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Hematologia > Capítulo 133 - Leucemia Mieloide Crónica > Flashcards

Capítulo 133 - Leucemia Mieloide Crónica Flashcards

(77 cards)

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1
Q

O que é a LMC?

A

Doença clonal das células-tronco hematopoiéticas.

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Q

Qual o gene e a translocação associados à LMC?

A

Gene BCR/ABL1 que tem como produto uma tirosina cinase constitutivamente ativa correspondendo à t(9;22) - braço Longo, 9»A e 22»B.
- Cromossoma Philadélfia

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3
Q

Qual o curso da doença sem tratamento?

A
  • Fase crónica/indolente
  • Fase acelerada
  • Fase blástica
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4
Q

Há alguma prevalência em termos de sexo?

A

Homens

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5
Q

Há alguma prevalência em termos de idade?

A
  • Idade média 55-65 anos
  • incidência aumenta com a idade
  • Incomum nas crianças 3% <20 anos
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6
Q

Qual a percentagem de leucemias a que correspondem as LMC?

A

15%

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7
Q

Incidência anual?

A

1,5/100.000 - incidência não mudou durante décadas.

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8
Q

Qual a mais prevalente LMA ou LMC?

A

LMA

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9
Q

Há associação familiar na LMC?

A

NÃO

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10
Q

Há associação com agentes alquilantes e/ou radiação?

A

NÃO

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11
Q

Há associação com exposição a benzeno, toxinas, fertilizantes, insecticidas ou vírus?

A

NÃO

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12
Q

Há associação com radiação ionizante?

A

SIM - Aumentou o risco de LMC com pico 5-10 anos após a exposição (dependente de dose e apenas em grandes doses de radiação).

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13
Q

Qual a % de doentes que apresentam a translocação 9;22 - Ph+?

A

> 90%

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14
Q

Quais as células afectadas?

A

Células hematopoiéticas: Mieloides, eritroides, megacariócitos e monócitos.

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15
Q

Qual a relação das oncoproteínas originadas e o seu prognóstico?

A

p190 - MAU (2/3 na LLA raramente na LCM)
p210 - + comum - Hematopoiese normal suprimida
MAS algumas células-tronco normais persistem.
p230 - BOM (curso indolente)

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16
Q

Quais as vias activadas pela BCR-ABL1?

A
  • RAS
  • MAP kinases
  • STAT
  • PI3k
  • MYC
    TKI´S LIGAM-SE AO DOMÍNIO CINASE DE BCR-ABL1 previnem a ativação de vias de transformação e inibem sinalização a montante.
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17
Q

A presença de BCR/ABL1 é suficiente para causar LMC?

A

NÃO
- Necessários eventos moleculares adicionais ou fraco reconhecimento imunológico - 25% adultos normais têm, 5% das crianças e 0% amostras do cordão umbilical

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18
Q

Do ponto de vista geneético como é definida a LMC?

A

LMC é definida pela presença de BCR/ABL1 num doente com neoplasia mieloproliferativa

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19
Q

Do ponto de vista fisiopatológico como se classifica a LMC?

A

1) Ph+, FISH e PCR+ para BCR/ABL1 - >90%
2) Ph-, FISH e PCR + para BCR/ABL1: Philadelphia VARIANT e Philadelphia MASKED
3) Morfologia atipica - LMC atipica ou Leucemia Mielomonocitica crónica: NÃO respondem aos TKI’s; Mau prognóstico (sobrevida média 2-3 anos); CSF3R e SETBP1 (ajudam a confirmar)

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20
Q

Como se dá a transição para fase acelerada ou blástica?

A
  • Mecanismos não conhecido
    Indicadores de evolução clonal:
  • Alterações moleculares - TP53; RB1; Runx1; p16
  • Alterações Cromossómicas - Trissomia 8; Ph duplo; Isocromia 17; Del17p (p53); 20q-
  • 5-10% Ph+
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21
Q

Qual o papel dos TKI na transição para fase acelerada?

A

Estabilizam o genoma das células da LMC e diminuem ainda mais a taxa de transformação em jovens. Quando ocorre é uma transformação linfoblástica súbita 1-2 anos de tx.

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22
Q

A Apresentação clínica difere entre os paises em desenvolvimento e desenvolvidos. Quais as diferenças?

A
  • Países desenvolvidos - 50-60% doentes diagnosticados em exames sanguíneos com sintomas mínimos à apresentação. 10-20% LMC alto risco
  • Países em desenvolvimento - maior carga de doença=apresentação pior com 30-60% LMC alto risco e possivelmente pior prognóstico com TKI
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23
Q

Em que fase se apresentam a maior parte dos doentes (90%)?

A

Fase crónica/indolente

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24
Q

Como se apresentam frequentemente os doentes?

