Cours 2

Question 1

Un toxique peut exercer une toxicité dans 3 conditions, lesquels?

Answer 1

• Qu’il se rende à l’organe cible, donc doit être absorbé.
• Qu’il puisse interagir avec l’organe cible: une partie de la dose, c’est la dose biologiquement efficace.
• Qu’il doit interagir avec l’organe avec une concentration suffisante pendant une durée suffisante, c’est l’effet biologiquement précoce.

Question 2

Quels types de doses sont impliqué dans la toxicocinétique?

Answer 2

• la dose d’exposition
• la dose absorbée
• la dose tissulaire
• la dose biologiquement effective

Question 3

Quels types de doses sont impliquées dans la toxicocinétique?

Answer 3

• la dose d’exposition
• la dose absorbée
• la dose tissulaire
• la dose biologiquement effective

Question 4

Quels types de doses sont impliquées dans la toxicodynamique?

Answer 4

les effets biologiques précoces (suite à l’interaction la cible).

Question 5

Quelles sont les trois barrières que les substances toxiques peuvent traverser?

Answer 5

• les poumons: pour les particules volatiles dan l’air
• peau
• gastrointestinale

Question 6

Décrit la formation de la membrane cellulaire.

Answer 6

• C’est une barrière pour les xénobiotiques
• Elle est constitué de phospholipides organisés de façon à ce que la tête polaire soit vers l’extérieur et l’intérieur de la cellule tandis que les queues lipidiques sont vers l’intérieur de la membrane.
• Contient aussi des protéines qui peuvent être à la surface, soit d’un côté de la membrane ou de bord en bord de la membrane qui peuvent être impliquées dans le transports des molécules.

Question 7

Quels sont les 2 types de transport passif?

Answer 7

• Diffusion simple
• transport facilité

Question 8

En quoi consiste la diffusion simple?

Answer 8

La substance passe à travers la membrane et va toujours ce faire d’une concentration plus élevé à une concentration plus faible, donc selon le gradient électrochimique.

La barrière est relativement étanche, mais la diffusion dépend des propriétés des substances.
- Uniquement les formes neutres des acides et des bases faibles.
- Particulièrement les molécules hydrophobes jusqu’à environ 600 Daltons (poids moléculaire).

• Plus la substance est hydrophobe ou lipophile, plus elle passe facilement par la membrane.

Question 9

En quoi consiste le transport facilité?

Answer 9

L’utilisation d’un transporteur sans l’utilisation d’énergie.

Le transport est facilité par des canaux ou des protéines dans le sens du gradient électrochimique.

Le transport facilité est saturable contrairement à la diffusion passive. À concentration élevée, il y aura saturation, donc un nombre de transporteur limité. La vitesse de transport ne pourra pas aller plus vite parce que tous les transporteur vont être occupé.

Question 10

Palmarès des types de substances et leur potentiel à traverser la membrane.

Answer 10

• les petites molécules hydrophobes et sans charge passe le plus facilement à travers la membrane.
• les petites molécules polaires sans charge passe quand même facilement, mais plus difficile que les petites molécules hydrophobes.
• les grosses molécules polaires = encore plus difficile à passer.
• les ions ne passent pas ou presque pas.
• dès quelles sont chargés elle ne passe pas.

Question 11

Qu’est-ce qui influence le coefficient de perméabilité d’une substance à travers une membrane?

Answer 11

le coefficient de perméabilité augmente en fonction du coefficient de partage huile/eau.

** La perméabilité est directement proportionnelle à la lipophilité de la substance.***

La grosseur de la molécule. La perméabilité est inversement proportionnelle à la taille de la molécule.

Question 12

Qu’est-ce que le coefficient de partage?

Answer 12

C’est le rapport de concentration de deux phases de même système d’équilibre. ex: huile/eau. La substance hydrophobe à une concentration plus élevé dans la phase huileuse que dans la phase aqueuse, donc le coefficient de partage est élevé.

Question 13

En quoi consiste le transport actif?

Answer 13

• Il peut se produire contre un gradient électrochimique.
• Requiert une source d’énergie (ex: ATP)
• Une protéine amène l’énergie au transporteur et l’énergie est utilisé par celui-ci pour passer la molécule du côté le moins concentré au plus concentré.
• * saturable*

Question 14

Par quoi le transport actif peut-il être affecté?

