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PHA-2073 Antinéo #1 > Pharmaco immunomodulants > Flashcards

Flashcards in Pharmaco immunomodulants Deck (40)
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1

Quelles sont les deux principales infections fongiques
redoutées chez les patients immunosupprimés ?

• Candida
• Aspergillose

2

Mécanisme d'action des corticostéroïdes

• Pénètrent la cellule
• Se lient aux récepteurs glucocorticoïdes
• Diffusent ensuite dans le noyau pour inhiber la
transcription de protéines
• Inhibition de la synthèse d’interleukine 1 (IL1) par les
macrophages
- Inhibition de l’effet sur les lymphocytes T
• Inhibent la synthèse de plusieurs cytokines et médiateurs inflammatoires (IL2, IL6, TNF, PG, PAF, leucotriènes)

3

Effets indésirables des corticostéroïdes

GI:
− Irritation gastrique
− No/Vo
− Augmentation appétit
= gain de poids
Métabolique :
− ↑ glucose sanguin (diabète)
− Rétention hydrosodée (↑ TA)
SNC :
− insomnie, agitation, excitation, irritabilité
− Favoriser prise DIE AM
Hémato :
− ↑ GB due à une démarginalisation des neutrophiles
− ↓ des lymphocytes circulants (effet lympholytique)
Endocrino :
− ↑ glycémie, ↑ lipides
− Obésité troncale
− Cushing
Autres :
− Cataractes
− Ecchymoses
− Ostéoporose

4

Nommez des médicaments inhibiteurs de la calcineurine et leur mécanisme d'action plus spécifique

cyclosporine et tacrolimus
• La calcineurine est une phosphatase responsable de la déphosphorylation du NFAT (qui sert à activer la
formation de plusieurs cytokines dont l’IL2).
• Ces Rx diffusent dans les lymphocytes activés et se lient à une protéine appelée immunophilline (cyclophilin ou FKBP) qui bloque la cascade de la calcineurine = inhibition de la production d'IL2 par des lymphocytes T activés (CD4) ce qui prévient l’activation et la prolifération des CD4 et CD8
*tacrolimus inhiberait en plus la production d’IL3, 4 et
d’interféron-g, TNF et de GM-CSF (facteur stimulant les
granulocytes-macrophages). Il aurait un effet possible sur les lymphocytes B en plus d’un effet anti-inflammatoire.

5

Quels inhibiteurs de l’HMG-CoA (statines) sont à
privilégier chez un patient sous CyA ?

• pravastatine et fluvastatine
- La cyclosporine est métabolisée au 3A4. La majorité des statines sont également métabolisées à ce CYP, sauf la fluvastatine au 2C9 et pravastatine ne subit pas de métabolisme aux P450.

6

Interactions de la cyclosporine

• Inhibiteurs et inducteurs 3A4 (car métabolisme à ce CYP)
• Inhibiteurs HMG-CoA (↑ risque de rhabdomyolyse)
• Ézétimibe (↑ ad 12 x [ézétimibe])
• Éviter Rx néphrotoxiques
• Nifédipine (↑ hyperplasie gingivale)
• Allopurinol
• Colchicine (↑ [colchicine] donc EI)
• Métoclopramide, dompéridone (↑ F)
• Digoxine (↑ toxicité dogoxine)

7

Effets indésirables cyclosporine

• GI : No/Vo, anorexie
• Cutanés : hirsutisme et hyperplasie gingivale
• SNC : tremblements, paresthésies, maux de tête,
confusion
• Hépato : augmentation de la bilirubine, AST/ALT
• Rénal : néphrotoxicité directe et indirecte (HTA)
• Dyslipidémies

8

Nommez des médicaments inhibiteurs de la mTOR et leur mécanisme d'action plus spécifique

Sirolimus, évérolimus
• Inhibiteur de l’activation tardive des lymphocytes T. Contrairement aux
inhibiteurs de la calcineurine, il ne bloque pas la production
d’interleukine mais la réponse des cellules T et B aux cytokines.
• Se lie aussi à une protéine intracellulaire (immunophilline) appelée
FKBP12.
• Complexe formé se lie et inhibe une enzyme, la mammalian kinase
(mTOR), laquelle est l’enzyme clé dans la progression du cycle
cellulaire.
• Propriétés inhibitrices de la prolifération des cellules des muscles lisses
ce qui pourrait théoriquement réduire l’incidence de rejet chronique (indiqué greffe rénale)

9

Quel effet secondaire est spécifique au sirolimus et
pour lequel le sirolimus est redouté dans un contexte
chirurgical ?

