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Flashcards in Cours 4 Deck (51)
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1

Comment le nbre de neurones est déterminé dans le nématode?

Des divisions reproductibles et stéréotypées
Lignée de cellules AB détermine le nombre de neurones et de cellules gliales

2

Comment le nbre de neurones est déterminé chez la droso?

La production de neuroblastes et leur délamination sont reproductibles. Le nombre de neurones et de cellules gliales est dérivé de ces neuroblastes

3

Pq le cerveau humain a autant de gyri?

pour accomoder le trs grand nbre de cell, le cerveau a des circonvolutions pour accomoder ce grand nbre dans un V + petit

4

Pq on pensait que le TN avait +ieurs couches?

tube neural = cell neuro épi homogènes, on pensait que y'avait bcp de couches mais c'est pas le cas, ce que ya est la même cell qui fait une migration nucléaire interkinétique, lors de la phase M cell va de partie ventriculaire (lumen du TN) et à G1 elle migre vers ext, phase S et à G2, revient au côté ventriculaire, cette migration nucléaire donne l'impression de +ieurs couches

5

Pq les nouvelles cell et la progé retournent au côté ventriculaire suite aux divisions? (2)

2 hypothèses:
Les facteurs de croissance sont yek à l'ext
après la division, les cell doivent migrer vers l'ext pour laisser la place pour que les autres se divise

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Comment se fait la migration cell interkinétique?

G1: noyau est près de surface ventriculaire
S: noyau et cyto migrent vers surface ext, réplication de l'ADN
G2: taille aug et cell migre vers lumière
M: cell détache de surface et divise (symé ou asymé)
Neuroblaste post-mitotique reste dans G1 et sort du cycle cell et migre ailleurs pour former cerveau

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Qu'est-ce qui constitue la lignée du neurone?

La position et l’identité des cellules progénitrices d’un neurone postmitotique constitue la lignée du neurone

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Les divisions symé et asymé se font surtout quand?

au début ya un grand nbre de prolif (divisions symé) et plus tard ya divisions asymé

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Comment se fait la technique de marquage rétroviral? Elle permet de voir quoi?

Les rétrovirus infecteront et intègreront leurs gènes seulement dans des cellules qui sont dans un cycle cellulaire
Une fois que le virus infecte une cellule et que le génome viral est intégré dans l’ADN de la cellule, les gènes viraux sont hérités dans toutes les cellules filles de la cellule infectée à l’origine
Permet de voir lignée cell et de voir si progé était uni, di ou multipotente

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Quels sont les deux modifications qu’on introduit au génome du virus lors de marquage rétroviral?

(1)un marquage par des protéines qui ne sont pas exprimés dans les neurones ou glia
(2) Incapacité de produire plus de virus dans les cellules infectées et de propager l'infection à d'autres cellules
⇒ Seules les cellules filles des progéniteurs infectés
expriment des gènes viraux

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Qu'est-ce que le “3H-thymidine or Brdu birthdating”?

Toute cellule progénétrice qui synthétise activement de l’ADN va incorporer le marqueur et le transmettre aux descendants
La quantité du marqueur va se diluer rapidement lors des divisions cellulaires
Si après incorporation du marqueur, la cellule ne subit
qu’une division et donne un neurone postmitotique, ce
dernier gardera indéfiniment un taux élevé d’ADN
marqué⇒ cette cellule est « née » au moment de l’injection

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Le “3H-thymidine or Brdu birthdating” a permis de découvrir quoi?

Les neurones sont générés d’une façon ordonnée avec des gradients spatiaux et temporels bien définis.
En général, les gros neurones sont générés avant les petits neurones dans la même région. neurones sont générés avant glie la +part du t
t de génération des neurones dépend de sa fction et de sa position
Les premiers neurones se trouvent dans les couches plus profondes.
Les neurones de générations ultérieures migreront au travers des cellules anciennes et se déposeront au-dessus d’elles.
« Inside-out » pattern of neurogenesis

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Qu'est-ce qui contrôle le nombre de neurones et de glies produits par les progéniteurs?

