Deck F Flashcards
aula 10 11
1
Q
Qual a função das células T helper 1
Th1
A
matam bacterias intracelulares; micróbios que persistem em vesiculas de macrófagos
ativação de macrófagos
2
Q
Qual o principal target das Th2
A
matam parasitas helmith
3
Q
Se um linfócito T naïve encontra o antígeno específico o que acontece depois?
A
ele é ativado e torna-se numa célula T efetora. Estas células T ativadas então saem do linfonodo através dos vasos linfáticos e entram na circulação sanguínea pelo ducto torácico, indo para os locais de infecção.
4
Q
As quimiocinas … e … interagem com CCR7 para atrair os linfócitos T naïve para o nódulo linfático, promovendo sua migração através do endotélio alto.
A
As quimiocinas CCL19 e CCL21 interagem com CCR7 para atrair os linfócitos T naïve para o nódulo linfático, promovendo sua migração através do endotélio alto.
5
Q
Células T naïve entram nos nódulos linfáticos graças a moléculas de adesão específicas, como …
A
Células T naïve entram nos nódulos linfáticos graças a moléculas de adesão específicas, como** L-selectina, CCR7 (um receptor de quimiocina) e PNAd (addressina dos linfonodos periféricos).**
6
Q
L-selectina, CCR7, PNAd
A
moléculas de adesão que levam as células T naive para os nódulos linfáticos
7
Q
CCL19 e CCL21
A
quimiocinas que atraem as células T naive para os nódulos linfáticos
8
Q
E/P selectinas
A
aderem as células T ao endotélio do local inflamado
9
Q
CXCL10
A
atuam para atrair as células T efetoras para o local de infecção
10
Q
CCR7
A
ativa LFA-1. liga-se à CCL21
11
Q
CCL21 liga-se a
A
liga-se à CCR7
12
Q
LFA-1 liga-se a…?
A
liga-se à ICAM-1
13
Q
ICAM liga-se a…?
A
ICAM liga-se a LFA-1
14
Q
GlyCAM-1 liga-se a …?
A
L-selectina
15
Q
ligação da L-selectina à … e … permite o rolling
A
ligação da L-selectina à GLyCAM-1 e CD34 permite o rolling
16
Q
CCR7 direciona a migração das células dendriticas até …?
A
CCR7 direciona a migração das células dendriticas até aos tecidos linfoides
17
Q
CCR7 aumenta a expressão de moléculas …?
A
CCR7 aumenta a expressão de moléculas co-estimuladoras e MHCs
18
Q
B7 liga-se a
A
CD28
19
Q
CD28 está na superfície:
a) das células B
b) das células T
c) das APC
A
b
20
Q
B7.1 e B7.2 estão na superfície:
a) das células B
b) das células T
c) das APC
A
c
21
Q
sinais das APCs na ativação de células T naive implicam as citocinas…?
A
IL-6
IL-12
IL-23
IL-4
22
Q
Quais as moléculas de adesão entre CD4+ T helper e APC MHCII
A
LFA-1 (células T CD4+) liga-se à ICAM-1 (APC)
23
Q
onde são expressas B7-1 e B7-2?
A
expressão em DCs, macrófagos e células B
24
Q
onde é expressa ICOS-L ?
A
expressão em DCs, macrófagos e células B e outras células
25
onde é que são expressas PD-L1 e PD-L2?
expressão em DC, macrofágos, células B, células endoteliais, células epitelias
26
CD28
onde é expressa?
qual a função?
expresso em CD28
ativa células T naive e induz resposta imune
27
CTLA-4
onde é expressa?
qual a função?
expressa em células T reguladoras e células T ativas
inibe a ativação de células T
is a protein receptor that functions as an immune checkpoint and downregulates immune responses.
28
ICOS
onde é expresso?
qual a sua função?
expresso em células T ativas e células T helper foliculares
Função geração de células T helper foliculares
29
PD-1
onde é expressa?
qual a sua função?
expressa em células T ativas
inibe a ativação de células T
30
via JAK STAT
1. ligação do citocina ao seu recetor
2. recrutamento de JAK (just another kinase)
3. ligação da JAK ao recetor
4. JAK fosforila resíduos de tirosina do recetor
5. STAT ligam-se
6. STATs são fosforiladas pelas JAKs
7. translocação de STATs para o núcleo
8. ligam-se a promoter motifs do DNA → CRG (cytokine-responsive gene)
9. ativação da transcrição
31
qual o outcome da ativação de células T CD4+ efetoras?
ativação de macrófagos, células B e outras células
causam inflamação
32
CD28 liga-se a ...