• Il ralentit la guérison des plaies
• arrêt du traitement sept à dix jours avant l’acte chirurgical et une reprise trois semaines après sous couvert d’une cicatrisation correcte.

10

Mécanisme d'action du cyclophosphamide en lien avec son indication dans les maladies auto-immunes

• Agent alkylant qui forme des adduits avec l’ADN et interfère avec la synthèse de l’ADN dans les lymphocytes (B > T). Il affecte donc l’immunité humorale d’où son utilisation dans les maladies autoimmunes médiées par la génération d’anticorps contre les cellules normales (granulomatose de Wegener, le lupus, l’arthrite rhumatoïde, les glomérulonéphrites et le purpura
thrombocytopénique idiopathique.)

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Nommer deux méthodes pour réduire rapidement les
concentrations sanguines de MTX en cas d’effets
secondaires majeurs/intoxication ?

• dialyse haut débit (ex: CVVHDF)
• carboxypeptidase G2 par voie intraveineuse (glucarpidase)
• Mais disponible via PAS
Autres traitements de support :
• interrompre le MTX
• acide folinique (Leucovorinmd)
• hydratation/alcalinisation urine

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Comment réduire les effets gastro-intestinaux du
MTX prescrit per os, 1 fois par semaine ?

• prescrire de l’acide folique 5 mg 1 fois par semaine (pas la même journée)
• envisager la voie parentérale
• il est possible de fractionner la dose à BID, mais toujours 1 seul jour dans la semaine. JAMAIS à tous les jours.

13

Interactions du méthotrexate

• AINS, sulfamidés
- peuvent augmenter la toxicité du MTX par diminution
de l’excrétion tubulaire
• Rx avec forte liaison aux protéines plasmatiques
ex: phénytoïne
• Aliments surtout produits laitiers
- diminution de la biodisponibilité
• Acide folique à dose élevée (5 mg/jour)
ou acide folinique (Leucovorinmd)
- peuvent réduire la toxicité reliée au MTX lorsqu’administrés
dans les jours suivants. Ne pas donner avant le MTX.

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Effets indésirables à court et long terme du méthotrexate

Court terme
• Effets GI
• No/Vo
• Stomatite
• Diarrhée
• Myélosuppression

Long terme
• Fibrose pulmonaire
• Fibrose hépatique (cirrhose)

15

Interactions de l'azathioprine

• Allopurinol :
• inhibe la xanthine oxydase et cause une augmentation importante des
concentrations plasmatiques d’azathioprine et de mercaptopurine.
- réduire la dose à 25-33% lorsque l’allopurinol est utilisé de façon
concomitante avec l’azathioprine.
• Sulfasalazine, olsalazine, mesalazine
- inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT)
• IECA: risque
anémie-leucopénie
• Warfarine: effet
anticoagulant

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Mécanisme d'action du Mofétilmycophénolate

• MMF : ester (pro-médicament) désestérifié par les estérases plasmatiques pour être converti en son métabolite actif, l’acide mycophénolique (MPA).
• MPA inhibe l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), une enzyme qui convertit par la voie de novo l’inosine monophosphate (IMP) en guanosine monophosphate (GMP)
empêchant ainsi la prolifération des lymphocytes B et T qui sont très dépendants de cette voie pour la prolifération cellulaire.
• MPA inhibe la prolifération et les fonctions cellulaires incluant la formation d’anticorps, l’adhésion et la migration cellulaire

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Effets indésirables du leflunomide

• Hépatotoxicité (surveillance rigoureuse ALT/AST)
• Hypertension
• Risque d’infection
• Toxicité hématologique
• Alopécie
• Tératogénicité

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Une jeune femme traitée pour une PAR envisage une
grossesse. Combien de temps avant la conception
doit-elle arrêter le leflunomide ?

