Chimie et pharmaco des antinéoplasiques Flashcards Preview

PHA-2073 Antinéo #1 > Chimie et pharmaco des antinéoplasiques > Flashcards

Flashcards in Chimie et pharmaco des antinéoplasiques Deck (32)
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1

Mécanisme d'action général des agents alkylants

- Alkylation de l’ADN, i.e. se lient à l’ADN empêchant sa réplication

- Ils peuvent se lier à l’ADN durant n’importe quelle phase du cycle cellulaire, mais l’ADN en phase S est plus vulnérable

- Sites d’ADN vulnérables : N7 guanine, N1, N3, et N7 adénine, N3 cytosine

2

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques

Dérivés moutardes azotées (agents alkylants)

− Méchloréthamine
− Estramustine
− Chlorambucil
− Melphalan
− Cyclophosphamide
− Ifosfamide

3

Quels dérivés moutardes azotées nécessitent une activation enzymatique et quel est le métabolite obtenu?

Cyclophosphamide
(Procytox)

Ifosfamide
(Ifex)

L'activation par CYP450 produit une moutarde
phosphoramidé et de l'acroléine ce qui forme ensuite de Aziridinium qui est hydrolysé et se lie à la
guanine N-7. 

**l’acroléine est responsable d’une toxicité
(cystite hémorragique entre-autre).
= MESNA est administrée en combinaison pour solubiliser acroléine et augmenter son élimination

4

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques

Nitrosourées (agents alkylants)

− Carmustine

− Lomustine
− Sémustine
− Streptozocin

5

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques

Busulfan
(Myléran®)

Alkyle sulfonate (agents alkylants)

6

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques

ETHYLE-NIMINE (agents alkylants)

Thiotépa
 

7

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques

triazène (agents alkylants)

Dacarbazine
Témoxolomide

8

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques

Analogues du platine (agents alkylants)

Cisplatine
Carboplatine
Oxaliplatin

9

Agent pouvant causer une cystite hémorragique

Cyclophosphamide (ProcytoxMD) et Ifosfamide
(Ifex®)

- agent alkylant de type dérivé moutardes azotées

- due à l’accumulation d’un
métabolite (acroléine) au niveau de la vessie --> prendre le matin en buvant ++ d'eau

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Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques

Antracyclines (inhibiteurs de topoisomérases I et II)

Daunorubicine
Doxorubicine
Doxorubicine liposomale
Épirubicine
Idarubicine
Valrubicine

- 4 cycles (2 phényles, 1 benzoquinone et 1 cyclohexyle) liés à un sucre déoxyaminé
(hexosamine, e.g. daunosamine).

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Interaction à surveiller avec les Antracyclines (inhibiteurs de topoisomérases I et II)

• Interaction possible avec antioxydants

Ils entraînent la génération de radicaux libres endommageant la
membrane cellulaire et causant des dommages à l’ADN.
Ils inhibent la réplication de l’ADN en s’intercalant dans celle-ci et
en inhibant la topoisomérase II, enzyme impliqué dans la
réparation et la réplication de l’ADN.
Ils ne sont pas spécifiques à une phase du cycle
cellulaire.

12

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques

Epipodophyllotoxines (Inhibiteurs des topoisomérases I et II)

Etoposide
Téniposide

- Composés polycycliques (4 cycles attachés ayant un groupement dioxine et un groupement lactone).

