CM10- Bases moléculaires Flashcards
(43 cards)
mutations ponctuelle
1 nucléotide changé
ex: KRAS dans cancer colorectal
mutation insertion délétion
petites sections supprimées
ex: EGFR del exon 19-> cancer poumon
other types mutations
silent: change pas AA
nonsense: donne codon STOP
missense: conservative/ non-conservative -> change prot, mais peut avoir fonction pareille ou différente
frame shift mutation
insère ou supprime un nucléotide-> décale tout-> change complètement protéine
mutation grande échelle
CNV (copy number variant):
Délétions: perte gène complet (ex. RB)
amplification (ex. HER2 cancer du sein)
réarrangement (fusion, translocation) (ex. t(14-18) MYC)
autres lésions génétiques
*microARN
–Régulation expression proto-oncogènes et gènes suppresseurs
*Modifications épigénétiques
–Méthylation ADN : inhiber gènes suppresseurs tumeurs et réparation ADN
–Modification histones
Qu’est-ce qu’un biomarqueur?
*Définition (NIH, 1998)
…caractéristique qui est mesurée et évaluée de manière objective comme indicateur de processus biologiques normaux, de processus pathogènes ou de réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique
Types de biomarqueurs
*Biomarqueur de prédisposition
–Identification des individus à risque de développer une maladie
*Biomarqueur diagnostic
–Détection de la maladie
*Biomarqueur pronostic
–Information sur le pronostic et risque de récidive
*Biomarqueur prédictif
–Prédiction sur la réponse au traitement
Gènes = biomarqueurs oncologiques
*Biomarqueur de prédisposition
–BRCA1, BRCA2: Cancer sein et ovaires
*Biomarqueur diagnostic
–BCR-ABL: LMC
*Biomarqueur pronostic
–ER, PR : Bon pronostic cancer du sein
*Biomarqueur prédictif
–HER2: Cancer sein
cancer Maladie génétique?
*Cancer = maladie génétique
–Accumulation anomalies (mutations) de l’ADN
–Dérèglement du fonctionnement normal des gènes
*Causes de mutation génétique
–Agents environnementaux (carcinogènes)
–Héréditaire
–Spontanée
Mutations : Conducteurs vs Passagers
*Mutations conducteurs («Driver mutations»)
–Mutations dans gènes de cancer
–Contribuent au développement ou progression cancer
*Mutations passagers («Passengermutations»)
–Mutations dans gènes autres
–Généralement silencieuses/neutres, mais…
–Retrouvées grande quantité cancers exposition carcinogène
Gènes de cancer
*4 classes de gènes de cancer:
1.Proto-oncogènes
2.Gènes suppresseurs de tumeurs
3.Gènes de l’apoptose
4.Gènes de réparation de l’ADN
( + Gènes d’interaction tumeur-hôte)
Hybridation in situ (ISH)
*Technique d’hybridation sur des chromosomes de sondes d’ADN complémentaires
*Visualisation par
–Microscopie à fluorescence (FISH)
*But : détecter un défaut génétique (mutation) de grande taille
–Amplification
–Délétion
–Translocation
Sondes FISH
*Courte séquence d’ADN/ARN (200-1000 kb)
*Spécifique à la cible souhaitée
*Marqué avec fluorochrome (rouge, vert, orange, jaune, …)
FISH : Lecture
1.Présence/absence signal cible (quantité)
2.Distribution spatiale (localisation)
Oncogènes
*Proto-oncogènes: gènes cellulaires normauximpliqués dans la croissance et prolifération cellulaire
*Oncogènes: version mutée ou surexprimée d’un proto-oncogène
–Mutation activatrice (“gain-of-function”)
–Activation “constitutive” indépendante
–Effet dominantdans la cellule
Fonction des oncogènes
*Facteurs de croissance (PDGF)
*Récepteurs pour facteurs de croissance (EGFR, HER2/neu)
*Transducteurs de signaux (RAS, RAF)
*Facteurs transcription nucléaire (MYC)
*Régulateurs cycle cellulaire (Cyclines et CDK)
Activation des oncogènes
*Mécanismes d’activation des oncogènes
–Mutation ponctuelle
–Amplification génique
–Translocation
–Surexpression (boucle autocrine)
Est-ce que la mutation/activation seule d’oncogènes est suffisante pour causer une prolifération cellulaire incontrôlée?
non
besoin de plusieurs autres mutations
Cancers héréditaires
*Prédisposition au cancer qui est héritée
*Environ 5-10% des cancers
*Sous influence de facteurs environnementaux
Gènes suppresseurs de tumeurs
*Agissent comme freins à la prolifération cellulaire
*Mode d’action récessifà l’échelon cellulaire
–Type «gouverneur»
–Type «gardien»
–Prototypes: RB, TP53
Hypothèse de Knudson (1974)
*Deux événements génétiques (mutations) requis pour inactiver le gène RB («two-hit hypothesis»)
*Distingue les formes sporadique et familiale du rétinoblastome
Gène RB
*Gène «gouverneur»
*Perte de fonction retrouvée dans plusieurs cancers
–gène RB directement ou
–autres gènes dans voie signalisation (p16, CDK4, cyclin D)
*Fonction principale
–Frein à la croissance cellulaire
–Contrôle transition G1-S cycle cellulaire
TP53
*«Gardien» du génome
*Gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains
–70% des cancers mutation TP53
–Mutations gènes liés au TP53 (MDM2)
*Activation par stresseurs internes
–Arrêt phase G1 (quiescence) et activation réparation ADN
–Sénescence, apoptose
