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Flashcards in Chimie Deck (74):
1

Vrai ou Faux. La cellule bactérienne possède à la fois une paroi cellulaire et une membrane plasmique

Vrai, la paroi est essentielle à sa survie

2

Nommer les cibles d'action antibactérienne

-Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire
-Inhibition de la synthèse et de la fonction de l'ADN (métabolisme et réplication)
-Perturbation de la synthèse protéique (transduction et transcription)

3

Les inhibiteurs de la synthèse de la paroi cellulaire ?

-Vancomycine
-B-lactam

4

Les inhibiteurs de la synthèse et de la fonction de l'ADN (métabolisme et réplication) ?

-Sulfonamide
-Triméthroprine
-Quinolone

5

Perturbation de la synthèse protéique (transduction et transcription)

-Aminoglyoside
-Macrolide
-tétracycline
-choramphénicol
-lincosamides

6

Vrai ou faux, la résistance aux antibio peut être acquise ou innée

Vrai

7

Les mécanismes responsables de la résistance aux antibio sont ?

1. Enzymes inactivants qui détruisent le médicament.
2. Diminution de l’accumulation de l’antibiotique. (membrane devient imperméable ou augmentation de l’efflux)
3. Altération du site de liaison.
4. Développement de voies métaboliques alternatives.

8

Quel mode de transfert est important pour le transferte gène entre les staphylocoques et les streptocoques ?

par transduction (via un bactériophage)

9

Les inhibiteurs de la synthèse et de la fonction de l'ADN (métabolisme et réplication) ? Il existe 2 catégories

1- Inhibiteurs du métabolisme cellulaire (antimétabolites)
-Sulfonamide
-Analogue du sulfate

2- Inhibiteurs de la transcription et réplication de l’ADN
-Les quinolones et fluoroquinolone

10

Relation structure activité Sulfonamide..

-phenyl avec son gr Sulfonamide est essentielle
-phenyl ne peut pas être substitué
-l'azote du Sulfonamide doit être secondaire
-R1 est le seul endroit qui puisse être modifié.
-Un groupement électroattracteur en R1 augmente l’acidité du NH. Ceci augmente la solubilité (plus ionisé), diminue la toxicité (empêche le blocage des tubules rénaux) et augmente l’activité
-Le groupe amino en para est déterminant pour l’activité et il ne peut pas être substitué (R2 = H).

11

Mécanisme d'action des Sulfonamide..

Les sulfonamides inhibent la biosynthèse de l’acide folique dans les cellules bactériennes.
Les sulfonamides sont des inhibiteurs compétitifs de la dihydroptéroate synthase.
Ils miment le PABA au site catalytique.
• Ils bloquent ainsi la production des bases azotés et de certains acides aminés.

12

La pharmacocinétique des Sulfonamide..

Bonne absorption au niveau intestinal (F = 70-100%)
• Une partie est éliminée inchangée et le reste est biotransformé par acétylation ou
glucuronidation du N-4

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Mécanisme de résistances contre les sulfonamide..

Enzyme dihydroptéroate synthase avec moins d’affinité envers les sulfonamides

Surproduction de PABA. ex: des staphylococci résistants produise 70X plus de PABA. •

Diminution de la perméabilité

14

Quels sont les analogues du folate ?

Triméthoprime
Pyriméthamine (Daraprim)
Méthotréxate (Metoject

15

Les analogues du folates sont des inhibiteur de la ... ?

inhibiteurs de la dihydrofolate réductase

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inhibiteurs de la transcription et réplication de l’ADN

Quinolone et floroquinolone

17

Qu'est qui a induit une percé importante pour les quinolones et fluoroquinolones

L’introduction d’un fluor en position 6 et d’une pipérazine en 7 constitua une percée importante.
Cette modification augmente de beaucoup le spectre d’activité et ralentit significativement l’apparition de résistance.

