cours 8 Flashcards
(46 cards)
L’apprentissage et la mémoire chez l’aplysie
-Eric Kandel
- a utilisé l’aplysie, une limace
de mer, pour étudier la formation d’une trace mnésique dans
un modèle animal très simple. Il a étudié le réflexe de retrait
de la branchie déclenché par une stimulation tactile du
siphon.
-Lorsqu’on applique un jet d’eau sur le siphon, la branchie se rétracte.
L’habituation chez l’aplysie
-La répétition de la stimulation tactile sur le siphon atténue la réponse comportementale, le
retrait de la branchie, c’est l’habituation.
-D’un point de vue moléculaire, le neurone sensoriel libère du glutamate (neurotransmetteur
excitateur) au niveau de la fente synaptique le séparant du neurone moteur.
-La stimulation répétée du neurone sensoriel conduit à une diminution progressive de la
libération de glutamate. Cette diminution correspond à une réduction du nombre de vésicules contenant le glutamate. Ceci diminue la réponse du neurone moteur qui retire la branchie.
-Dix stimulations tactiles produisent une mémoire à court terme qui dure quelques minutes. (pas à savoir vrm)
*Quatre sessions de 10 stimuli produisent une mémoire à long terme qui peut durer jusqu’à trois semaines. (pas à savoir vrm)
*Les sessions doivent cependant être espacées dans le temps, de quelques heures à une journée. Si elles sont données les
unes à la suite des autres, sans repos - on parle d’apprentissage «massé» - les mêmes sessions d’apprentissage ne produisent
pas de mémoire à long terme.
* Il s’agit d’un principe général de la psychologie de l’apprentissage, l’entraînement espacé est plus efficace que le «massé»
pour produire de la mémoire à long terme
La sensibilisation chez l’aplysie
-La sensibilisation permet d’identifier et d’apprendre à éviter les stimuli nocifs ou
menaçants.
-Après un choc électrique sur la queue (stimulus nocif) l’aplysie répond à une
stimulation tactile du siphon par une amplification du retrait de la branchie = sensibilisation.
Mécanisme de sensibilisation du réflexe de retrait de la branchie chez l’aplysie
-Un stimulus douloureux appliqué sur la queue (choc électrique) active le neurone modulateur sérotoninergique, qui facilite la neurotransmission à la synapse entre le neurone sensoriel et le neurone moteur. Il y a donc une amplification du réflexe de retrait de la branchie.
-Cette expérience douloureuse résulte d’un renforcement temporaire de l’activité des
connections synaptiques, c’est une sorte de mémoire à cour terme (MCT).
Mécanisme moléculaire de la sensibilisation: un choc vs plusieurs chocs électriques
- Un choc électrique sur la queue:
La libération de sérotonine sur la terminaison présynaptique entraine une élévation de messagers secondaires (AMPc et PKA) qui facilite (amplifie) la libération de glutamate par le neurone sensoriel lorsque le siphon est stimulé tactilement. Cette augmentation transitoire du glutamate correspond à une mémoire à court terme.
-Plusieurs chocs électriques:
Cela créé une mémoire à long terme qui résulte du renforcement persistant des connections synaptiques. La stimulation répétée des chocs électriques du neurone modulateur sérotoninergique produit une sensibilisation à long terme: les PKA vont se rendre au noyau et y induire la transcription de nouveaux gènes, ce qui va permettre la synthèse de nouvelles protéines. Celles-ci vont entrainer la formation de nouvelles connections synaptiques qui augmentent l’efficacité de la synapse.
c’est quoi un autre modèle que l’aplysie qui est utilisé pour étudier la mémoire?
-La tranche d’hippocampe de rat «in vitro» est un autre modèle très utilisé pour étudier
la mémoire.
-Il est possible de retirer l’hippocampe du cerveau des souris/rats de laboratoires et de le découper en fines tranches avec un microtome
-On peut maintenir ces tranches vivantes pendant quelques heures en les perfusant dans une solution oxygénée (reconstituant le liquide céphalo-rachidien) et
faire des enregistrements in vitro.