Answer 14

• par une action sur le transporteur:
• par une altération de la source d’énergie
• par un découplage transporteur-énergie

Question 15

Définition absorption.

Answer 15

Le passage des toxiques de l’extérieur de l’organisme à la circulation sanguine systémique via les barrières de l’organisme.

C’est l’action des toxiques à passer les différentes barrières.

Question 16

Quels sont les voies d’absorption?

Answer 16

• voie digestive
• voie pulmonaire
• voie cutanée
• autres voies: I.V (intraveineuse), I.P. (intrapéritonéale), I.M. (intramusculaire), S.C. (sous-cutanée)

Question 17

Décrit la voie digestive.

Answer 17

La voie majeure pour de nombreuses expositions à des toxiques environnementaux
- la voie digestive représente le milieu extérieur, donc la toxicité requiert une absorption sauf pour les irritants et les caustiques
- Il y a d’importantes variations de pH, ce qui impact l’absorption de certaines molécules.

Question 18

Qu’est-ce qu’une substance caustique?

Answer 18

Une substance qui s’attaque au muqueuse et qui a la capacité de brûler ou de désorganiser la matière vivante.

Question 19

Qu’est-ce que doit faire une substance pour être absorbé via le tractus gastro-intestinal?

Answer 19

Pour être absorbée, la substance doit traverser les membranes via:
- la diffusion passive
- des pores ou canaux membranaires
- des protéines de transport spécialisées.

Question 20

Qu’est-ce qui influence le taux de transport des substances à travers le tractus gastro-intestinal?

Answer 20

• la lipophilie de la substance
• la taille de la substance
• son affinité pour certains transporteurs membranaires

Question 21

En quoi l’ionisation et le pH influence le transport de substances à travers le tractus gastro-intestinal?

Answer 21

En ce qui concerne le transport passif:
- les molécules neutres traversent les membranes par diffusion simple
- les acides et les bases faibles ne traversent que sous leur forme neutre. donc le pH détermine si la base ou l’acide va être ionique ou neutre.
- un pH d’environ 2 favorise l’absorption des acides faibles dans l’estomac.
- un pH d’environ 8 favorise l’absorption des bases faibles dans l’intestin.

Question 22

Que représente le ratio entre la forme ionisé et non-ionisé?

Answer 22

Indique si la substance va être absorber lors de son passage.

Question 23

Révisé les calculs dans le diapo 2 du cours 2.

Answer 23

GO

Question 24

En quoi la surface et l’irrigation influence le transport de substances à travers le tractus gastro-intestinal?

Answer 24

L’intestin à une grande surface de contact et
une irrigation sanguine efficace qui favorise la conservation d’un gradient de concentration entre la lumière de l’intestin et le sang.

Les deux facteurs font qu’une molécule acide ayant un faible ratio non-ionisé/ionisé peu quand même être bien être absorber dans l’intestin.

Question 25

Qu’est-ce que l’effet de premier passage?

Answer 25

La substance ne rentre pas directement dans la circulation systémique, elle doit traverser les cellules de la paroi mucosales de l’intestin pour accéder à la circulation sanguine périportale puis passer dans le foie et finalement atteindre la circulation systémique. Si les toxiques sont éliminés avant d’arriver dans la circulation systémique, alors on parle d’élimination pré-systémique ou l’effet de premier passage.

Aussi lorsqu’il y a biotransformaton par la flore bactérienne, par les entérocytes ou dans le foie.

Question 26

Le taux d’absorption via la voie gastro-intestinale dépend de ..

Answer 26

• la lipophilie de la substance
• la taille de la substance
• l’affinité de la substance pour certains transporteurs
• de l’ampleur de l’effet de premier passage
• du pH du tractus GI (substances ionisables seulement)
• du pKa de la substance (substances ionisables seulement)

Question 27

Décrit quelques différences de l’absorption des gaz par la voie pulmonaire contrairement à l’absorption par la voie gastro-intestinal.

