Bolesti neuromišićne spojnice Flashcards
(14 cards)
Neuromišićna spojnica
Neuromišićnu spojnicu čine: presinaptički nervni završetak, sinaptička pukotina i postsinaptička mišićna membrana. Glavni neurotransmiter u neuromišićnoj spojnici je ACh. Kada nervni impuls koji se širi duž motornog nerva dospije do nervnog završetka, dolazi do influksa Ca i posljedičnog oslobađanja ACh. ACH se veže za nikotinski acetilholiski receptor (nAChR) na postsinaptičkoj membrani, izaziva depolarizaciju mišićne membrane i obezbjeđuje nastanak mišićne kontrakcije. Proces NMT se zaustavlja hidrolizom ACh od strane AChE ili difuzijom ACh iz sinaptičkog prostora.
Svaki poremećaj u stvaranju, vezikularnom skladištenju i oslobađanju ACh (presinaptički nivo), u količini i aktivnosti AChE (sinaptički nivo) ili poremećaj na nivou nAChR ili drugih proteina mišićne membrane (postsinaptički nivo), može dovesti do oštećenja NMT, koja se manifestuju zamorom i slabošću različitih mišićnih grupa.
U odnosu na način nastanka, ovi poremećaji NMT mogu biti nasljedni (kongenitalni mijastenični sindrom) i stečeni.
Kongenitalni mijastenični sindromi
Ovoj grupi bolesti pripadaju rijetki, nasljedni poremećaji neuromišićne spojnice, koji po svom kliničkom ispoljavanju liče na stečenu autoimunu mijasteniju gravis. U odnosu na mjesto defekta oni mogu biti presinaptički, sinaptički i psotsinaptički.
Tip nasljeđivanja je najčešće autosomno recesivni.
Znaci bolesti su najčešće prisutni već na rođenju ili u periodu ranog djetinjstva, rijetko kasnije, povremeno čak i u odraslom dobu. Bolest može početi i intrauterinu, kada se već po rođenju mogu uočiti kontrakture. Bolest nema progresivan tok.
Klinički se najčešće manifestuje ptozom, oftalmoparezom ili slabošću mišića ekstremiteta koja se pojačava tokom zamaranja. Bolesnici su rijetko vitalno ugroženi.
Kod ovih bolesnika su antitijela na nAChR uvijek negativna, što ih jasno razlikuje od grupe stečenih autoimunih formi, juvenilne ili neonatalne mijastenije gravis. Postojanje više od jednog oboljelog člana porodice olakšava dijagnozu kongenitalnog mijasteničnog sindroma.
Tačna dijagnoza kongenitalnih mijasteničnih sindroma je izuzetno važna da bi se izbjeglo liječenje ove djece imunosupresivnom terapijom i timektomijom, koja sa obzirom na nasljednu, a ne autoimunu pridodu poremećaja, u ovoj grupi bolesti nema opravdanja.
Tranzitorna neonatalna mijastenija
Neonatalna mijastenija gravis može nastati transplancentarnim pasivnim prenosom antitijela sa oboljele majke na dijete i javlja se kod 10-20% djece čije su majke oboljele od stečene autoimune mijastenije gravis.
Oboljelo novorođenče ima probleme sa sisanjem i gutanjem tečnsoti, hipotoniju, a rjeđe može imati i probleme sa disanjem. Simptomi mogu biti prisutni po samom rođenju, ili se mogu razviti u prvih 24-48 h, zbog čega se svako novorođenče pacijentica oboljelih od stečene autoimune mijastenije gravis obavezno observira prvih 48-72 h po rođenju. Ukoliko se simptomi jave, oni taju svega 2-3 sedmice, koliko iznosi i poluživot antitijela i potom nestaju.
Treba napomenuti na pojava neonatačne miajstenije gravis ne ovisi od koncentracije anti-AChR At u serumu oboljelih majki i može se javiti i kod seronegativnih pacijentica.
Stečeni poremećaji neuromišićne transmisije
Stečeni poremećaji NMT obuhvataju heterogenu grupu oboljenja. Na presinaptičkom nivou su to najčešće botulizam i Lambert-Eatonov mijastenični sindrom, a na postsinaptičkom nivou stečena autoimuna mijastenija gravis.
Botulizam
Trovanje botulinskim toksinom (botulizam) najčešće nastaje nakon uzimanja termički nedovoljno obrađene hrane kontaminirane botulinskim egzotoksinom ili tokom same infekcije sa C.botulinum.