CD28 nas células T liga-se a B7 nas APC
33
papel da CD40-CD40L na ativação de linfócitos T
1. O reconhecimento antigénico e de moléculas coestimuladoras induz a expressão de CD40L nas células T
2. Aumenta a expressão de moléculas coestimuladoras nas APC e produção de citocinas
3. Amplificação da resposta
34
a célula CD4+ inativa expressa
a) L-selectina
b) PSGL-1
c) S1PR1
d)CD45RA
e)CD45D
f) VLA-4
- L-selectina
- S1PR1
- CD45A
35
a célula CD4+ ativa expressa
a) L-selectina
b) PSGL-1
c) S1PR1
d)CD45RA
e)CD45D
f) VLA-4
PSGL-1
CD45RD
VLA-4
36
Qual não é expressa tanto em células T CD4+ ativas quando inativas
a) L- selectina
b) CD4
c) T cell receptor
d) LFA-1
e) CD2
f) CD44
só expresso em CD4+ T cells resting -> L-selectin
expresso sempre
b) CD4
c) T cell receptor
d) LFA-1
e) CD2
f) CD44
37
Alterações metabólicas durante a ativação de células T
Quando inativa a célula T produz energia por fosforilação oxidativa.
Quando está a proliferar produz energia por glicólise aeróbica.
**Porquê?**
- Este processo é menos eficiente em termos de ATP (produz apenas 2 ATPs por glicose), mas é muito mais rápido.
- A glicólise aeróbica gera intermediários metabólicos que podem ser usados como blocos de construção para a síntese de aminoácidos, nucleotídeos e lipídeos, fundamentais para a proliferação.
- Adaptação ao ambiente inflamatório, que muitas vezes apresenta menos oxigênio disponível (hipóxia), já que a glicólise aeróbica pode continuar funcionando em condições de baixa oxigenação.
38
IL-2 funções biológicas (2)
- proliferação e diferenciação de células T efetoras e de memória
- proliferação e manutenção de células T reguladoras (estas expressam níveis elevados do recetor de alta afinidade para IL-2)
39
Papel do S1PR1 (receptor de esfingosina-1-fosfato)
- O S1PR1 é essencial para que os linfócitos T sigam o gradiente de **esfingosina-1-fosfato (S1P)** presente em altas concentrações fora do linfonodo (especialmente nos vasos linfáticos).
- **Baixa expressão de S1PR1:**
- Linfócitos ativados ou recém-chegados ao linfonodo não podem sair imediatamente.
- **Reexpressão de S1PR1:**
- Linfócitos que não reconheceram antígeno reexpressam este receptor e saem do linfonodo rapidamente.
40
Como é feito o controlo de permanência de linfócitos T ingéneos e ativados no linfonodo
- **Linfócitos T ingênuos:** Saem do linfonodo em **~12 horas** se não encontrarem antígeno.
- **Linfócitos T ativados:** Permanecem por **~72 horas** no linfonodo para se proliferarem e se prepararem para a resposta efetora.
---------------------------------------------------------------------------
Controle da permanência: A **regulação da expressão de S1PR1** permite que o linfócito T permaneça no linfonodo pelo tempo necessário para realizar sua função.
**Baixa expressão de S1PR1:**
- Linfócitos ativados ou recém-chegados ao linfonodo não podem sair imediatamente.
- **Reexpressão de S1PR1:**
- Linfócitos que não reconheceram antígeno reexpressam este receptor e saem do linfonodo rapidamente.
41
Two types of quiescent memory T cells can derive from the primary T-cell response:
- **central memory cells**
express CCR7 and remain in peripheral lymphoid tissues after restimulation
- **effector memory cells.**
mature rapidly into effector T cells after restimulation, and secrete large amounts of IFN-γ, IL-4, and IL-5. They do not express the receptor CCR7, but express receptors (CCR3 and CCR5) for inflammatory chemokines.
42
CD44
função, onde?
função: cell-adhesion molecule
onde?