Answer 27

• puisque les substances ionisables ne sont pas volatiles, elles ne sont pas présente dans l’air, donc l’ionisation n’est pas importante.
• La barrière des pneumocytes de types 1 est très mince, donc la diffusion est presque instantannée.
• Les poumons sont fortement perfusé et 100% du débit cardiaque passe par les poumons. La simple dissolution du gaz dans le sang détermine l’absorption pulmonaire d’un gaz.

Question 28

Comment la solubilité d’un gaz dans le sang fait varier l’absorption pulmonaire?

Answer 28

• les gaz peu solubles ont un taux d’absorption qui dépend de la perfusion sanguine.
• les gaz très solubles ont un taux d’absorption qui dépend de la ventilation (taux de ventilation alvéolaire)

Question 29

Comment l’effort physique influence le taux de ventilation alvéolaire?

Answer 29

le taux de ventilation alvéolaire augmente selon l’effort physique.

Avec un effort de 150 watts, la ventilation augmente d’un facteur de 6.7 par rapport au repos.

Question 30

Comment l’effort physique influence le taux d’absorption pulmonaire du styrène?

Answer 30

Puisque le styrène est très soluble dans le sang, son absorption augmente en proportion de l’augmentation du taux de ventilation avec l’effort.

Question 31

Comment l’effort physique influence le taux d’absorption pulmonaire du dichlorométhane?

Answer 31

Le dichlorométhane est peu soluble dans le sang donc l’absorption n’augmentera pas autant que le styrène lors de l’effort. Par contre, il y aura une certaine augmentation puisque la perfusion sanguine des poumons augmente aussi pendant l’effort, mais pas autant que la ventilation.

Question 32

Définition de l’aérosol

Answer 32

Un aérosol se défini comme étant une particule solide ou liquide en suspension dans l’air qui a un diamètre inférieur à 100 micron.

Question 33

Nomme des particules considéré comme des aérosols?

Answer 33

• les particules d’eau dans le brouillard
• le brouillards de H2SO4
• les bactéries dans l’air
• la fumée de cigarette

Question 34

Comment l’impact du diamètre d’une particule influence son passage dans les voies pulmonaires?

Answer 34

• Plus le diamètre est élevé, plus il y a une déposition au niveau du nez.
• Plus le diamètre est petit, plus il y a une déposition dans les autres régions de l’arbre respiratoire.
• diamètre de plus de 5 micron = naso-pharyngé
• diamètre entre 2-5 micron = trachéo-bronchique
• diamètre de moins de 1 micron = alvéolaire

Question 35

Quelles sont les deux types de clairance dans les voies respiratoires?

Answer 35

• la clairance par le transport muco-ciliaire: le battement ciliaire et le mucus dans la voie pulmonaire fait migrer les particules sur le mucus vers la région naso-pharyngier puis déglutie pour aller dans le tube gastro intestinal. donc malgré une déposition pulmonaire, on peut avoir une absorption au niveau du tube GI.
• la clairance par macrophage: les alvéoles des macrophages phagocyte les particules qui vont entrée par la lymphe = entrée dans l’organisme.

Question 36

La peau est une barrière relativement bonne sauf 4 exceptions, lesquels?

Answer 36

• le gaz sarin
• le tétrachlorure de carbone
• le diméthylformamide
• quelques insecticides

Question 37

Quelle couche de la peau est la principale barrière de la peau?

Answer 37

la couche cornée

Question 38

Quels facteurs influencent l’absorption par la peau?

Answer 38

• Les glandes sudoripares, sébacées et follicules pileux représentent 0.1 à 1% de la surface et contribuent assez peu à l’absorption.
• Absorption est différente selon les propriétés de la substance, si la substance est polaire, elle passe entre les cellules kératinocytes de la peau (voie intercellulaire) alors que les non-polaires passe au travers des cellules (voie intracellulaire).
• la composition lipidique de la couche cornée fait en sorte que les toxiques ayant des propriétés extrêmes, comme les super-lipophiles et les super-hydrophiles, ont tendance à être mal absorbé par la peau.
• absorption dépend de l’épaisseur et de la perméabilité de la couche cornée selon les sites anatomiques. la paume des mains et la plante du pied = le plus épais.
• l’hydratation de la peau influence l’absorption surtout des propriétés hydrophiles. (augmente)

Question 39

Quelles voies d’absorption sont utilisés en recherche?