(1) La longueur totale du cycle cellulaire augmente
progressivement
Cette augmentation est largement due à une phase G1 plus grande; aug bcp + comparé aux autres phases

Une source des facteurs de croissance limitée; donc prend + de t pour se diviser, tard dans dév; cell commencent à sortir du cycle cell pcq ya pu de facteurs de croissance et deviennent post-mitotiques comme neurones

(2) Le nombre de cellules générés par une cellule de la zone ventriculaire diminue; cell quittent cycle cell

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Quelles sont les 3 phases de la neurogénèse?

«Phase d'expansion» des cellules progénitrices: la plupart des divisions cellulaires sont symétriques, générant deux cellules progénitrices
« Phase intermédiaire »: le nombre des divisions symétriques diminue. Divisions asymétriques pour produire un autre progéniteur et un neurone postmitotique; cell commencent à quitter cycle
« Phase de neurogenèse »: le pool de progéniteurs est stable, mais pas en expansion. Le nombre des divisions asymétriques augmente. À la fin, la majorité des cellules quittent le cycle cellulaire. Cell deviennent neurones ou glies

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Quels facteurs expliquent l'allongement progressif du cycle cellulaire au cours du développement?

Les mécanismes moléculaires qui contrôlent le cycle cellulaire
Molé qui contrôlent le passage de G1 à M déterminent le nbre de cell
Cyclines et leur kinases (CDK) = les molé importantes ont profil d'expression spécifique dépendant de la phase du cycle cell; sont conservées au travers l'évolution

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Comment se fait l'activation de Cdk?

Cycline active son partenaire Cdk et la dirige également vers des protéines cibles spécifiques. chaque complexe cycline-Cdk phosphoryle un ensemble différent de protéines
Quand cycline interagit avec CDK, ya activation par phosphorylation, le complexe activé régule des prot cibles spécifiques, les active (ex prot servant à la mitose ou réplication de l'ADN)

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Quels sont les inhibiteurs de Cdk? Ils agissent comment?

p21 et p27 sont exprimés dans le système nerveux
Ils sont exprimés dans le dernier cycle mitotique d'un progéniteur, l'amenant à quitter le cycle cellulaire et à se différencier en neurones ou glies

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Comment se fait l'activation de la phase S?

Le complexe cyclinD / Cdk4 fait entrer les cellules en phase S en phosphorylant une protéine appelée rétinoblastome ou Rb. Cette phosphorylation amène la protéine Rb à libérer un autre facteur de transcription, E2F, et permet à la protéine E2F d'activer de nombreux gènes qui poussent la cellule en phase S.

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Quels sont les mécanismes moléculaires contrôlant le cycle cellulaire mitotique?

p27 = inhibiteur de cycline E et Cdk2
Rb = inhibiteur de E2F
CycD/Cdk4/6 inhibe inhibiteurs donc permet phase S

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Comment les régulateurs du cycle cellulaire contrôlent-ils le nombre des cellules pendant la neurogenèse?

La production totale de cellules des divisions mitotiques:
N = P (ou fraction progénitrice) + Q (ou Quit fraction -fraction des neurones postmitotiques)

Dans phase d'expansion, Q est très petit (cyclines qui causent quittage du cycle cell sont pas là mais arrivent dans phase neurogénique) mais aug dans phase neurogénique
C'est les cyclines qui sont impliquées
Combinaison des cyclines et leurs inhibiteurs qui détermine nbre de neurones

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Qu'est-ce qui arrive si on aug ou dim Q?

Dim: moins de cell progé quittent cycle cell, cell continuent à se diviser, donnent bcp + de neurones; cortex + épais
Aug: + de cell quittent le cycle cell, nbre de neurones dim, cortex est + mince

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Qu'est-ce qui arrive si on KO p27? et si on le surexprime?

cell ont pu de signal pour quitter cycle cell
continuent divisions symé, donnent + de neurones
↓ de neurones pendant la phase intermédiaire
↑ des neurones nés tardivement
Un cortex plus épais

Cell quittent cycle cell + tôt
↓ du nombre de neurones et un cortex plus fin

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Qu'est-ce qui régule les cyclines?