Anatomie de l’hippocampe d’un rat, Le circuit ou boucle trisynaptique de l’hippocampe:
L’hippocampe est formé de 2 fines couches de neurones repliées l’une sur l’autre:
le gyrus denté et la corne d’Ammon (CA). La corne d’Ammon est divisée en 4
parties, mais les plus importantes sont les régions CA1 et CA3.
Le circuit ou boucle trisynaptique de l’hippocampe:
1. L’information entre dans l’hippocampe par le cortex entorhinal via la voie perforante. Les axones de la voie perforante font synapse sur les neurones du gyrus denté.
2.Les cellules granulaires du gyrus denté émettent des axones, les fibres moussues,
qui forment des synapses sur les cellules pyramidales de l’aire CA3.
3.Les axones des cellules pyramidales CA3 se ramifient, l’une des branches quitte l’hippocampe par le fornix. L’autre branche, qui forme les collatérales de Schaffer, fait
synapse sur les neurones pyramidaux de CA1.
Les cellules pyramidales CA1 projettent enfin à leur tour leurs axones vers le subiculum ou le cortex entorhinal.
C’est quoi la potentialisation à long terme
La potentialisation à long terme (PLT) est un mécanisme de plasticité synaptique
initialement décrit dans l’hippocampe, qui comme on l’a vu, a un rôle critique dans la
consolidation des souvenirs. C’est une augmentation persistante de l’activité synaptique
après la stimulation à haute fréquence d’une synapse. La PLT est considérée comme l’un des
mécanismes cellulaires principaux qui sous-tendent l’apprentissage et la mémoire.
La découverte de la potentialisation à long
terme (PLT)
La plupart des études subséquentes (dessin d’une expérience type ci-bas) ont été faites sur les synapses formées par les collatérales de Schaffer (stimulation) et les neurones de CA1 (enregistrement) sur des tranches d’hippocampes de rats (in vitro).
Potentialisation à long terme dans CA1
1.Dans une expérience typique, une électrode implantée dans un neurone CA1 de tranches d’hippocampe enregistre l’activité post-synaptique (PPSE) induite par la stimulation de 2 afférences. Ces stimulationstest sont pratiquées à toutes les minutes pendant 15-30 minutes
- Puis, une brève stimulation à haute fréquence (100Hz), la tétanisation, est délivrée (par la même électrode) sur les afférences 1, ce qui induit la PLT. La stimulation-test suivante génère un PPSE de
plus grande amplitude que ceux de la ligne de base.
3.Les afférences 2, sur le même neurone, mais qui n’ont pas subi de tétanisation ne démontrent pas de PLT.
donc:
- La PLT est spécifique à l’afférence tétanisée.
-Les modifications synaptiques résultant de la tétanisation rendent les synapses stimulées plus efficaces.
la PLT peut durer jusqu’à cmb de temps!
Expérience sur un rat in vivo:
La PLT est encore présente après une année.
Rôle du glutamate dans le mécanisme de la PLT dans CA1
Les médiateurs de la transmission synaptique excitatrice dans l’hippocampe sont les récepteurs du glutamate.
Prenons comme exemple une synapse typique entre les collatérales de Schaffer et les cellules pyramidales CA1. La stimulation des collatérales de Schaffer provoque la libération de glutamate qui agit sur les récepteurs post-synaptiques AMPA et NMDA.
- Lorsque le potentiel de membrane post-synaptique est négatif, les récepteurs NMDA sont bloqués par les ions Mg2+. Le courant ionique produit (PPSE) provient seulement du passage
des ions Na+ à travers les récepteurs AMPA, ce qui va dépolariser la membrane. - Lorsque la libération de glutamate coïncide avec une dépolarisation postsynaptique suffisante pour enlever les
ions Mg2+, le canal du récepteur NMDA se libère et laisse entrer les ions Na+ mais aussi les ions Ca2+
Effets de l’Augmentation du calcium au niveau postsynaptique durant une PLT
Effets de l’augmentation du calcium post-synaptique:
L’élévation de la concentration intracellulaire d’ions Ca2+ active 2 protéines kinases:
- la protéine kinase C (PKC)
- la protéine-kinase II calcium-calmoduline-dépendante = CaMKII
Les protéines-kinases régulent l’activité d’autres protéines par phosphorylation.
l’entrée du Ca2+ par les récepteurs NMDA active… qui augmentent.. par deux mécanismes distincts
l’entrée du Ca2+ par les récepteurs NMDA active des protéines kinases qui augmentent l’efficacité d’une synapse par deux mécanismes distincts:
1.La phosphorylation des récepteurs AMPA
(par PKC ou CaMKII) induit probablement un changement de conformation de la protéine
qui augmente la conductance ionique du canal. C’est-à-dire que l’efficacité des récepteurs AMPA pré-existants augmente.