Answer 39

• la voie intraveineuse: la voie de référence pour les études expérimentales puisque l’absorption est de 100%. (facilite le calcul du volume de distribution)
• la voie intrapéritonéale fréquemment utilisée en toxico expérimentale, car c’est une absorption rapide via la circulation porte.
• la voie intramusculaire et sous-cutanée: l’absorption est plus lente et dépend de la perfusion (modulable) au site d’injection.

Question 40

Définition de distribution

Answer 40

L’action d’une molécule de quitter la circulation sanguine systémique pour aller dans les compartiments tissulaires

C’est habituellement assez rapide pour la plupart des substances.

Se produit selon les mécanismes de transport transmembranaire.

Question 41

Qu’est-ce qui détermine la distribution des substances?

Answer 41

• la perfusion (phase initiale)
• la diffusion hors des capillaires dans les cellules
• l’affinité pour les composantes tissulaire (ex: protéines et lipides)

Question 42

Qu’est-ce que le volume de distribution?

Answer 42

Le volume dans lequel la substance se distribue.

C’est l’équivalent du nombre de litre de plasma que ça prendrait pour obtenir la concentration initiale obtenu lors de l’injection intraveineuse d’une substance. On l’exprime en nombre de litre de plasma équivalent. Ce paramètre est un indicateur du degré de pénétration d’une substance dans le compartiment extravasculaire où il y a les tissus.

C’est l’un des paramètres les plus importants en pharmacocinétique, qui est utilisé pour estimer le dosage d’un médicament.

Question 43

Quels sont les différents volumes dans lesquels une substance peut se distribuer?

Answer 43

• le plasma : 4.5 % du poids corporel; 3.15L
• le liquide interstitiel: 27% du poids corporel; 18.9 L
• l’eau corporelle total: 60% du poids corporel; 42 L
• les graisses, les os et les liaisons intracellulaires: au dessus de 70 L

Question 44

Calcul de la distribution

Answer 44

va révisé dans tes notes, 3ième diapo du cours 2.

Question 45

Qu’est-ce qu’indique un volume de distribution supérieur au volume corporel?

Answer 45

une distribution vers un compartiment de stockage.

Question 46

Qu’est-ce que le coefficient de partage tissue : sang ?

Answer 46

Le rapport de concentration entre deux phases à l’équilibre. La concentration tissulaire est en équilibre avec la concentration veineuse sanguine.

Question 47

Quels sont les 4 compartiments de stockage?

Answer 47

• les protéines plasmatiques
• les protéines tissulaires
• les graisses
• les os

Question 48

Quelles sont les protéines plasmatiques qui agissent plus fréquemment comme des pots de xénobiotiques?

Answer 48

• l’albumine pour de nombreux composés le + important
• la transferrine pour le fer
• le céruloplasmine pour le cuivre
• l’alpha et la beta lipoprotéines pour les vitamines, le cholestérol et les hormones stéroïdiennes.

Question 49

Qu’arrive-t-il au volume de distribution lorsqu’un xénobiotique se lie à une protéine plasmatique?

Answer 49

Elle n’a techniquement plus la capacité de traverser la membrane. Seule la forme libre peut le faire. Diminution du volume de distribution.

Question 50

Quelles sont les protéines tissulaires qui agissent plus fréquemment comme des pots de xénobiotiques?

Answer 50

• la ligandine hépatique pour les acides organiques
• la métallothionéine hépatique et rénale pour le cadmium et le zinc
• les récepteurs Ah et protéines associées pour les dioxines et les furanes.

Question 51

Comment fonctionne les récepteurs Ah (protéines tissulaires)?

Answer 51

À faible dose de dioxines, presque la totalité des dioxines se retrouvent dans les tissus adipeux. Plus on augmente la concentration, moins les dioxines se stock dans les tissus adipeux.

À forte exposition de dioxines, l’expression de protéine relié au récepteur Ah hépatique augmente ce qui engendre une accumulation de dioxines dans le foie.

donc à faible dose, les dioxines se retrouve presqu’exclusivement dans les graisses, tandis qu’à forte dose il se retrouve majoritairement dans le foie à cause de leur forte affinité pour les protéines des récepteurs Ah présent dans le foie.

