leukemie
acute symptomen, veroorzaakt door ophoping van niet functionele cellen (meestal blasten) die de normale bloedcelvorming ernstig onderdrukken
Defecten in groeiregulatie en uitrijping (differentiatie)
hierdoor veel klachten want je hebt geen goede cellen meer
myeloide leukemie
leukemiecellen met kenmerken van granulocytaire, monocytaire, erythroide (zeldzaam) of megakaryoblastaire (zeldzaam) cellen.
bv:
acute myoloide leukemie (AML)
chronische myeloide leukemie (CML)
acute promyeolocytenleukemie (APL)
AML komt meeste voor bij volwassene
lymfoide/lymfatische leukemie
leukemiecellen dragen kenmerken van lymfoide cellen
bv: acute lymfoblastaire leukemie (ALL)
chronische lymfocytaire leukemie (CLL)
plasmacel-leukemie
ALL: voornamelijk bij kinderen
plasmacel-leukemie: voornamelijk bij ouderen
ontstaan van leukemie uit stamcellen
leukemie ontstaat door genetische defecten in de bloedvormende stamcellen
door schade in normale stamcellen treden er bepaalde afwijkingen op, als meerdere van deze afwijkingen stapelen krijg je een leukemische stamcel
bij acute vormen van leukemie differentiëren deze cellen niet goed uit en blijven het blasten die gaan ophopen
leukemie diagnostiek
morfologie: histologisch naar de cellen kijken
cytogenetica: kijken naar afwijkingen in DNA
immunofenotypering: analyse van bloedcellen en kijken welk fenotype ze hebben
moleculaire diagnostiek: detecteren van gendefecten en detecteren van residuele ziekte na behandeling
moleculaire defecten bij leukemie
moleculaire defecten zijn belangrijke indicatoren voor de prognose
het maakt dus uit welke soort mutatie je hebt.
sommige mutaties hebben een slechtere prognose.
ook hangt het af welke mutatie je hebt, hoe goed de therapie werkt
clonaliteit bij leukemie
leukemie heeft een clonale evolutie doorgegaan
tijdens deze evolutie zijn er allemaal subgroepen van mutaties ontstaan met bepaald eigenschappen
driver mutaties: zitten in alle leukemie cellen. Dit is het eerste event en dit heeft bijgedragen aan het ontstaan van leukemie
subcloons: populatiegroepen die een extra mutatie hebben
subcloons maken de behandeling van kanker ingewikkeld, je moet eigenlijk tegen alle subcloons een therapie starten mbv combinatietherapie