2.L’insertion dans la membrane postsynaptique de récepteurs AMPA nouvellement formés. Il y aurait des vésicules situées
à proximité de la membrane qui contiendraient des récepteurs AMPA en réserve. Ces vésicules pourraient fusionner avec la membrane post-synaptique et augmenter le nombre de récepteurs AMPA.
L’apprentissage au niveau synaptique
Pendant l’apprentissage, les synapses se renforcissent
(correspond au postulat de Hebb).
L’augmentation du nombre de récepteurs dans la membrane post-synaptique entraine des modifications structurales qui élargissent la taille de l’épine
dendritique, ce qui rend la synapse plus efficace.
Croissance des épines dendritiques en
réponse à une PLT
-La fusion des vésicules contenant les récepteurs AMPA avec la membrane postsynaptique permet d’augmenter le nombre de récepteurs fonctionnels au
niveau de la synapse. Cette addition de membrane et de récepteurs entraine des modifications structurales des épines dendritiques, qui apparaissent comme gonflées. Après une PLT, les épines dendritiques se développent et parfois même se divisent pour accueillir de nouvelles synapses.
-Formation de nouvelles épines dendritiques une heure après l‘induction d‘une PLT dans l‘hippocampe.
Dépression à long terme dans l’hippocampe
la stimulation tétanique à basse fréquence des collatérales de Schaffer provoquait un affaiblissement de la transmission synaptique. C’est la dépression à long terme (DLT).
- Enregistrement des PPSE d’un neurone CA1 lorsqu’il est stimulé alternativement par 2 inputs
- L’enregistrement effectué montre que la stimulation tétanique à basse fréquence (1 Hz) (flèche) des afférences 1 induit une réduction de la réponse par rapport à la ligne de base = DLT.
- La DLT est spécifique: la stimulation de l’afférence 1 n’affecte pas la réponse produite par la stimulation de l’afférence 2. (pas de dlt)
Mécanismes expliquant la PLT et DLT dans l’hippocampe
-L’induction de la DLT est aussi produite par l’activation des récepteurs NMDA et l’entrée de Ca2+ dans le neurone post-synaptique.
-Comment le même signal, c’est-à-dire une élévation de Ca2+ au niveau post-synaptique, peut-il conduire à la fois à l’induction de la PLT et de la DLT ?
La différence est liée au niveau d’activation des récepteurs NMDA et à l’entrée de Ca2+
suite à une stimulation à haute ou basse fréquence:
1.SHF (stimulation à
haute fréquence): Le neurone post-synaptique est fortement dépolarisé -» Mg2+ sort et libère tous les canaux des récepteurs NMDA -» l’afflux massif d’ions Ca2+ entrant par les canaux induit la PLT
2. SBF (stimulation à
basse fréquence): Le neurone post-synaptique est faiblement dépolarisé -» blocage partiel des récepteurs NMDA -» l’afflux moindre de Ca2+ entrant par les canaux des récepteurs NMDA induit la DLT
–>Les différentes concentrations intracellulaires de calcium induisent l’activation
de différentes enzymes.
1. ↑↑↑↑ Ca2+ -» active protéines kinases -»phosphorylation des récepteurs AMPA -» PLT.
- La phosphorylation des récepteurs AMPA augmente leur conductance ionique. Les protéines kinases induisent aussi l’insertion de nouveaux récepteurs AMPA dans la membrane.
2. ↑ Ca2+ -» active protéines phosphatases -»déphosphorylation des récepteurs AMPA.
- La déphosphorylation des récepteurs AMPA réduit leur conductance ionique.
- Il y a aussi internalisation des récepteurs AMPA à la synapse -» DLT
- (L’internalisation (ou endocytose) est le contraire de l’insertion).
