cours 7 pt 2 Modifications de l’environnement et Interactions avec la cible Flashcards
(19 cards)
3 foçons de modifier l’environnement
- Modification de l’environnement ionique
- Ex. acidification par biotransformation de l’éthylène glycol
- Modification de propriétés membranaires
- Ex. solvants et détergents (perturbent gradients
transmembranaires de solutés) - Occupation d’un espace ou déplacement d’une autre substance
- Asphyxiants simples déplacent oxygène alvéolaire * Précipitation de l’acide oxalique (rein)
conséquences de la Précipitation intra-tubulaire de l,acide oxalique
blocage, nécrose cellulaire, insuffisance
types d’interactions avec la cible
-Liaison non covalente
- Liaison covalente
- Soustraction d’hydrogène
- Transfert d’électron
-réactions enzymatiques
attributs de la cible
- Réactivité
- Accessibilité
- Fonction critique
conséquences de l’interaction avec la cible
- Dysfonctionnement
- Destruction des molécules cibles
- Formation de néoantigène
caractéristiques de la liaison non-covalente
- Réversible
- Avec des récepteurs membranaires, des récepteurs intracellulaires, des canaux ioniques et certaines enzymes
-Le TCDD avec le récepteur Ah
-La warfarin à la vitamine K2,3-époxyde réductase
-substances hormonomimétiques
caractéristiques liaison covalente
- Irréversible
- Modification de molécules endogènes
- Toxiques électrophiles
- Atomes électrophiles → sélectivité selon le niveau de leurs charges
- Generalement, les électrophiles « faibles » préfèrent réagir avec les nucléophiles
«faibles» et les « forts » avec les «forts»… * Ions métalliques - Le fer et mercure sont classés comme électrophiles «faibles» et réagissent donc avec les nucléophiles « faibles » . Les ions lithium et calcium sont classés des electrophiles « forts »….
- Radicaux libres (OH, CCI3 peuvent se lier de façon covalente avec les bio- molécules
- CCI3* attaque les liens doubles des lipides
- OH * attaque l’ADN
caractéristiques d’une rx de soustraction d’hydrogène
Les radicaux libres peuvent arracher des atomes d’hydrogène et ainsi transformer ces molécules en radicaux libres !
quels sont les types de soustraction d’hydrogène
Soustraction d’hydrogène sur les lipides
* Arracher des H des acides gras produit des lipides radicalaires et initie la peroxidation des lipides, fait une cascade qui mène à la perte d,intégrité de la mem cell
Soustraction d’hydrogène sur l’ADN
* Arracher des H aux déoxyriboses de l’ADN peut mener au bris de celui-ci
Soustraction d’hydrogène sur des protéines
* Arracher des H aux groupes fonctionnels –SH peut mener à des liens covalents qui changent la structure de la protéines
caractéristiques des transferts d’e-
Fe (II) de l’hémoglobine peut être oxydé en Fe (III) par des xénobiotiques produisant la méthémoglobinémie.
* D’autres cooxydent l’oxyhémoglobine pour former la méthémoglobine et du peroxyde d’hydrogène
le Fe ne peut pas fixer O2: anémie fonctionnelle
caractéristiques rx enzymatiques
Certaines toxines peuvent induire une fragmentation enzymatique des riboses et bloquer ainsi la synthèse des protéines
* Certains venins (serpent) peuvent contenir des enzymes hydrolytiques et conduire à la destruction de diverses molécules biologiques.
quelles sont les cibles principales des xénos et quelles propriétés sont requise pour qu’une structure soit cconsidérée une cible?
- ADN
- Protéines
- Lipides membranaires
et - Réactivité vis-à-vis le toxique final (ex. nucléophile réagit
avec électrophile) - Proximité (p. ex. P450 active et est la cible)
Pour conclure qu’une cible est responsable du mécanisme d’action toxique, il faut que le toxique final:
- Réagisse avec la cible et affecte sa fonction
- Atteigne une concentration suffisante à la cible
- Induise un dysfonctionnement de la cible compatible avec la toxicité observée
comment un toxic peut-il causer une dysfonction de la molécule cible?
- Alteration de la structure de protéines (liaisons covalentes)
- Altération de l’ADN (liaisons covalentes)
- Dégradation spontané après attaque chimique
comment l’Alteration de la structure de protéines (liaisons covalentes) peut elle causer un dusfonctionnement cellulaire?
- Modification de la structure →altération de ses fonctions * Inhibition
- Dysfonction
- Certains affectent la formation de structure du cytosquelette
- Colchicine et 2,5-hexanedione→ microtubules (arret de polymérisation ou dépolymérisation)
- Phalloidine, microcystines et cytochalasine→ microfilaments d’actine (arret de polymérisation ou dépolymérisation)
comment l’* Altération de l’ADN (liaisons covalentes) peut elle causer un dusfonctionnement cellulaire?
- Fixation sur ADN →problèmes de réplication et de traduction
- Ex. : l’aflatoxine mènera au pairages adénine-guanine plutôt que adénine-tyrosine ~ codon incorrecte = acide aminé incorrect
qu’est-ce que la dégradation peroxydative des lipides (destruction de la molécule cible)
l’attaque d’un acide gras produit un radical lipidique formé (L )
* Les radicaux (L ) peuvent être transformés en d’autre radicaux ((LOO LO)), de plus la fragmentation des lipides mène également à la formation d’aldéhydes
* Toutes ces substances peuvent à leur tour attaquer des molécules adjacentes (d’autres lipides, protéines membranaires, …) ou diffuser loin des sites de production et attaquer l’ADN
comment fonctionne la Formation de néoantigènes
- Altération de molécules biologique (eg., protéines) peut résulter en la formation de corps étrangers pouvant susciter une réponse immunologique.
- L’ajout d’un xénobiotique par lien covalent sur des molécules est généralement sans conséquence sur la fonction immunitaire, mais chez certains individus, elle peut induire celle-ci de façon plus ou moins importante
- eg., certaines formes d’allergies aux médicaments (halothane, autres anesthésiants)