Les cellules progénitrices expriment des récepteurs pour les divers facteurs mitogènes, et en fonction de leur localization et de leur stade de développement, elles sont plus sensibles à un mitogène ou à un autre.
Wnt et Shh→ prolifération des progéniteurs aux stades plus tardives du développement cérébral
TGF-beta → arrrêt de prolifération en activant p27
Les progéniteurs doivent intégrer les signaux des mitogènes et des inhibiteurs du cycle cellulaire afin
de déterminer s'ils progressent vers la phase S suivante.
De cette façon, les signaux extracellulaires sont connectés à la machinerie de régulation du cycle cellulaire pour permettre le nombre correct de cellules dans chaque région du cerveau.

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Les diff progé donnent quels types de cell?

Le rapport des différents types de cellules produites par un progéniteur est assez variable
Les lignées de progéniteurs multipotents sont « indéterminées »
Au début du développement, la majorité des progéniteurs sont multipotents, mais dans certaines
régions du cerveau, il existe des progéniteurs «engagés» qui ne produisent que des neurones ou des cellules gliales.

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Qu'est-ce qui arrive à la potence des progé avec le t?

Le potentiel des cellules progénitrices devient progressivement restreint dans le temps
Les cellules progénitrices unipotentes sont dérivées de progéniteurs multipotents

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Qu'est-ce qui contrôle la restriction progressive du potentiel des cellules progénitrices?

Facteurs extrinsèques: induisent différenciation spécifique,
FGF→ neurones
EGF, LIF/CNTF , BMP et Notch → astrocytes
PDGF →oligodendrocytes

Facteurs intrinsèques: Les premiers progéniteurs sont
relativement insensibles à la signalisation CNTF → peu de cellules gliales sont produites au début du développement.
Au fur et au mesure que l'embryogenèse se poursuit, la glie commence à être générée
Au début de dév, ya pas formation astro pcq promoteur de gène qui forme astro (GFP) est méthylé, + tard dans dév, promoteur est déméthylé

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Qu'est-ce qui régule les diff sous-types de neurones?

• Ngn1/2 et Mash1 sont des gènes pro-neuronaux (des facteurs de transcription de la famille bHLH)
• Les cellules souches dorsales (du cortex) expriment les Neurogenins (Ngn1/2): glutamatergiques
• Les cellules souches ventrales (des eminences ganglioniques) expriment Mash1: interneurones Gabaergiques
Ngn1/2 INHIBENT l’expression de Mash1 (knockout Ngn1 fait aug expression de Mash1)

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Quelles sont les voies de signalisation qui contrôlent la formation des astrocytes?

BMP2 active SMAD
CNTF/LIF active STAT
SMAD et STAT forment un complexe qui va au noyau pour activer trans de gènes astro
Notch active GFAP qui va au noyau et active trans gènes astro

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Quelle est la voie de Notch dans la neurogenèse?

Delta/Notch/hes:
(1) Maintenir le statut progéniteur dans les cellules avoisinantes (début de dév)
2) Induire la différentiation en astrocytes (+ tard dans dév)
-Activation de transcription de NF1A
-déméthylation du promoteur de GFAP (activant son transcription)

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Qu'est-ce qui arrive si on inhibe Notch? et si on la surexprime?

Inhibition de Notch
⇒ Differentiation prémature des progéniteurs en neurones
⇒ Diminution des astrocytes

Surexpression de Notch
⇒Les progéniteurs ne différencient pas en neurones. Ils restent dans un statut progéniteur ou développent en astrocytes
⇒ Augmentation des astrocytes

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Qu’est-ce qui contrôle la formation des oligodendrocytes?