Expériences sur les souris mutantes
1.Délétion du gène CaMKII :
- Comportement: les souris présentaient des déficits mnésiques dans les tests d’apprentissage
- Enregistrements électrophysiologiques: absence de PLT dans l’hippocampe.
–>Conclusion: il y a bien une corrélation entre la PLT et la mémoire
- souris mutantes du récepteur NMDA: délétion des récepteurs NMDA à une région spécifique (CA1) et à un moment spécifique du développement
- Comportement: performance médiocre dans le test d’apprentissage de la piscine de Morris.
- Enregistrements: ces souris présentent un déficit de la PLT et de la DLT
–> Conclusion: Les récepteurs NMDA jouent un rôle clé dans l’apprentissage et leur action est spécifique aux neurones CA1 de l’hippocampe. - Souris mutantes qui surexpriment les récepteurs NMDA:
Ces souris montrent de meilleures capacités d’apprentissage dans certains tests de mémoire!
Induction de la PLT par apprentissage (exp. rat)
Dans cette expérience, le rat reçoit un choc électrique dans le compartiment obscur et
développe instantanément un comportement d’évitement (mémoire du choc). Des électrodes insérées dans l’hippocampe enregistrent l’efficacité synaptique avant et
après le comportement d’évitement.
Les enregistrements de l’activité
synaptique dans CA1 (PPSE)
montrent que le développement
de la PLT correspond au
souvenir de cet expérience.
donc.. Est-ce que la PLT représente vraiment la mémoire? –> OUI
Synthèse protéique et consolidation
mnésique dans expérience du rat dans boite
Dans le test d’évitement actif, le comportement d’évitement dure normalement plusieurs jours à
plusieurs semaines.
Si les rats reçoivent un inhibiteur de la synthèse protéique juste avant de subir le conditionnement:
- Les rats se réfugient dans le compartiment éclairé et évitent le compartiment sombre, donc l’apprentissage est réussi.
- Par contre, ce souvenir s’estompe le jour même car la synthèse des protéines est bloquée.
Conclusion: La synthèse de nouvelles protéines est nécessaire à la consolidation mnésique, lorsque les éléments de la mémoire à court terme sont
transformés en souvenirs à long terme.
Réarrangement synaptique après
l’apprentissage ou la mémorisation (rats encore)
??? milieu enrichi?
-Des rats placés dans un environnement «enrichi» montrent une augmentation du
nombre de synapses dans le cortex
-Les synapses peuvent être renforcées ou affaiblies dépendamment des
conditions de leur environnement (enrichi ou pauvre).
Ces changements structuraux sont à la base de la mémorisation à long terme et la capacité de se rappeler les choses que l’on a déjà apprises même si cela
fait longtemps!
La plasticité synaptique
-Comme on l’a vu, les neurones ont cette capacité de modifier de façon durable l’efficacité de leur
transmission synaptique, par exemple via le mécanisme de PLT. Lorsque les synapses augmentent ou diminuent leur activité, on parle de plasticité
synaptique.
-Donc, lorsqu’on apprend certaines connexions neuronales se renforcissent. Ce phénomène créé des circuits de neurones qui deviennent «habitués» à
travailler ensemble et l’information y circule plus
facilement, comme un sentier dans la forêt qui s’agrandit
lorsqu’on y marche souvent.
-Pour se remémorer un fait ou un événement des jours ou des années plus tard, il faut réussir à réactiver ces circuits nerveux. Cela est plus facile dans certaines
conditions, par exemple s’il y a eu un long apprentissage par répétition ou si les émotions étaient très fortes au moment de l’encodage (cours 7).
La plasticité cérébrale
-La plasticité cérébrale ou neuroplasticité est la capacité du cerveau de créer, défaire ou
réorganiser les réseaux de neurones et les connexions de ces neurones. Le cerveau est ainsi qualifié de « plastique » ou de « malléable ».
-Ce phénomène est responsable de la diversité de l’organisation fine du cerveau parmi les individus (l’organisation générale est régie par l’hérédité) et
dépend des mécanismes de l’apprentissage et de
la mémorisation.
-La plasticité cérébrale est présente tout au long de
la vie, avec un pic d’efficacité pendant le développement, puis toujours possible mais moins fortement chez l’adulte, c’est ce qui nous permet d’apprendre ou de mémoriser de nouvelles choses.