Toksin spriječava oslobađanje Ach iz presinaptičkog nervnog završetka i time dovodi do presinaptičkog bloka neruomišićne transmisije.
Klinički znaci bolesti nastaju 24-48 h od unosa toksina. Gastrointestinalne tegobe su praćene mišićnom slabošću koja ima po pravilu descedentan tok: prvo se javlja paraliza akomodacije, diplopije i ptoza, zatim paraliza mekog nepca sa disfagijom i dizartrijom, a kasnije slabost mišića ruku i nogu. Uporedo se javljaju vegetativni znaci: suha, zažarena usta i lice, midrijaza, opstipacija i ileus. U 5-10% bolesnika je ishod fatalan, dok se ostali oporave u roku od nekoliko sedmica do nekoliko mjeseci.
Dijagnoza se potvrđuje analizom seruma i stolice bolesnika na prisustvo botulinskog toksina.
Liječenje se sprovodi u jedinicama intenzivne njege, gdje je u slučajevima respiratorne insuficijencije, moguća primjena asistirane ventilacije. Liječenje trovalentnim antitoksinom može biti korisno u pjedinačnim slučaejvima, ali je često praćeno ozbiljnim neželjenim efektima.
Lambert-Eaton mijastenični sindrom
Lambert-Eatonov sindrom je relativno rijetko oboljenje koje najčešće pogađa starije muškarce. U 60-70% bolesnika je riječ o paraneoplastičnoj bolesti, udružena sa mikrocelularnim karcinomom bronha, rjeđe kolona, ovarija, dok je u preostalih 30-40% bolesnika bolest čisto autoimune prirode. Autoimunu osnovu potvrđuje udruženo javljanje ove bolesti sa drugim autoimunim bolestima poput Hashimotovog tireoditisa, vitiliga i dr.
U osnovi ovog sidnroma je poremećaj NMT uzrokovan antitijelima prema napon-ovisnim kalcijskim kanalima u presinaptičkom završetku. Njihovim vezivanjem za ove kanale dolazi do smanjenog oslobađanja Ach na nivou NM spojnice i vegetativnih ganglija.
Klinička slika Lambert-Eatonovog sindroma
U kliničkoj slici dominira slabost i zamorljivost prije svega proximalnih mišića ekstremiteta, a rjeđe i mišića inervisanih kranijalnim nervima. Slabost se nakon produžene fizičke aktivnosti izrazito pogoršava.
Mišićni refleksi su sniženi ili ugašeni, te su često prisutne parestezije u šakama i stopalima, bolovi i ukočenost mišića.
Za razliku od SAMG kliničku sliku Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma karakterišu znaci vegetatitvne disfunkcije: izrazita suhoća usta, smanjeno znojenje, impotencija, ortostatska hipotenzija, opstipacija. Ovi su uzrokovani samnjenim oslobađanjem Ach na nivou parasimpatičkih ganglija.
Dijagnoza i terapija Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma
Dijagnoza se psotavlja klinički, a potvrđuje elektrofiziološkim i imunološkim testovima.
MNG-om se konstatuje smanjenje amplitude prvog evociranog potencijala mišića, dok se pri visokofrekventnoj stimulaciji (>10 Hz) registruje porast amplitude za više od 100%.
Analizom seruma se kod većeg broja bolesnika mogu naći antitijela protiv napon-ovisnih kalcijskih kanala.
Kod većine bolesnika je Lambert-Eatonov mijastenični sindrom hronična bolest, sa rijetkim remisijama. Kod paraneoplastičnog oblika prognoza zavisi od liječenja malignog oboljenja. Simptomatska terapija podrazumijeva davanje lijekova koji povećavaju oslobađanje ili dejstvo Ach poput 3,4-diaminopiridina, posebno ako se kombinuje sa inhibitorima AchE.
Kod autoimunog oblika se primjenjuje imunosupresivna terapija po istim principima kao i kod MG.
Stečena autoimuna mijastenija gravis
Mijastenija gravis je antigen-specifično autoimuno oboljenje u kojem antitijela usmjerena protiv nAChR uzrokuju postsinaptički blok neuromišićne transmisije i dovode do patološkog zamora i slabosti mišića. Smatra se da senzibilizacija na nAChR najvjerovatnije nastaje unutar timusa, a tome u prilog gove česte timusne abnormalnosti u oboljelih od mijastenije gravis ( kod 10-15% timom, kod 60-80% timusna hiperplazija, dok je kod svega 15-20% oboljelih timus normalan ili atrofičan) i pozitivan učinak timektomije.