18

Relation structure-activité des quinolones

• Le pharmacophore est la 3-carboxypyridin-4-one
• La réduction de la double liaison en 2 et de la cétone en 4 annule l’activité
• Un fluor en 6 augmente l’activité et la lipophilicité
• Un fluor en 8 augmente l’activité mais aussi une photosensibilité induite
• Un hétérocycle en 7 élargit le spectre d’activité mais augmente la liaison au récepteur GABA qui cause des effets secondaires au SNC.
• La substitution de l’hétérocycle en 7 diminue la liaison au récepteur GABA
• Un cyclopropyl en 1 élargit le spectre d’activité
• Un troisième cycle fusionné au noyau augmente l’activité

19

Nomenclature des quinolone

floxacine

20

Est ce que les fluoroquinoles sont bien absorbé

Oui

21

Une incompatibilité chimique commune aux quinolones implique ...

leur habileté à chélater des ions polycationiques Ca2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+, Al3+, Bi3+

La chélation résulte en une diminution de leur solubilité et de leur absorption;
Des agents contenant des ions métalliques polycationiques comme les antiacides, hématiniques, suppléments minéraux contenants des ions cations di- ou trivalents devraient être administrés séparément des quinolones;

22

Mode d’action des quinolones, Les quinolones inhibent:

1) l’ADN gyrase qui catalyse l’enroulement en superhélice de l’ADN chromosomique, bref lui permet d’adopter la structure tertiaire voulue;

2) la topoisomérase IV qui défait les noeuds de l’ADN produite lors de la réplication de l’ADN circulaire.

23

la... et la ... sont bloquées par les quinolones car l’ADN n’est plus accessible

réplication
transcription

24

Vrai ou Faux La majorité des cas de résistance proviennent de mutations spontanées des gènes de la gyrase et/ou de la topoisomérase IV

Vrai

25

Les inhibiteurs de la synthèse de la paroi cellulaire ?

B-lactam
vanco

26

Mécanisme d'action de la pénicilline

Inhibition irréversible de la transpeptidase

27

Propriétés de la Pénicilline G

• active surtout contre les coques Gram+ (pneumocoques, streptocoques, méningocoques,etc..)
• inefficace p.o., doit être administrée IV
• sensible à toutes les bêta-lactamase, aux milieux acides et aux nucléophiles
• déclenche des réactions allergiques

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Pour être davantage efficace les pénicilline ont des modifications désiré , quelles sont-elles

1) pour diminuer l’instabilité face aux acides,
2) diminuer la sensibilité aux bêta-lactamase, 3) pour élargir le spectre d’activité

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Relation structure activité des pénicillines

Le cycle du b-lactam tendu est essentiel
La fonction acide carboxylique libre est essentielle
La chaîne latérale acylamino est essentielle
La présence du soufre est habituellement la règle, mais n’est pas strictement obligatoire
Le système bicyclique est important. Il confère une tension particulière au cycle 􏰁􏰁- lactame. Plus la molécule est tendue, plus elle est active, mais plus aussi elle se montre instable versus d’autres facteurs
La stéréochimie du système bicyclique par rapport à la chaîne acylamino est importante

30

Qu'est ce qui joue un rôle très important dans la sensibilité du cycle 􏰁-lactame face aux acides

La chaîne latérale

31

Quel est la solution pour que le peni soit moins sensible à l'acide

Diminuer la densité électronique de l’Oxygène sur la chaîne latérale en ajoutant un groupement électroattracteur ou inducteur
La Pen V, l’ampicilline et l’oxacilline ont des groupements inducteurs et sont plus stables en milieux acide et biodisponibles oralement

32

Solution à la Sensibilité face aux b􏰁-lactamases

La stratégie consiste à empêcher la pénicilline d’atteindre le site catalytique de l’enzyme en introduisant un groupement volumineux

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Vrai ou faux la méthiciline bien qu’elle résiste aux 􏰁-lactamases, elle demeure sensible aux acides