- naive
- efetoras
- memória
43
CCR7
função ?
onde?
função: recetor quimiotático para fazer o homing das células para os nódulos linfáticos
onde?
- naive (muitoooo)
- efetoras (às vezes)
- memória (algumas têm muito
44
interferão gama
função?
onde?
função: citocina efetora regula a ativação, expansão, diferenciação, homeostase e sobrevivência das células T
onde?
- efetoras
- memória
45
CXCR4
função ?
onde?
função: recetor para a quimiocina CXCL12, controla a migração para os tecidos
onde?
- naive
- efetoras
- memória (em maior quantidade)
46
CCR5
função?
onde?
função: recetor para a quimiocina CCL3 e CCL4, envolvida na migração para os tecidos
onde?
- naive (algumas)
- efetoras (em maior quantidade)
- memória ( em algumas em maior quantidade)
47
Função auxiliar dos linfócitos T na infeção
secreção de citocinas
- ativação de macrófagos
- inflamação
- killing of microbes
48
função citotóxica dos linfócitos T na infeção
causam a morte de células infetadas
49
Papel dos linfócitos T CD$+
- Papel dos linfócitos T CD4+
1. reconhecimento antigénico e indução da resposta nos órgãos linfoides
2. proliferação e diferenciação das células T
3. Células T helper CD4+ entram na circulação
4. Migração de células T efetoras e outros leucócitos para o sitio do antigénio
5. funções efetoras das células T
1. fagocitose
2. matar micróbios 🦠
3. inflamação e ativação de leucócitos
50
citocinas expressas por TH1
IFN-gama
51
citocinas expressas por Th2
IL-4
IL-5
IL-13
52
citocinas expressas por Th17
IL-17
IL-22
53
citocinas expressas por Tfh
IL-21
54
função principal Th1
matam bacterias intracelulares; micróbios que persistem em vesiculas de macrófagos
55
função Th2
matam parasitas helmith
atuam em asma e alergias
56
função Th17
matam bactérias extracelulares e fungos
57
INF -gama é produzido pelas Th1 e tem como principal papel no combate à infeção?
ativação de macrófagos M1
58
CD40L é produzido pelas Th1 e tem como principal papel no combate à infeção
ativam macrófagos M!
59
Fas L é produzido pelas Th1 e tem como principal papel no combate à infeção
induz apoptose de macrófagos que ingeriram bactérias
60
LT-beta é produzido pelas Th1 e tem como principal papel no combate à infeção
induz apoptose de macrófagos que ingeriram bactérias
61
IL-2 é produzido pelas Th1 e tem como principal papel no combate à infeção
atua nas células naive CD4 e CD8, altera o balanço Th1/Tfh em favor de Th1
62
GM-CSF e IL-3 são produzidos pelas Th1 e têm como principal papel no combate à infeção
induces monocyte differentiation inthe bone marrow
63
TNF- alfa é produzido pelas Th1 e tem como principal papel no combate à infeção
ativa o endotélio induzindo a ligação de macrófagos e a saída dos mesmos dos vasos sanguíneos no local de infeção
64
CCL2 é produzido pelas Th1 e tem como principal papel no combate à infeção
atrair os monócitos para o local da infeção
65
Papel dos macrófagos na imunidade
Matar os micróbios nos fagolissomas
- produção de ácido nitrico
- aumento das enzimas lisossomais
- ROS
Secreção de citocinas e quimiocinas
- TNF IL-1 e quimiocinas → recrutamento de leucócitos
- IL-12 → diferenciação de Th1 e produção de INF-gama
Amplificação da respostas por parte das células T
- aumento da expressão de coestimuladores de B7, moléculas de MHC
66
Quem é que ativa macrófagos?
Th1
Th2
Th17
Treg
Tfh
TH1 cells activate macrophages to become highly microbicidal.
67
A diferenciação de T em Th1 é promovida por
A sua diferenciação é promovida por:
- **IFN tipo I**
- IL-18
- STAT 4
- T-BET
- **IL-12**
68
As células Th1 produzem
TNF -alfa
INF- gama
69
A diferenciação de células em Th2 é promovida por
- IL-4
- GATA3 (fator de transcrição)
70
Células Th2 produzem
- IL-4 (importante na mudança de classe IgE para IgG, IgE para o qual os mastócitos têm alta afinidade)
- IL-5
- IL-13
71
qual a importância da produção de IL-4 pelas TH2
IL-4 (importante na mudança de classe IgE para IgG, IgE para o qual os mastócitos têm alta afinidade)
72
IL-4 e IL-13 atuam nas células B e nos mastócitos de que forma?