Osnovni mehanizam djelovanja antitijela protiv nAChR u stečenoj autoimunoj mijasteniji gravis je: a) blokada nAChR vezivanjem antitijela za mjesto vezivanja ACh; b) ubrzana razgradnja nAChr; c) aktivacija sistema komplementa Fab krakom antitijela, što dovodi do lize membrane i smanjenja broja nAChR, i to ujedno predstavlja osnovni mehanizam djelovanja ovih antitijela.
Klinička slika miastenije gravis
Osnovne kliničke karakteristike mijastenije gravis su: a) promjenjiva slabost i prekomjerni zamor različitih skeletnih mišića i b) pogoršanje slabosti tokom produžene ili ponavljane aktivacije mišića odnosno izvjesno poboljšanje nakon odmora.
U početku je bolest obično blaga i pokazuje tipične dnevne varijacije. Simptomi su odsutni ili blagi u jutarnjim satima i nakon odmora, a pojačavaju se tokom dana, posebno u večernjim satima. Bolest najčešće počinje znacima zahvaćenosti očnih mišića da bi u 80% pacijenata patološki proces zahvatio i druge mišićne skupine u kasnijem toku, dobijajući svoj generalizirani oblik.
Senzibilitet i mišićni refleksi su očuvani, dok se atrofije mišića susreću u manje od 10% bolesnika i znak su uznapredovalog procesa na postsinaptičkoj membrani određenih mišića.
U kliničkoj slici su najčešće prisutni ptoze, diplopije, slabost i zamor mišića za žvakanje, otežan, često nazalan govor, otežano gutanje sa zagrcnjavanjem i vraćanjem tečnosti na nos, slabost mišića vrata sa otežanim držanjem glave u uspravnom položaju, slabost mišića jezika sa otežanim izgovaranjem riječi, smetnje sa disanjem, slabost i patološki zamor mišića ruku i nogu sa otežanim obavljanjem svakodnevnih aktivnosti.
Klasifikacija SAMG prema MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America)
Tip I - Isključivo očna simptomatologija
Tip IIa - Blaga slabost predominantno mišića trupa i/ili ekstermiteta
Tip IIb - Blaga slabost predominantno bulbarne i/ili respiratorne muskulature
Tip IIIa - Umjerena slabost predominantno mišića trupa i/ili ekstermiteta
Tip IIIb - Umjerena slabost predominantno bulbarne i/ili respiratorne muskulature
Tip IVa - Teška slabost predominantno mišića trupa i/ili ekstermiteta
Tip IVb - Teška slabost predominantno bulbarne i/ili respiratorne muskulature, (povremeno čak do stepena gdje je potrebna nazogastrična sonda)
TIP V - Potreba za intubacijom, sa ili bez asistiranom ventilacijom
Dijagnoza mijastenije gravis
Dijagnoza miastenije gravis se postavlja na temelju tipične kliničke slike i kliničkih testova zamaranja, a potvrđuje se različitim testovima.
Među farmakološkim testovima danas se široko koristi prostigminski test koji privremeno inhibira AChE. U ovom testu se 1,0 mg prostigmina (neostigmina) daje subkutano ili i.m. zajedno sa 0,5 mg atropina, radi otklanjanja eventualnih muskarinskih efekata prostigmina, a efekat u vidu bitnog poboljšanja prethodno utvrđene mišićne slabosti nastupa nakon 15-20 min i traje 2-3 sata.
U elektrofiziološkim testovima (EMNG) se konstatuje smanjenje amplitude mišićnog akcijskog potencijala za preko 12% pri niskofrekventnoj repetitivnoj stimulaciji nerva (do 3 Hz). Mikroelektromiografijom se prati varijabilnost intervala akcijskih potencijala iz dva pojedinačna mišićna vlakna koja pripadaju istoj motornoj jedinici (fenomen jittera) i ukoliko je ta vremenska razlika veća od 50 mikrosekundi nalaz se smatra patološkim i govori u prilog poremećajima NMT. Čak i u blažim slučajevima MG ova metoda otkriva poremećaj u preko 95% bolesnika.
Imunološkim testovima se konstatuje povećanje titra antitijela na nAchR u serumu bolesnika. Ova At su prisutna kod 90% bolesnika sa generalizovanom formom i kod 50% bolesnika sa očnom formom bolesti. Pozitivan nalaz potvrđuje dijagnozu MG, ali je negativan nalaz ne isključuje. Bolesnici bez anti-AchR antitijela u serumu su nazvani seronegativnim MG bolesnicima.