Jusqu’à 2 ans avant de concevoir un enfant
• Toutefois, il est possible de raccourcir cette période d’attente à quelques semaines en prenant Questran 8 g TID x 11 jours ou charbon activé 50 g QID x 11 jours.
• Il faudra faire 2 prises de sang pour confirmer que le taux de leflunomide dans le sang est assez faible (< 0,02 mg/L) et attendre encore 3 mois avant d’essayer de concevoir un enfant.

19

Mécanisme d'action du Rituximab (Rituxanmd)

• Se lie sélectivement à l’antigène CD20 sur les cellules (lymphocytes B) normales et malignes
• Cytotoxicité (apoptose) des lymphocytes circulants, ganglionnaires et ceux de la moelle osseuse

20

Effets indésirables du Rituximab (Rituxanmd)

• Sx grippaux 50-87%
• Allergie : Urticaire ad bronchospasme 5-20%
• Cardio: Arythmies 2%
Hypotension durant la perfusion
• Hémato: Anémie, thrombopénie 1-7%
• Infections

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Mécanisme d'action Infliximab et adalimumab

• Anticorps monoclonal IgG1 humain recombinant se liant de façon spécifique au TNFa, une cytokine pro-inflammatoire produite par les macrophages et les lymphocytes T activés.
• Empêche la TNFa de se lier à son site d’action
• Réduit les niveaux sériques de médiateurs inflammatoires (IL1b et 6) et l’expression de cytokines dans le tissu synovial (IL8)
• Réduit la migration des lymphocytes dans les articulations de patients atteints d’arthrite ce qui a pour effet d’augmenter le décompte des lymphocytes en périphérie
• Réduction du niveau circulant de facteurs de croissance de l’endothélium vasculaire chez les arthritiques réduisant ainsi l’angiogénèse

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Mécanisme d'Action de etanercept / Enbrelmd

*récepteur soluble
Protéine constituée de 2 récepteurs p75 reliés entre eux par le fragment Fc de l’immunoglobuline humaine
• Se lie aux TNFa et TNFb
• Inhibe ainsi de façon compétitive la liaison du TNF à ses récepteurs membranaires. L’etanercept a une plus grande affinité pour le TNF
que l’infliximab.

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Mécanisme d'action du sarilumab (kevzaramd)

• anticorps monoclonal IgG1 entièrement humain qui se lie de façon spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l’IL-6 (sIL-6Rα et mIL-6Rα),
• inhibe la transmission du signal médié par l’IL-6 à l’aide de ces récepteurs

24

Mécanisme d'action de abatacept (Orenciamd)

Protéine soluble recombinante
• Modulateur sélectif de la co-stimulation
- Entrave la co-stimulation nécessaire à l’activation du lymphocyte T
(CD28, CD80 et CD86)
- Interrompt la cascade inflammatoire

25

Mécanisme d'action de anakinra (Kineretmd)

• forme recombinée non glycosylée de l’antagoniste du récepteur de l’IL1 humaine • neutralise l’activité biologique de l’IL1 en inhibant de façon compétitive sa fixation au récepteur de l’IL1 de type 1 • IL1 est une cytokine pro-inflammatoire

26

Mécanisme d'action de ustekinumab (Stelaramd)

anti IL 12 et 23

27

Mécanisme d'action de ixekizumab (Taltzmd)

anti IL 17A

28

Mécanisme d'action de vedolizumab (Entyviomd)

Anticorps monoclonal IgG1
• se fixe à l'intégrine alpha-4-bêta-7, une protéine principalement
rencontrée à la surface de certains lymphocytes T présents dans
l'intestin
• empêche les lymphocytes de migrer, diminue la réponse inflammatoire
Indications
• colite ulcéreuse
• maladie Crohn

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Mécanisme d'action de omalizumab (Xolairmd)

• Se lie de façon sélective à l’immunoglobuline E humaine (IgE) pour la bloquer, réduisant ainsi la quantité d’IgE libres propres à déclencher la cascade inflammatoire allergique.
• Il s’agit d’une IgG1 kappa qui contient des régions
charpentes humaines et les régions CDR (régions
déterminant la complémentarité) d’un anticorps murin
humanisé qui se fixe à l’IgE.