A

ASSINTOMÁTICOS

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25
Quais os sinais mais comuns à apresentação?
-Fadiga -Mal-estar geral -Perda de peso -Saciedade precoce -Dor ou massa no QSE Manifestações da anemia e da esplenomegalia
26
Quais os sinais menos comuns à apresentação?
-Eventos Trombóticos -Eventos Vasooclusivos (Priaprismo, EAM, TEV, AVC…) - Diátese Hemorrágica Por tombocitose e leucocitose intensas
27
Quais os sintomas que sugerem progressão para fase blástica?
- Febre não explicada - Infeções - Hemorragia - Eventos trombóticos - Fadiga severa - Perda de peso significativa - Dores ósseas e articulares - Agravamento da anemia - Leucocitose resistente ao tx
28
Qual o achado físico mais comum?
Esplenomegalia 20-70%
29
Achados menos comuns?
Hepatomegalia 10-20% Linfadenopatias 5-10% doença extramedular
30
Quais os achados hematológicos e medulares mais característicos?
- predomínio de neutrófilos e presença de formas em banda, mielócitos, metamielócitos, promielócitos e Blastos (geralmente <5%). - ↑ Eosinófilos e/ou Basófilos»» Prurido, diarreia, rubor, úlceras GIs - Trombocitose é comum - Anemia 1/3 dos doentes - Aumento da Vit B12, ácido úrico, LDH e Lisozima - Diminuição da FA leucocitária
31
Na LMC não tratada, a LEUCOCITOSE (10-500x109/L) é COMUM?
SIM
32
Qual o significado da trombocitopenia?
RARA - Pior prognóstico!
33
Há aumento de que pârametros laboratoriais?
- Vitamina B12 - Ácido úrico - LDH - Lisozima
34
Há diminuição de que parâmetro?
FA leucocitária
35
Qual a relação da reticulina e do colagénio com a LMC?
- Linas há muitas, mas os génios são raros. | - Reticulina já não é um indicador de mau prognóstico!
36
Que técnicas são utilizadas para estimar carga de LMC?
Fish e PCR (risco de falsos negativos e falsos positivos) | - recomendada análise citogenética na altura do diagnóstico
37
O diagnóstico de LMC deve basear-se SEMPRE na análise da MO com citogenética de rotina.
SIM
38
Qual a % de doente que têm maior quantidade de blastos e basófilos na MO do que no sangue periférico?
10% - Mau prognóstico ou transformação blástica
39
Como se faz a monitorização dos doentes sob terapêutica com TKI´s?
- Análise citogenética, Fish e estudos moleculares
40
Como se carcacteriza a resposta citogénica completa?
- Única que se correlaciona com a sobrevida! | - Ph 0%; BCR-ABL <1%
41
Como se caracteriza a fase acelerada?
``` > 15% de blastos periféricos > 30% blastos + promielócitos perféricos > 20% basófilos periféricos - Evolução clonal citogenética - Trombocitopenia ```
42
Qual a sobrevida na fase acelerada?
- 75% a 8 anos na fase acelerada de novo | - 70% a 4 anos na fase acelerada que evolui da fase crónica
43
Como se caracteriza a fase blástica?
> 30% de blastos na MO ou sangue periférico OU Doença extramedular
44
Que tipo de linhagem caracteriza a fase blástica?
- Fase blástica mielóide - 60% | - Fase blástica linfoide - 25%
45
Como se caracteriza a fase blástica linfoide?
Linfoblastos expressam marcadores linfoides mas50-80% expressam marcadores mieloides (confusão diagnóstica - LMC Fase Blástica linfoide é altamente responsiva a QT anti-LLA + TKIs)
46
Prognóstico mudou com a introdução da tx TKIs?
SIM - sobrevivência a 10 anos 85% e taxa de mortalidade anual de 2% (50% das mortes causas extra LMC)
47
Relação da duração da terapêutica com TKIs e prognóstico?
- <2 anos - Raras transformações repentinas - 1-2% - transformação blástica linfoide - 2-3 anos - incidência de transformação 6-8% com imatinib e 2-4% com nilotinib e dasatinib TKIs continuo - tranformação da fase acelerada/blástica é RARA z1% ano
48
Resposta molecular major aumenta a sobrevida?
NÃO
49
Em suma, entre doentes com RESPOSTA CITOGENÉTICA COMPLETA, a sobrevida é semelhante, INDEPENDENTEMENTE de se ter atingido ou não a resposta molecular major.
SIM - Não significa fracasso terapêutico - Não implica alteração de TKI - Não implica transplante alogénico
50
Quais os tratamentos utilizados no passado?
- Interferão alfa - Hidroxiureia - Bussulfano - Leucaferese
51
Quais os inibidores da TK conhecidos?