U ovoj grupi pacijenata 1/3 bolesnika može imati prisutna serumska antitijela na MuSK, enzim koji učestvuje u agregaciji nAchR na postsinaptičkoj membrani mišića. Pacijenti sa antitijelima na MuSK čine posebnu podgrupu MG koja ima svoje kliničke i terapijske specifičnosti. Tipična klinička reprezentacija MuSK MG je teška okulo-bulbarna slabost, uz izražene atrofije mišića lica i jezika, a odgovor na antiholinesterazne lijekove je kod trećine negativan ili čak inverzan, sa pogoršanjem postojeće slabosti.
U dijagnozi je obavezna radiološka eksploracija prednjeg medijastinuma, s ciljem otrkivanja uvećanog timusa ili timoma, što također utiče na odluku o dalnjem liječenju.
Terapija mijastenije gravis
U liječenju mijastenije gravis postoje dva osnovna terapijska pristupa: 1. simptomatska terapija, kojom se poboljšava snaga mišića bez uticaja na tok bolesti; 2. kauzalna terapija, kojom se djeluje na uzrok bolesti i mijenja njen daljnji tok.
Simptomatska terapija obuhvata primjenu antiholinesteraznih lijekova koji svoje dejstvo iskazuju privremenom inhibicijom AChE, što dovodi do nakupljanja i produženog djelovanja ACh u sinapsi i pune aktivacije svih raspoloživih nAChR (Piridostigmin-Mestinon dražeje). Ekcesivno visoke doze mogu uzrokovati holinergičnu krizu (agitiranost, pojačana slabost, povećano znojenje, bronhalna sekrecija i sekrecija pljuvačke, mučnina, dispneja, abdominalni grčevi, glavobolja, konvulzije), kada je potrebno privremeno prekinuti njihovu primjenu i dati atropin.
Kauzalna terapija obuhvata timektomiju i primjenu imunosupresivnih i imunomodulatornih lijekova. Timektomija je metoda izbora u liječenju svih bolesnika sa timomom te mlađih bolesnika (<55) sa generaliziranom seropozitivnom formom MG. Poboljšanje se registruje u 85% slučajeva, s tim što je ono odloženo i javlja se nekoliko mjeseci nakon operacije. Kod pacijenata sa MuSK MG, timektomija se ne preporučuje.
Kod bolesnika kod kojih efekat antiholinesteraznih lijekova i timektomije nije zadovoljavajući, kod bolesnika sa timomom i pacijenata sa MuSK MG, obavezno se uvodi imunosupresivna terapija. Lijekovi prvog izbora su kortikosteroidi. Poboljšanje se registruje u oko 80% bolesnika. Doza lijeka se poatepeno smanjuje do doze održavanja za svakog pojedinačnog bolesnika i potom daje mjesecima ili godinama. U slučaju postojanja kontraindikacija, nedovoljnog učinka ili pojave neželjenih efekata, neophodno je uvođenje drugog imunosupresivnog lijeka (azatioprin, ciklosporin A). Ovi lijekovi se ne smiju međusobno kombinirati, jer dati zajedno značajno povećavaju rizik od maligniteta.
Pored ovih postoje i privremeni terapijski postupci, poput terapijske izmjene plazme i i.v. imunoglobulini (IVIg), koji imaju brz ali prolazan učinak i koji se koriste u slučaju akutnog pogoršanja bolesti, uvijek u kombinaciji sa imunosupresivnom terapijom.
Mijastenična kriza
Mijastenična kriza je pogoršanje mijastenične slabosti koja ugrožava život bolesnika. Nastaje kada broj nAchR na postsinaptičkoj mišićnoj membrani vitalnih (orofaringealnih i respiratornih) mišića padne ispod kritičnog nivoa za održavanje funkcije mišića.
Kod bolesnika se javlja respiratorna insuficijencija, udružena sa nemogućnošću žvakanja i gutanja. Ovi pacijenti se prema MGFA definišu kao forma V mijastenije gravis.
Liječenje se sprovodi u jedinicama intenzivne njege. Osnovu čine respiratorna podrška (aparat za asistiranu ventilaciju) i aplikacija nazogastrične sonde radi dalje ishrane. Antiholinesterazna terapija se obustavlja radi oslobađanja bolesnika od neželjenih muskarinskih efekata. Pošto je najčešći uzrok krize interkurentna infekcija, potrebno je što prije uključiti antibiotsku terapiju. Terapijske izmjene plazme ili IVIg doprinose brzom i uspješnom oporavku. U toku krize se nastvalja sa davanjem imunosupresivne terapije.