- IL-4 e IL-13 provocam:
- produção de anticorpos pelas células B
- causa desgranulação de mastócitos
73
IL-4 e IL-13 atuam de maneira no intestino
IL-4 e IL-13 provocam:
- secreção de muco e peristalse intestinal
74
IL-5 ativa um tipo de células específico que é importante para combater infeções específicas
IL-5 → ativa os eosinófilos (importante para combater infeções de Helmitas)
75
Ativação alternativa de macrófagos
- IL-4 e IL-13 provocam
- ativação alternativa de macrófagos
76
quem vai ser responsável pela fibrose à volta das infeções de helmitas
- IL-4 e IL-13 provocam
- fibrose à volta das infeções de Helmitas
77
Qual a célula alvo da IL-13 na resposta a infeções com helmitas?
Th2 cells produces IL-13 which induces epithelial cell repair and mucus
78
qual a impotância do muco na resposta Th2
mucus prevents adherenece and accelarates loss of parasite
79
qual o efeito da IL-3 no músculo liso
IL-13 produced by Th2 cells increases smooth muscle contractility that ehances worm expulsino
80
Th2 cells recruit and activate M2 macrophages via IL-(...) and IL-(...)
Th2 cells recruit and activate M2 macrophages via IL-4 and IL-13.
Products of arginase-1 expressed by M2 macrophages increase smooth muscle contraction and enhance tissue remodeling and repais
81
Qual a citocina produzida por Th2 que recruta eosinófilos
IL-5
82
Qual a importancia dos eosinófilos na resposta a helmitas
Il-5 produced by Th2 cells recruits and activates eosinophils
Eosinophils produce MBP, which kills parasites. They can also mediate ADCC using parasite-specific Ig
83
Th2 cells drive mast cell recruitment vi IL-(...) and IL-(...)
Th2 cells drive mast cell recruitment vi IL-3 and IL-9
84
ativação de macrófagos pela via clássica
Interferão gama e TLR microbiano ativam M1 (pró-inflamatório)
Macrófagos vão produzir:
- ROS, NO, enzimas lisossomais → ação microbicida: fagocitose, morte de bacterias de fungos
- IL-1, IL-12, IL-23 e quimiocinas → inflamação
85
via alternativa de ativação de macrófagos
IL-4 e IL-13 ativam M2
Macrófagos vão produzir:
- IL-19 e TGF- $\beta$ → inibição de inflamação → reparação de tecidos e tolerência a infeções
86
A diferenciação a Th17 é promovida por
A sua diferenciação é promovida por:
- ROR gamma t (fator de transcrição)
- IL-6
- IL-23
- TGF beta
- IL-1
87
citocinas produzidas por Th17
IL-17
IL-22
88
função das células Th17
recrutamento de neutrófilos + proteção muco-cutânea
combater bacterias extracelulares
combate a fungos como candida
89
efeito da IL_17 produzida por Th17
IL-17 atuam nos leucócitos e em células tecidulares causando:
- inflamação
- resposta por parte dos neutrófilos
- secreção de péptidos antimicrobiano
90
efeito da IL-22 produzida por Th17
IL-22 atuam em células tecidulares causando:
- secreção de péptidos antimicrobianos
- aumento da função barreira (aumento das tight junctions)
91
qual o efeito de IL-22 produzida por Th17 no epitelio celular?
increases epithelial cell turnover. increeased epithelial cell division and shedding impairs bacterial colonization
92
what are the effects that Th17 have on myeoloid and stomal cells?
IL-17 produced by Th17 cells activates stromal cells and myeloid cells to produce G-CSF, which **stimulates neutrohpil production in bone marrow**
93
how are neutrophils recruited by Th17 cells?
IL-17 produced by Th17 cells activates stromal cells and epithelial cells to produce chemokines that recruit neutrophils
94
role of CCL20
CCL20 produced by Th17 cells is a chemoattractant for other Th17 cells
95
How does IL-4 influence Th1/Th2 ratio?
activated Th2 cells secrete IL-4.