Dans le tube neural, la décision de produire des astrocytes ou des oligodendrocytes est influencée par l'expression des facteurs de transcription de l’axe D/V
• Les astrocytes sont produits dans toutes les régions du tube neural.
• Les oligodendrocytes sont produits dans la région ventrale.
Shh qui est important pour la polarité ventrale donc est important pour les oligo

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Vrai ou faux? Les MN et oligo proviennent du même précurseur, pq?

Vrai, partie ventrale du TN (ou ya Shh) quand olig 1 et Nrgn2 sont exprimés (au début du dév) ya dév des motoneurones, + tard ya le Nkx2 qui remplace Nrgn2 et ya dév des oligo
Cell qui commencent à exprimer nkx2 arrêtent d'exprimer Nrgn2 et prod oligo

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Vrai ou faux? Olig1 et Olig2 sont nécessaires pour le développement des oligodendrocytes, pq?

Double knockout de Olig1 et Olig2⇒les oligodendrocytes ne se développent pas
Les neurones moteurs ne se développent pas non plus

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Quelles sont les 2 orientations dans le cortex?

Orientation radiale = 90° à la pie et latérale = // à la pie

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Quelles sont ls 2 dimensions dans le cortex?

- Dans la dimension latérale, les neurones sont organisés en six couches (épaisseur du néocortex); chaque couche a sa propre composition de types de neurones
- Dans la dimension radiale, les neurones sont disposés en colonnes qui fonctionnent de manière modulaire comme des microunités fonctionnels, avec des neurones dans une colonne donnée interconnectés
stéréotypiquement; Chaque colonne provient d'un progéniteur

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Quelles sont les 3 phases de migration cell?

Phase I: Cellules progénitrices apicales qui donnent naissance aux neurones et glia
Phase II: Neurones de “Preplate”: cellules de Cajal-Retzius et neurones de “subplate”
Phase III: Un grand nombre de neurones postmitotiques accumulent dans la plaque corticale (CP). CP divises PP en MZ et SP 4 couches: VZ, IZ, CP et MZ
MZ: Couche I
CP: II-VI

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Les cell progé apicales donnent quoi? et les intermédiaires?

La majorité des divisions mitotique des cellules progénitrices apicales produit des neurones

Les cellules progénitrices intermédiaires continuent à
subir des divisions mitotiques supplémentaires après avoir quitté la VZ. Elles migrent sur une courte distance vers une zone spécialisée entre la VZ et les neurones du cortex appelée zone sous-ventriculaire (SVZ). Une fois qu’une IPC a migré vers la SVZ, elle se divise symétriquement et génère deux neurones, mais peut se diviser jusqu'à trois fois, faisant jusqu'à six neurones.

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Qu'est-ce que l'hypothèse de l'unité radiale?

Les neurones clonaux migrent par ordre de naissance le long des fibres radiales de leur cellule progénitrice pour finalement s'installer dans la plaque corticale dans un réseau colonnaire.
Une unité radiale est alors définie comme une «colonne
ontogénétique» de neurones radialement alignés
provenant d’une cellule progénétrice.

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Comment l'unité radiale a affecté l'évolution?

Permet d'accomoder le nbre augmentant de cell
Pour aug la capacité de prolifé, pour aug le bre de cell, les cell migrent pour avoir + d'espace pour pouvoir diviser +
L'aug du nbre d'unités radiales a permis d'aug le nbre de divisions cell
Les unités radiales causent la formation de gyri

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Qu'est-ce que une cell gliale radiale?

Cell bipolaiers homogènes = cell progé apicale (radale gliale), une extrémité s'atache à la surface et l'autre à la VZ, les neurones utilisent ces cell pour migrer vers l'ext

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Quel est l’origine des cellules gliales radiales?

La cellule gliale radiale subit plusieurs divisions cellulaires et donne naissance à des neurones immatures en migration. Ces neurones migrent le long de la glie radiale qui les a générés.
La cellule gliale radiale et les cellules progénitrices apicales de la zone ventriculaire sont les mêmes, et la plupart des neurones du cortex en sont dérivés.