13

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques

Antracène (Inhibiteurs des topoisomérases I et II)

- Mitoxantrone (Novantrone®)

14

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques

Camptothécines (Inhibiteurs des topoisomérases I et II)

Irinotécan
Topotécan

- alcaloïde PENTAcyclique peu soluble et toxique isolé de
Camptotheca acuminata (arbre ornemental de Chine).
- Gabarit ayant une quinoline, un indolizinone et une lactone.
- Les groupements diméthylaminométhyle et hydroxyle en position 10 et 11, respectivement augmente la solubilité et diminue la toxicité

15

Mécanisme d'action des antimicrotubules

Ils bloquent la division de la cellule en phase M i.e. de
mitose
- par inhibition des microtubules (Alcaloïdes de la vinca et Halichondrines)
*Éribuline se lie uniquement à la fin des microtubules

-  par stabilisation des microtubules (Taxanes)

16

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques

Alcaloïdes de la vinca (antimicrotubules)

Vinblastine (Velbe®)
Vincristine (Oncovin®)
Vindésine (Eldésine®)
Vinorelbine (Navelbine®)

- Composés polycycliques (5 et 3 cycles attachés).
- 2 groupements « indoles » et 1 groupement indolizine

17

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques

Taxanes (antimicrotubules)

Paclitaxel (Taxol®)
Paclitaxel en nanoparticules lié à l’albumine (Abraxane®)
Docétaxel (Taxotère®)

 

18

Quels antinéoplasiques nécessitent de la dexaméthasone PO pré chimio et post chimio?

Docétaxel et Paclitaxel

- taxanes (antimétabolites)

- Réactions d’hypersensibilité

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Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Antagonistes des folates (antimétabolites)

- Méthotrexate : inhibe la dihydrofolate réductase
- Raltitrexed : inhibe la dihydrofolate réductase + la thymidylate synthase
- Pemetrexed : inhibe la dihydrofolate réductase + la thymidylate synthase

= Inhibition de la formation des précurseurs pour la synthèse
de la thymidine (nucléotides pyrimidiques)

20

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Analogues de pyrimidines (antimétabolites)

- Capécitabine : métabolisé par la
thymidine phosphorylase (dThdPase) au site
de la tumeur en 5-FU
- Cytarabine :  Anabolisé en triphosphate ce qui inhibe la synthèse de la désoxycytidine et des polymérases impliquées dans la
synthèse de l’ADN
- 5-Fluorouracile : empêche la synthèse de la
thymidine via l'inhibition de la thymidylate synthétase
(complexe ternaire fluoré)

- Gemcitabine : Anabolisé en diphosphate ce qui inhibe la ribonucléotide réductase, une action qui réduit le bassin des désoxynucléotides

21

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Analogue des purines (antimétabolites)

- Mercaptopurine et 6-Thioguanine : Inhibition d’enzymes impliquées dans la biosynthèse des purines et incorporation dans l'ADN et
l’ARN (à la place de la guanine) ce qui empêche la synthèse d'ADN par terminaison de chaîne.
- Cladribine, Fludarabine et Clofarabine : Inhibition de la ribonucléotide réductase (réduit le bassin des désoxynucléotides) et
inhibition de l'ADN polymérases

*clofarabine perturbe la membrane mitochondriale

- Nelarabine : Métabolisation en ARA-GTP qui
s’incorpore dans l'ADN inhibant sa synthèse
(terminaison de chaîne).

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Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Hydroxyurée (Hydréa®)
- classe autres
- Converti in vivo en radical libre nitroxide, diffuse dans la cellule
et inhibe la ribonucléotide réductase

23

Quels antinéoplasiques peuvent causer une toxicité pulmonaire ?

- bléomycine

- méthotrexate (rare)

- lomustine (rare)

- busulfan (très rare)

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Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique 

Vorinostat (Zolinza®)

- Les histone désacétylases (HDAC) sont une classe d'enzymes enlevant les groupements acétyles des acétyllysine sur les histones et également d’autres protéines.
- Le vorinostat inhibe les HDAC résultant en une accumulation d’histones et de protéines acétylées changeant l’expression de gènes spécifiques et de protéines importantes pour le maintien et le développement de certains cancers.

25

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Fulvestrant (Faslodex®)

- anti-oestrogène (thérapies anti-hormonales)

- antagoniste pur (aucune activité
agoniste) de ERα et ERβ en plus d’être un « ER
downregulator » i.e. qui stimule la dégradation des ER.