Vrai, à cause de l’absence de groupements
inducteurs sur la chaîne latérale.
Pour contourner ce problème des dérivés avec un groupement inducteur en plus du bouclier stérique ont été développés. Oxaciline, cloxacilline

34

vrai ou faux La plupart des pénicillines ne sont que faiblement actives contre les Gram-

vrai

35

Solution pour Élargissement du spectre d’activité de puni

•Si on augmente le caractère hydrophobe de la chaîne latérale on ne modifie pas l’activité Gram+ mais on diminue davantage l’activité Gram-
•La présence de groupement hydrophiles sur la chaîne latérale augmente l’activité contre les Gram-

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Biodisponibilité orale de l’ampicilline et amoxycilline

L’augmentation de la stabilité en milieu acide est due à l’ionisation de l’amine. L’ammonium généré est très inductif et empêche l’attaque de l’O sur le bêta-lactame.

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Relation structure activité Céphalosporine

• Le cycle 􏰁-lactame est essentiel
• Une fonction COOH libre en 4 est essentielle
• Le système bicyclique est essentiel
• La stéréochimie au niveau de la chaîne latérale et de l’accolement des cycles est importante (6R et 7R)

38

Modification possible sur la structure des céphalosporine

• Chaîne latérale en 7
• Chaîne latérale acétoxyméthyle en 3
• Deuxième substituant en 7

39

Modification de la chaîne en 7 des céphalosporine

L’activité est maximale lorsque le C􏰀􏰀 est monosubstitué (RCH2CO-), davantage de substitution aboutit à une baisse d’activité vs Gram+
• La présence de groupements lipophiles sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique augmente l’activité contre les Gram+ mais diminue celle contre les Gram-

40

Modification de la chaîne en 3 des céphalosporine

• L’hydrolyse de l’acétyle en 3 diminue l’activité
• Le groupe acétoxy a été remplacé par un pyridinium
Le groupe acétoxy peut aussi être remplacé par un H

41

Vrai ou faux céphalosporine Activité plus faible que les pénicillines mais leur spectre d’activité est plus intéressant

vrai

42

vrai ou faux céphalosprine La biodisponibilité orale ne dépend pas de la présence d’un NH2 en 􏰀 sur la chaîne latérale en 7 et d’un groupe non chargé en 3

Faux, il sa dépend

43

L’apparition rapide de résistance (surtout Gram-) vrai ou faux pour le céphalosporine

vrai

44

vrai ou faux céphalosprine L’ajout d’un bouclier stérique réduit l’activité

vra

45

Céfuroxime IV est une pro drogue ?

OUII Pro-drogue lipophile qui est hydrolysée au niveau de l’ester par les estérases pour générer la Céfuroxime active (F = ~50%)
Le substituant méthoxyimino augmente la résistance aux 􏰁-lactamases.
Le carbamate en position 3 confère plus de stabilité qu’un acétyl.

46

Quel des 2 est le plus actif ? cefprozil ou ceflacor

cefprozil Un peu plus actif que le Céfaclor

47

Cefixime a une excellente résistance vs 􏰁-lactamases et estérases humaines

vrai

48

Acide clavulanique à une excellente activité antimicrobienne. vrai ou faux ?

Peu d’activité antibactérienne mais est un puissant inhibiteur
des 􏰁-lactamases
Employer en association avec des pénicillines permettant de réduire la dose d’une Pen et d’élargir son spectre d’activité

49

Autres inhibiteur de la paroi cellulaire

Vanco
bacitracine

50

Role de la vanco

Empêche le disaccharide de se détacher de son lipide vecteur via l’inhibition des tranglycosylases