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Quels sont les 2 types de migrations des neurones?

Migration radiale: Les neurones glutamatergiques excitateurs
Migration tangentielle : les interneurones GABAergiques inhibiteurs

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Qu'est-ce qui arrive lors des mutations de reeler dans les souris?

Les couches du cortex sont inversées
Organisation « Outside –in »
Si dans cervelet: cervelet se dév presque pas, ataxie et tremblement

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Reelin est prod par quelles cell et elle fait quoi?

- Reelin est produite par les neurones Cajal-Retzius
- Signal d'attraction: (1)Lors de la liaison des récepteurs ApoER2 et VLDLR à la Reelin, Disabled 1 (Dab1) devient phosphorylée par les kinases de la famille Src.
(2) Dab1-phosphorylée active Crk/facteur d'échange GTP C3G/ Rap1 GTPase
(3) Crk/C3G/Rap1 favorise l'interaction entre les neurones en migration et les cellules Cajal- Retzius productrices de Reelin par le biais de molécules d'adhésion telles que les nectines 1/3 et la NCadhérine, permettant la translocation neuronale et la formation de couches
-Signal de répulsion: Une fois que Dab1 est activée, Reelin active aussi Cullin 5 qui cible Dab1 vers le protéasome pour la dégrader (boucle de rétroaction négative); pour que neurones arrêtent dans bonnes couches

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Qu'est-ce qui arrive si on KO Cul5?

Les neurones en migration dépassent leur couche cible pour se retrouver avec les cellules Cajal- Retzius

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Quels sont les désordres de la migration neuronale dans le cortex humain?

Les désordres de la migration neuronale dans le cortex
cérébral sont responsables:
• jusqu􀀁à 1/3 des cas sévères d’épilepsie
• plusieurs désordres spécifiquement associés à la déficience intellectuelle
Défauts de migrations neuronales affecte les syn (excitatrices et inhibitrices) qui se forment

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Qu'est-ce qui arrive lors de Mutations de REELIN et VLDR?

Lissencéphalie, hypoplasie cérébelleuse sévère, traits du visage dysmorphiques, retard de développement et épilepsie
Autosomique recessive

48

Qu'est-ce qui arrive lors de Mutations de LIS1?

Circonvolutions absentes (agyrie) ou diminuées (pachygyrie), causant un épaississement cortical (10–20 mm vs. le normal 4 mm) et une surface cérébrale lisse
Autosomique dominante

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Quelle est la cytoarchitecture du cortex lors de lissencéphalie?

Couche 1 : des neurones Cajal-Retzius
Couche 2: de nombreux neurones pyramidaux grands et désorganisés correspondant au vrai cortex
Couche 3: une cellule variable éparse
Couche 4: une couche cellulaire profonde (composée de neurones moyens et petits) qui s'étend sur plus de la moitié de la largeur du manteau

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Qu'est-ce qui arrive lors de Mutations de DCX (double cortex)?

Hétérotopie de la bande sous-corticale (HBS) ou cortex double
Des bandes de matière grise sont interposées dans la substance blanche entre le cortex et les ventricules latéraux
DCX est situé sur le chromosome X
Maladie liée au chromosome X .
mâles: déficience intellectuelle et épilepsie sévère ( lissencéphalie)
femelles: déficience intellectuelle et épilepsie moins sévère ( cortex double)
Une population de neurones ne migre pas assez loin

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Qu'est-ce qui arrive lors de Mutations de FILAMIN?

Hétérotopies périventriculaires
• Des populations de neurones ectopiques à côté des ventricules.
• Malformation dans l’initiation de la migration
Liée au Chr X:
• les mâles ne survivent pas à la naissance
• les femelles ont deux populations de cellules (des mosaïques)
• Xq28: FILAMIN1
Une population de neurones reste à côté des ventricules