Cellskada, celldöd och stressrespons Flashcards
orsaker till cellskada
- fria radikaler
- syrebrist
- strålning
- kemikalier och värme
Fria radikaler
Vid cellulär metabolism flyttas väldigt energirika bindningar i mitokondrierna, och
även under normala omständigheter bildas misslyckade metaboliter. Dessa är kortlivade molekyler med en oparad elektron, vilket gör dem väldigt reaktiva.
Kroppen har en rad olika neutraliserande enzymsystem (superoxiddismutas, glutationperoxidas, catalas) för att ta hand om dessa radikaler, och normalt utgör radikalerna därför inget hot. Vid ökad bildning av radikalerna hinner enzymsystemen dock inte med, och då radikalerna inte neutraliseras kommer de att skada DNA, proteiner och lipidmembran.
De fria radikalerna bildas genom att molekyler slås sönder. Orsaker till ökad produktion är joniserande strålning, kemikalier, inflammation eller problem i det neutraliserande systemet.
Syrebrist: Ger olika effekter, beroende på om bristen är akut eller långsamt insättande, beskriv akut insättande.
Syrebrist: Ger olika effekter, beroende på om bristen är akut eller långsamt insättande, beskriv akut insättande.
Akut syrebrist: Andningskedjan bromsas:
–> mindre ATP –> jonpumpar fallerar –> rubbning av gradienter –> cellsvullnad
(AK bromsas) –> övergång till anaerob metabolism –> ökad bildning av laktat = pH-sänkning –> frisättning av stora mängder Ca2+ (som annars är bundet till albumin, globulin och i andra komplex) –> induktion av enzymsystem –> nekros och inflammation.
Syrebrist: Ger olika effekter, beroende på om bristen är akut eller långsamt insättande, beskriv långsamt insättande.
Långsamt insättande: Leder till ökade nivåer av HIF-1α. HIF-1α bildar dimeren HIF-1α/β, som
aktiverar flera genprogram:
* Produktion av glykolytiska enzymer, för att tillåta anaerob energiproduktion
* Produktion av VEGF –> induktion av angiogenes
* Produktion av i-NOS –> Produktion av NO –> vasodilatation
* Inducerad syntes av EPO –> Ökad erythropoies.
HIF-1α kan hämmas av VHL (von Hippel Lindau)
Strålning
Olika typer av strålning inducerar olika typer av skada:
* Joniserande: fragmenterar molekyler, vilket leder till bildning av fria radikaler.
* Mer högenergetisk: kan direkt inducera dubbelsträngsbrott i DNA, vilket kan leda till
crosslinking.
Kemikalier och värme
Påverkar struktur hos kroppens proteiner. HSP (chaperoner) produceras för att kunna återställa den felaktika strukturen. Dessutom induceras ökad produktion av proteiner, och proteolys av de som är felveckade.
Cellskada och cellstress kan i många fall ordnas upp och reverseras, tack vare en rad skyddande mekanismer. Om skadan kvarstår en längre period kommer celler dock att gå i apoptos eller nekros.
Oavsett skadeorsaken syns till slut vissa förändringar i en skadad cell, vilka?
1) Organellsvullnad
2) Förlust av ribosomer och deformering av ER
3) Upplösning av nukleoler och krympning av kärnan.
4) Perforering i cellmembran, vilket leder till att fria radiker (från lysosomen) läcker ut.
5) Fragmentering av cellkärna och andra cellulära komponenter.
Apoptos: Induceras via en yttre eller inre väg:
Beskriv inre vägen.
Induceras av cellstress så som hypoxi, DNA-skada, näringsbrist etc.
Apoptosen induceras här med hjälp av CytC, då det släpps ut ur mitokondrien. I mitokondriens yttre membran finns en rad olika proteiner, som reglerar transport av detta CytC. Dessa proteiner är alla del av Bcl-2-familjen, och innehåller alla homologa domäner; BH1-BH3. Proteinerna är:
* Proapoptotiska: Bax, Bak, Bid, Bim
* Antiapoptotiska: Bcl-2, Bcl-Xl, Bcl-W
Cellstress leder till uppreglering av proapoptotiska proteiner, och nedreglering av de antiapoptotiska. Detta leder till att CytC läcker ut ur mitokondrien, ut i cytoplasman. I cytoplasman stimulerar CytC sammansättning av APAF1-subenheter (genom bindning till WD-subenheter i APAF1)
= apoptosomen bildas. Apoptosomen kan sedan klyva och aktivera caspas9, som i sin tur klyver och aktiverar caspas 3.
–> caspas 3 fragmenterar cellens komponeneter.
Apoptos: Induceras via en yttre eller inre väg.
Beskriv yttre vägen
Induceras via death receptors (FASL binder FAS eller TNF-α binder TNF-1R). Inbidning till receptor ger upphov till klyvning och aktivering av caspas8 –> caspas8 klyver och aktiverar caspas3 –> caspas3 fragmenterar cellens komponenter.
Vad menas med ER stress?
En cellulär stress som uppkommer av förekomst av en för hög mängd felveckade
proteiner. En hög mängd felveckade proteiner kan i sin tur bero på brist på aminosyror, eller på defekt syntes.
ER stress är orsaken till att DMT2 tillslut kan leda till DMT1, varför?
Insulinresistensen innebär höga nivåer
blodglukos, vilket i sin tur starkt stimulerar ökad insulin-produktion. Den kraftigt ökade produktionen inducerar till slut ER-stress, och DDIT3-inducerad apoptos av β-cellerna.
Vad menas med genotoxisk stress?
Förekomsten av skadat DNA, vilket aktiverar ett skyddande maskineri.
DNA-skada känns igen av ATM (dubbelsträngsbrott) och ATR (enkelsträngsbrott). Aktivering av ATM
leder till fosforylering och aktivering av p53. p53 är en av de viktigaste sensorerna för DNA-skada, och kommer vid aktivering att..?
- Aktivera DNA-reparerande proteiner
- Aktivera/uppreglera p21 hämning av cellcykeln
(p21 hämmar CykD-CDK4, som normalt utför den inaktiverande fosforyleringen av
cellcykelhämmaren pRb) - Uppreglera Bax –> ökat läckade av CytC från mitokondrien –> induktion av apoptos.
Muterat p53 förekommer i över 50% av humana cancerfall, och är ett sätt för cancern att ”komma undan” med sina mutationer!
Interferoner
Signalmolekyl med antiviral verkan, vars produktion uppregleras vid virusinfektioner.
Syntes induceras av förekomst av ssRNA, dsRNA, viruspartiklar samt TLR-signalering.
* Typ 1-IFN (13 olika α-IFN och en β-IFN): Stänger ner proteinsyntes i den påverkade cellen,
samt närliggande celler.
* Typ 2-IFN (γ-IFN): Immunreglerande effekter.
Inbindning av IFN till receptor –> receptor binder och aktiverar JAK-kinas –> JAK-kinas fosforylerar
SH2-domän i STAT = dimerisering = Aktivering av STAT (TF) –> Induktion av genexpression –>
Avstängd proteinsyntes och cellcykelblock (via p21).