51

Role de bacitracine

• Interfère avec le mécanisme de transport servant à faire passer le disaccharide au
travers de la membrane plasmique.
• De cette manière la paroi cellulaire est privée de ces blocs de construction
elle doit sysnthésiter des mononere pour pouvoir contrstrire sa paroie : bactérie
donc la bactracine agit au niveau de menbrane plasmique en empechant le transport des monomère

52

Les ribosomes bactériens sont plus petits (70S) que les ribosomes cytoplasmiques des mammifères (80S) Vrai ou faux

vRai

53

Mode d'action des l'inhibiteur de la synthèse protéique

•Bloquer la formation du complexe ribosomique 70S (oxazolidinones 50 S)
• Bloquer l’incorporation des ARNt au complexe (tétracyclines)30s
• Bloquer la formation du lien peptidique (transpeptidation) 50 S (Chloramphénicol et lincosamides)
• Bloquer la translocation (passage du peptide du site A au site P) (macrolides 50 S, streptogramines)

54

Les tétracyclines mode d'action

Bloque la fixation de l’aminoacyl-ARNt empêchant l’interaction codon-anticodon de se dérouler normalement.

55

Les tétracyclines sont cpable de chélater des ions métalliques (Fe2+, Ca2+, Mg2+, Al3+) vrai ou faux

Vrai

56

Chloramphenicol mode d'action

Se lie à la sous-unité 50S et inhibe la formation du lien peptidique en bloquant l’action de la peptidyl transférase (il est bactériostatique)

57

SAR du chloramphénicol

• Cycle aromatique doit porter un substituant qui peut faire de la résonance (ex. NO2)
• Le propanediol est essentiel et la stéréochimie R,R aussi.
• Les OH doivent être libres
• Le dichloroacétamide est aussi important mais peut être remplacé par un groupement électronégatif

58

Macrolide mode d'action

Se lie à la sous-unité 50S et empêche la
translocation

59

caractéristique de la structure des macrolide

1. une lactone macrocyclique (ester cyclique) à 14 membres (15 pour azithromycine)
2. une cétone
3. une ou deux unités osiques (sucres) importantes pour l’activité antibactérienne

60

L’érythromycine est soluble dans l’eau sous forme neutre. Vrai ou faux ?

Faux , L’érythromycine n’est pas soluble dans l’eau sous forme neutre.

61

L’érythromycine est instable en milieu acide à
cause de la formation de cétals cycliques inactives vrai ou faux

vrai

62

La nourriture peut diminue de moitié son absorption. de quel macrolide s'agit il

azithromicyn

63

Les macrolides sont parmi les antibiotiques les plus sécuritaires en usage commun vrai ou faux

vrai

64

La résistance aux macropodes provient d'où ?

La résistance provient de l’expression d’une enzyme qui méthyle une base (guanine) de l’ARN ribosomale 23S de la sous-unité 50S ou d’une substitution d’une guanine par une adénine dans l’ARNr 23S.

65

Les macrolides Inhibent certain CYP450 (3A4 entre autre);

vrai

66

Lincosamides mode d'action

Bloque la formation du lien peptidique en se liant à la sous-unité 50S

67

vrai ou faux les lincosamides Provoquent moins de douleur que l’érythromycine lors de l’injection

vrai

68

Les lincosamides sont Touché par les même mécanisme de résistance que les macrolides

vrai

69

Les lincosamides et leur métabolisation ?

Métabolisé par oxidation du soufre ou N-déméthylation en métabolites inactifs.

70

Linézolide mode d'action

Se lie au site P de la sous-unité 50S et empêche la formation du complexe ribosomal 70S;

71

Linézolide est actif contre gram -

Inactif contre Gram- car un substrat de leur pompe à efflux

72

Excellente activité contre les bactéries résistantes comme les méthicilline-, pénicilline-, et vancomycine-résistante.

vrai

73

Résistance de linézolide

Mutation de l’ARNr 23S et de la sous-unité 50S

74

Quel est le nouveau Oxazolidinone

Tedizolid, • Indiqué pour les infections de la peau