IL-4 acts to inhibit differentiation of Th1
96
How does interferon gama influence Th1/Th2 ratio?
activated Th1 cells secrete interfero-gama. Interferon gama acts on Th2 cells to inhibit proliferation
97
How do IL-4 and interferon gama influence Th17 cell population?
IL-4 or interferon-gama can inhibit development of Th17 cells
98
Todos os tiposcelulares, sob estimulação crónica por antigénio produzem...?
Todos os tiposcelulares, sob estimulação crónica por antigénio produzem IL-10, que:
- diminui a expressão de moléculas MHC e coestimuladoras
- inibe a produção de IL-12, IL-4 e IL-23 por APCs
99
Que tipo ataca especificamente virus e bacterias?
a) Th1
b) Th2
c) Th17
d) TfH
e) Treg
Th1
100
Que tipo ataca especificamente fungos e bacterias?
a) Th1
b) Th2
c) Th17
d) TfH
e) Treg
Th17
101
Que tipo ataca especificamente parasitas e alergéneos?
a) Th1
b) Th2
c) Th17
d) TfH
e) Treg
Th2
102
Como se dá a ativação de linfócitos Th1 independente de reconhecimento antigénico?
IL-12 liga-se a IL-12 R
IL-18 liga-se a IL-18R
ajuda da STAT4
103
Como se dá a ativação de linfócitos Th2 independente de reconhecimento antigénico?
TSLP liga-se a TSLPR
IL-33 liga-se a IL-33R
ajuda da STAT5
104
Como se dá a ativação de linfócitos Th17 independente de reconhecimento antigénico?
IL-23 liga-se a IL-23R
IL-1 liga-se a IL-1 R
ajuda da STAT3
105
Qual o efeito da deleção do gene associado à citocina IFN-gama?
maior susceptibilidade a micobactérias e alguns vírus
106
Qual o efeito da deleção do gene associado à citocina IL-4?
ausência de Th2
107
Qual o efeito da deleção do gene associado à citocina IL-22?
falha na defesa anti-bacteriana
108
principal effect of IL-2 on T cells
promotes growth and differentiation
109
principal effect of IFN.gama on macrophages
activation, more MHC class I and class II
110
principal effects of LT-alfa or TNF-beta on marophages
activates and induces NO production
111
principal effect of IL-4 on B cells
activation of B cells
growth of B cells
Ig1, IgE
more MHC II induction
112
principal effect of IL-4 on T cells
growth + survival
113
principal effect of IL-5 on HSC
higher eosinophil growth and differentiation
114
principal effect of IL-13 on tissue cells
stimulates production of mucus by goblet cells
115
principal effect of IL-17 on other tissue cells
stimulates fibroblasts and epithelial cells to secrete chemokines
116
principal effect of IL-22 on other tissue cells
stimulates mucosal spithelium and skin to produce antimicrobial peptides
117
Qual o efeito da deleção do gene associado à citocina IL-2?
impaired Treg cell development and fuction
118
Qual o efeito da deleção do gene associado à citocina IFN-gama?
susceptible to mycobacteria, some viruses
119
Qual o efeito da deleção do gene associado à citocina LT-alfa, TNF_beta?
absence of lymph nodes, disorganized spleen
120
Qual o efeito da deleção do gene associado à citocina IL-5?
reduced eosinophilia
121
Qual o efeito da deleção do gene associado à citocina IL-13?
impaired helmith expulsion
122
Qual o efeito da deleção do gene associado à citocina IL-17 ou IL-22?
impaired antibacterial defense
123
Qual o efeito da deleção do gene associado à citocina TGF-beta?
impaired Treg cell development
Multi.organ auto-immunity and death
+/- 10 weeks
124
Qual o efeito da deleção do gene associado à citocina IL-10?
IBD - inflammatory bowel disease
125
Qual o efeito da deleção do gene associado à citocina TNF-alfa?
susceptibility to GRAM- sepsis
126
principal effect of TGF-beta on B cells?
inhibits growth IgA switch factor
127
principal effect of TGF-beta on other T cells?