Question 52

Quels types de xénobiotiques se stock dans les graisses? Qu’est-ce que ça engendre?

Answer 52

Les xénobiotiques très lipophiles. La distribution dans les graisses peut diminuer la concentration plasmatique.
Les personnes qui ont plus de masses graisseuses auront un plus grand stockage.
Une mobilisation subite des graisses lors du jeûne peut entraîner une augmentation subite de la concentration plasmatique. (parce que on utilise les graisses lors du jeûne, donc les xénobiotiques qui étaient stocker dedans sont relâchés).

Question 53

Qu’est-ce qui est stocker dans les os?

Answer 53

La structure cristalline de l’os est formé par l’hydroxyapatite.
- hydroxyapatite stock le fluorure (qui remplace le OH-)
- le Pb et le Sr peuvent remplacer le Ca dans l’hydroxyapatite.

Question 54

Comment les xénobiotiques sortent des os?

Answer 54

La fixation peut être réversible puisque la formation et la dégradation des os est constante.

• une forte charge de Pb osseux peut causer un maintien de concentrations plasmatiques élevées.

Question 55

Qu’est-ce qui permet à la barrière hématoencéphalique d’être autant imperméable?

Answer 55

• les capillaires sont moins “poreux”, les jonctions des cellules endothéliales des capillaires sont beaucoup plus serrées.
• Sous l’endothélium, il y a des transporteur, dont le multi drug resistant protein qui est un transporteur ATP-dépendant qui élimine plusieurs xénobiotiques vers le sang.
• La faible concentration de protéines dans l’espace interstitielles entre les capillaires et les astrocytes. Ça permet de diminué la possibilité de distribution des substances.

Question 56

Qu’est-ce qui traverse la barrière hématoencéphalique?

Answer 56

Pas beaucoup de chose, la lipophilie favorise le passage de la barrière.

Chez les nouveaux né, la perméabilité est augmenté parce que les transporteurs sont moins développés.

Question 57

Décrit la barrière placentaire.

Answer 57

• Une série de rangées cellulaires entre les circulations sanguines maternelle et foetale.
• Les mécanismes précis ne sont pas clairs.
• Le foetus à une faible teneur en gras, ce qui favorise une protection contre le passage de substance lipophiles.
• la barrière hématoencéphalique du foetus est moins efficace que chez la mère. ** Si le toxique passe la barrière placentaire et qu’il est neurotoxique, il sera toxique chez le foetus et non chez la mère.

Question 58

Que veut-on dire par la redistribution des toxiques?

Answer 58

Certains toxiques peuvent être principalement retrouvé dans un compartiment de l’organisme à un certains temps et plus tard se retrouvé ailleurs. Il peut y avoir une redistribution des charges dépendamment du moment suite à l’exposition.

Question 59

Quelles sont les voies majeures d’excrétions?

Answer 59

• par l’urine pour les substances hydrosolubles ou biotransformées en métabolites hydrosolubles
• fèces par la sécrétion biliaire pour les molécules avec une plus grosses masse moléculaire.
• par l’air expiré pour les substances volatiles ou métabolites gazeux
• sueur
• salive
• larmes
• lait maternel

Question 60

Quels sont les deux types d’excrétion fécale?

Answer 60

• Attention distingué l’excrétion de la non-absorption ingérées
• l’excrétion biliaire: effet de premier passage pour les toxiques ingérés et excrétion de substance mère ou métabolites conjugués ou non.
• l’excrétion intestinale: passage direct du sang à l’intestin, probablement par diffusion passive, plus lent.

Question 61

Comment se fait l’excrétion biliaire? Qu’est-ce que les différents ratio de la concentration biliaire sur la concentration plasmatique indique?

Answer 61

Les hépatocytes sécrètent des toxiques dans la bile puis sont déversés dans le duodénum.
- Quand le ratio [bile]/[plasma] = 1, cela signifie que la substance se diffuse assez librement à travers les membranes, mais sont peu éliminé par la voie biliaire. C’est majoritairement le sodium, le potassium, le glucose et le mercure.
- Quand le ratio [bile]/[plasma] > 1, cela indique que le transport actif est impliqué. Les constituants de la bile sont activement transporté de la cellule (hépatocyte) à la lumière du canal biliaire.
- Quand le ratio [bile]/[plasma] < 1, cela signifie que la substance a de la difficulté à passer au travail des hépatocytes (albumine, fer, zinc, etc). Les toxiques avec un poids moléculaire plus grand que 350 Daltons sont souvent éliminé par la voie biliaire.