26

Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique 

Tamoxifene (Faslodex)

- SERM (thérapie anti-hormonale)

- commercialisé sous forme isomère Z (cis) et métabolisé par hydroxylation en position 4 et par N-déméthylation en 4-Hydroxy-N-desméthyltamoxifène (Endoxifen)

- Activité oestrogénique sélective en regard des tissus :
• Agoniste au niveau des os, du cerveau, du système
cardiovasculaire et du foie

*risque de cancer de l'endomètre et d'évènements thromboemboliques en raison de cet effet agoniste (qui peut aussi être bénéfique pour les os et le coeur)
• Antagoniste au niveau du sein (effet anticancéreux)

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Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique 

Inhibiteurs de l'aromatase (thérapies anti-hormonales)

- L'aromatase transforme respectivement l’androstènedione et la
testostérone en estrone et estradiol. Son inhibition empêche donc la formation d'oestrogènes, qui stimulent la croissance et la prolifération des cancers hormono-dépendants (cancers du sein).

Anastrozole
Létrozole
Exémestane (structure de base différente, puisque est un analogue structurel de l’androstènedione et va se lier de manière
covalente à l’aromatase)

28

Nommez les médicaments agonistes de la LHRH ainsi que leurs relations structure-activité

Leuprolide
Goséréline
Buséréline
Triptoréline

- Une substitution à l’acide aminé 6 protège de la protéolyse (car la dégradation métabolique sur cet acide aminé de la
LHRH est rapide, causant une T1/2 très courte = 2- 4 min) alors qu’une substitution en C-terminal améliore l’affinité au récepteur

- Les agonistes de la LHRH causent initialement une stimulation transitoire (flare-up effect), puis une désensibilisation des récepteurs (saturation) qui se traduit par une inhibition de la sécrétion de la FSH et de la LH par l’hypophyse antérieure

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Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique 

Acétate de mégestrol
(Megace®)

- progestatif (thérapie antihormonale)

- Son action antinéoplasique sur le carcinome du sein n’est pas encore totalement connu. Elle pourrait résulter d'une inhibition de la production de gonadotrophine hypophysaire qui entraîne une diminution de la sécrétion d'oestrogènes

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Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique 

Antiandrogènes nonstéroïdiens (thérapies anti-hormonales)

- bloquent la fixation de la testostérone et de la DHT au niveau des récepteurs androgéniques des cellules cancéreuses de la prostate.

- cycle aromatique substitué en position 4 par groupement azoté
(NO2 ou CN), en position 3 par un groupement CF3 et en position 1 par une fonction amide

Flutamide (Euflex®) - transformé en Hydroxyflutamide
(métabolite actif)
Nilutamide (Anandron®)
Bicalutamide (Casodex®) - mélange racémique, c’est
l’énantiomère R qui est actif

Enzalutamide (Xtandi®) affinité 5-fois supérieure au bicalutamide pour les récepteurs androgéniques. (Super Antiandrogène)

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Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique 

Cyprotérone acétate (Androcure®)

- Antiandrogène stéroïdien

- Analogue chimique des androgènes et des dérivés de la progestérone.
-Bloque la fixation de la DHT aux AR spécifiques aux cellules prostatiques cancéreuses.
- Aussi utilisé en conjugaison avec de l’éthinyl estradiol pour traiter l’acné (Diane-35).
-Effet inhibiteur sur l’axe hypothalamo-hypophysaire en inhibant la sécrétion de la LH, ce qui entraîne une diminution de la production testiculaire (effet progestatif et antigonadotrope).

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Identifier et nommer les médicaments de cette classe d'antinéoplasiques ainsi que leur mécanisme d'action spécifique

Abiratérone (Zytiga®)

- Inhibiteur de la biosynthèse des androgènes via blocage irréversible du CYP17A1

- Précautions interactions (substrat du CYP 3A4, puissant inhibiteur du CYP 1A2 et CYP 2D6 et inhibiteur modéré du CYP 2C9, CYP 2C19 et CYP 3A4/5)