Th17 and iTreg differentiation
inhibits Th1 and Th2
128
principal effect of IL-10 on macrophages?
inhibits inflammatory cytokine release
129
principal effect of IL-3 on HSC - Hematopoietic stem cells?
growth factor for progenitor hematopoietic cells (multi-CSF)
130
TNF-alfa has major effects on macrophages related to..?
activation of macrophages
and NO production
131
GM-CSF acts on HSC by...?
increasing production of granulocytes and macrophages(myeolopoiesis) and dendritic cells
132
Quais os 3 passos da resolução de uma infeção?
1. A ação das células efetoras remove o agente patogénico e os antigénios que estimularam as sua diferenciação
2. Na ausência de antigénio, a maioria das células T efetoras morre por apoptose
3. Dá-se contração clonal. Falta de sinais de pró-sobrevivência (citocinas; ex. IL-2, IL-7). Perda de expressão de recetores ou de cadeias de recetores para essas citocinas (ex. perda de CD25, CD127)
133
a contração clonal envolve a perda de sinais pró-sobrevivência como...?
IL-2 e IL-7
134
A contração clonal resulta também da perda de expressão de recetores ou de cadeias de recetores para essas citocinas como...?
perda de CD25
perda de CD127
135
A sinalização para expansão clonal implica o “ desligar” de certos recetores, ligandos, etc…
Este “desligar” pode ocorrer de várias formas. Quais as 3 principais?
1. desfoforilação de substratos fosforilados
2. degradação do proteossoma mediada por ubiquitina
3. degradação do lisossoma mediada por ubiquitina
136
ITIMs (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs) quando ativados...?
Quando ativados inibem sinais derivados de recetores que contêm ITAMs
137
O recetor FCγRIIB na superfície dos linfócitos B inibe
O recetor FCγRIIB na superfície dos linfócitos B inibe a sinalização do recetor da célula B
138
Diminuição da expressão do TCR por degradação proteolítica onde?
no proteossoma ou lisossomaas
139
O que pode causar a anergia das células T?
- bloqueio do sinal
- diminuição da expressão de T-cell receptors por degradação proteolícia no proteossoma ou lisossomas
- recetores inibitórios → CTLA-4 e PD-1
140
recetores inibitórios em células T
a) CD28
b) CTLA-4
c) ICO
d) PD-1
b) d)
PD-1 -> Recrutamento de fosfatases que contrariam a ativação por TCR e coestimulação
141
mecanismo de ação do CTLA-4
CTLA-4 tem uma maior afinidade para B7 do que CD28 e liga-se numa orientação multivalente
Ao se ligar a B7 inibe a ativação de células T
Cauda intracitoplasmática contém um motivo que se liga à clatrina e provoca a endocitose
142
qual a importância da IL-2 para as células T reg
A IL-2 tem um papel na proliferação e maturação das células T reguladoras, e na supressão de células T efetoras
143
quais os principais mecanismos de ação das células T reguladoras?
1. produção de citocinas anti-inflamatórias
2. diminuição da capacidade das APC em estimular células T
3. consumo de IL-2
4. indução da apoptose
5. indução de DC tolerogénicas
6. metabolismo de ácidos gordos e resistência a lactato
7. inibição via APC
8. competição de LAG-3 com CD4 por MHCII
144
quais as principais ações de TGF-beta produzido por células T reguladoras?
* Inibe a proliferação e funções efetoras de células T e a
ativação de macrófagos
* Promove diferenciação de Treg e Th17
* Inibe a proliferação de células B; estimula a produção de IgA (mudança de classe)
* Promove a reparação dos tecidos após a resposta
inflamatória e promove a angiogénese
* Protege as Treg de morte por apoptose
* Promove a expressão de PD-1
145
quais as principais ações de IL-10 produzido por células T reguladoras?
* Inibe a produção de IL-12 e TNF-α (e outras citocinas próinflamatórias) e quimiocinas por células dendríticas e
macrófagos ativados
* Inibe a expressão de moléculas co-estimuladoras e MHC class II
em DCs e macrófagos e Evita a maturação e migração
* Inibe a fagocitose por macrófagos
* Inibe a produção de IL-2 e IFN-γ por Th1
146
MDSC
células mieloides supressoras
147
grupos de MDSC
There are two major groups of MDSCs in humans .
- granulocytic/polymorphonuclear MDSCs (PMN-MDSCs)
- monocytic MDSCs (M-MDSCs)
classified according to their origin from the granulocytic or monocytic myeloid cell lineages, respectively