Question 62

Qu’est-ce qui favorise l’excrétion biliaire?

Answer 62

La conjugaison de substrats au glutathion et à l’acide glucuronique.

Question 63

Vrai ou faux, les rats et les souris sont de meilleurs “excréteurs” de xénobiotiques par la voie biliaire que les autres espèces.

Answer 63

vrai

Question 64

Est-ce que l’excrétion biliaire est inductible par les cytochromes P450?

Answer 64

Il semble être possible d’augmenter le taux d’excrétion par des traitements, mais en réalité, il n’y a pas de lien entre l’induction du cytochrome P450 et l’excrétion biliaire.

Question 65

Vrai ou faux. l’excrétion biliaire est plus forte chez le nouveau-né.

Answer 65

Faux. le taux d’excrétion biliaire est notablement plus faible chez le nouveau-né.

Question 66

Qu’est-ce que le cycle entérohépatique?

Answer 66

Lorsqu’une substance dans le sang passe par le foie, elle peut être excrété dans la bile sous forme inchangé ou sous sa forme de métabolite conjugué. La bile est déversé dans l’intestin et le toxique peut être éliminer dans les selles ou être réabsorbé pour revenir au foie. Lorsque déverser dans l’intestin sous la forme de métabolite conjugué, il est possible qu’il y ait déconjugaison par la flore intestinale et qu’il retrouve sa forme original. Il peut être réabsorber par la circulation porte et retourner au foie.

Puisque le toxique peut refaire le cycle, sa demi-vie est augmentée.

Question 67

Comment bloquer le cycle hépatique?

Answer 67

En bloquant la déconjugaison en donnant un inhibiteur de la conjugaison.

ou par chirurgie en canulant le canal biliaire pour faire en sorte que la bile sorte directement hors de l’organisme au lieu de se déverser dans l’intestin. La substance va se retrouver directement dans les selles et ne va pas être réabsorbée.

Question 68

Qu’est-ce que l’excrétion intestinale directe?

Answer 68

Lorsque les xénobiotiques passent directement du sang à la lumière de l’intestin.

Les substances extrêmement lipophiles et stables emprunte cette voie par diffusion passive.

Pour certains acides et bases organiques, il existerait aussi un transport actif direct vers l’intestin.

Question 69

Comment augmente l’excrétion intestinale directe?

Answer 69

En ingérant de l’huile non absorbable, l’affinité pour les lipides va favoriser le passage vers l’huile dans la lumière de l’intestin.

Question 70

Décrit la voie d’excrétion par exhalation. Exemples (3) de substances excrétées.

Answer 70

• Pour les composés gazeux et volatils ou les métabolites ayant ces propriétés.
• Surtout par diffusion passive dans les alvéoles.
• Lorsque la substance à une faible solubilité dans le sang, l’excrétion est limitée par la perfusion.
• lorsque la substance à une forte solubilité dans le sang, l’excrétion est limitée par la ventilation. donc l’effort physique a aussi un impact.
• l’éther diéthylique, le CO2 résultant de la biotransformation, l’éthanol (alcotest).

Question 71

Décrit l’excrétion lactée. Exemples (2) de substances excrétées.

Answer 71

• Cette voie d’excrétion peut être la source d’exposition pour les nouveaux-nés et les jeunes enfants.
• Il peut y avoir un transfert de la vache à l’humain par le lait consommé.
• une voie favorisé pour les lipophiles puisque le lait est composé de 3 à 4% de lipides.
• ex: BPC , DDT
• C’est une voie d’excrétion importante de BPC pour la mère, mais expose l’enfant.

Question 72

Décrit les voies d’excrétions de la sueur, la salive et les phanères.

Answer 72

• Ces voies d’excrétion sont quantitativement mineures.
• Parfois utiles pour la mesure de l’exposition interne.