- 5 selectivos e toma oral - Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib e Ponatinib - Falência a mais de dois TKI - Omacetaxine (inibidor da sintese proteica - subcutâneo)
52
Qual a caracteristica única do Ponatinib?
único activo contra T315I - mutação no dominio cinase do ABL (resposta citogénicas completas 50-70%)
53
1ª linha terapêutica
Nilo Desagua no Mar - Nilotinib (NÃO na fase blástica), Dasatinib e Imatinib
54
TKIs de primeira geração, quais as percentagens?
Tudo acima dos 50%!
55
TKI´s 2ª geração, qual a evolução?
- Maiores níveis de resposta citogenética completa -Maiores níveis de resposta molecular major -Maiores níveis de BCR/ABL1 indetetáveis -Menor % de transformação NÃO tem beneficio na sobrevida - tx de salvação com outros TKI tem alta eficácia
56
Quais as % do tratamento de salvação?
- 70-80% sobrevida a 3-5 anos - <5% mortalidade anual com TKIs - 30-60% resposta citogenética completa - 50-70% resposta citogenética completa com mutação T315I ponatinib
57
Quais os indicadores de falência de um TKI?
- Recidiva citogenética | - efeitos adversos inaceitáveis persistentes
58
Qual o principal objectivo terapêutico?
- Resposta citogenética completa aos 12 meses com Imatinib | - Resposta citogenética completa aos 3-6 meses com TKIs 2ª geração
59
Como se processa a primeira linha terapêutica com Imatinib?
Imatinib - Até resposta citogenética completa - monitorização apertada - Após resposta citogenética completa - FISH e PCR 6/6 meses - Se recidiva - análise de mutações 30-50% dos casos
60
Como se processa a primeira linha terapêutica com TKI 2ªG?
Se não for atingida resposta citogenética completa aos 3-6 meses sinal de pior sobrevida - mesmo assim 80-90% sobrevivem melhor que transplante.
61
Quais os efeitos adversos das TKIs?
- Maioria leves a moderados ( imatinib) | - 5-10% graves
62
Quais os efeitos adversos do Dasatinib?
- Derrame pleural(10-20%) e pericárdico (<5%) + Diminuição de Plaquetas (20-30%) - QT longo - HTPulmonar (>1-2%)
63
Quais os efeitos adversos do Nilotinib?
Perca do NILO - Pancreatite (Hiperglicemia e DM) e Prurido - Hiperglicémia e DM (10-20%) - Pancreatite - Prurido - Cefaleias - Pancreatite (<5%) - QT longo - Eventos vasoespástico/vasooclusivos
64
Quais os efeitos adversos do Bosutinib?
Diarreia (50-70%) - Bosta
65
Quais os efeitos adversos do Ponatinib?
- Rash (10-15%) - Pancreatite (5%) - aumento da amilase e lipase - Eventos vasoespásticos/vasooclusivos (10-20%) - HTA
66
Qual a % de dontes com falência renal após TKIs?
2-3% reverte com mudança de TKI
67
Qual a dose minima eficaz dos TKIs?
``` Imatinib - 300 mg/dia Dasatinib 20 mg/dia Nilotinib 200 mg/2xdia Bosutinib 200 mg/dia Ponatinib 15 mg/dia ```
68
Quando é que o transplante está indicado?
2/3ª linha - Evolução clonal, Mutações desfavoráveis e Sem resposta citogenética major/completa após 1 anos salvação com TKI. - 40-50% de cura na 2º fase crónica (aumenta no inicio da fase crónica e diminui na fase acelerada e blástica)
69
Quando não está indicado transplante?
>65-70 anos e alto risco mortalidade (duração da fase crónica; dados relacionado ou não-relacionado; Taxa de compatibilidade; regime de preparação).
70
Quais as complicações do transplante?
``` 10-15% morrem nas duas primeiras décadas por complicações! - DEVH - Disfunção orgânica - Novas neoplasias - Risco mortalidade > que pop geral Infertilidade - Complicações imunológicas crónicas - Cataratas - Necrose anca ```
71
Qual a mortalidade inicial do translpante alogénico?
5-30%
72
Na fase blástica ou acelerada que evoluiu de crónica qual a tx a seguir?
Induzir remissão com QT+TKI depois TCTH o mais cedo possível
73
Qual a tx na fase acelerada de novo?
TKI longo prazo
74
Qual a tx na fase acelerada de novo?
TKI longo prazo com possibilidade de associar QT de baixa densidade
75
Qual o tratamento da LMC fase blástica linfoide?
- QT anti-LLA + TKI - resposta completas 60-70%
76
Qual o tratamento da LMC fase blástica NÃO linfoide?
QT anti-LMA + TKI - resposta completa 30-50% e sobrevida média 9-12 meses
77
Como deve ser feito o tratamento nas grávidas?
Parar TKIs!

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