Indications (pas couvert RAMQ)
• Traitement de l’asthme allergique modéré à sévère
- Lorsque les corticostéroïdes sont insuffisants
- ≥ 12 ans
• Aspergillose Broncho Pulmonaire Allergique (ABPA) chez patient avec fibrose kystique

30

Mécanisme d'action du thalidomide

• Immunomodulateur
- Inhibition de la production du TNF-a par les monocytes
- Co-stimulation de l’activation des cellules T, ce qui
augmenterait la prolifération des cellules T et de
l’interleukine 2
• Anti-inflammatoire
• Anti-angiogénèse

✔️ myélome multiple (mais aussi dermato, SIDA, greffon)

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Indication et mécanisme d'action du Bacillus Calmette-Guérin (BCG)

• Activation des macrophages afin de les rendre plus
efficaces à la destruction des cellules étrangères.
• Réponse inflammatoire post administration causée
par une infiltration histiocytaire et leucocytaire dans
la vessie. Ces effets inflammatoires locaux sont
associés à une réduction visible ou une élimination
des lésions cancéreuses superficielles de la vessie

Indication
• Traitement intravésical d’un premier épisode ou des
récidives du carcinome in situ de la vessie

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Effets indésirables du Bacillus Calmette-Guérin (BCG)

• Symptômes grippaux
• Nausées, diarrhée
• Hématurie, pollakiurie, dysurie
• Anémie, leucopénie, infection généralisée

33

Contre-indications des vaccins

Vaccins inactivés
• maladies aiguës modérées ou sévères, avec ou sans fièvre
• réactions allergiques de type anaphylactique tant à une des composantes du vaccin qu’à une dose antérieure soit du même vaccin, soit d’un autre vaccin ayant une composante identique

Vaccins vivants
• idem inactivés
• immunosuppression
• une déficience immunitaire comme l’agammaglobulinémie,
l’hypogammaglobulinémie ou la dysgammaglobulinémie
• la leucémie, le lymphome ou une autre affection néoplasique généralisée pouvant altérer les mécanismes immunitaires
• les traitements avec des agents immunosuppresseurs
• l’infection par le VIH et le SIDA
• la grossesse

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Avec quel immunomodulateur (maintenant
discontinué au Canada) la cocaïne est parfois
coupée ?

Levamisole
- Agents synthétiques immunostimulateurs discontinué

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Mécanisme d'action des interféron

• antivirale
- inhibe la réplication virale dans les cellules infectées
• antiproliférative
- supprime la prolifération cellulaire
• immunomodulatrice
- augmente l’activité phagocytique des macrophages et la cytotoxicité spécifique des lymphocytes

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Quels Rx immunomodulants se lient à une immunophilline?

CyA, tacrolimus et sirolimus
- FKBP pour CyA et tacrolimus
- FKBP 12 pour sirolimus (mécanisme d'action différent)

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Quels Rx immunomodulants sont des pro-médicaments ?

• MMF : désestérifié en acide mycophénolique (MPA)
• azathioprine : transformé en mercaptopurine puis en métabolites inactifs et actif (6-thioguanine nucléoside par HGPRT)
• leflunomide : métabolisé hors CYP en tériflunomide

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Quels Rx immunomodulants agissent sur le TNFa ?

• infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab (anticorps monoclonaux)
• etanercept (récepteur soluble)

39

Quels Rx immunomodulants ont un écart thérapeutique étroit ?

• CyA, tacrolimus

40

Quels Rx immunomodulants sont néphrotoxiques ?

• CyA, tacrolimus