Diabetes Flashcards
(93 cards)
1
Q
Entrada de glucosa
A
- Absorción intestinal
- Producción hepática de glucosa por glucogenólisis y gluconeogénesis hepática
- Aporte renal de glucosa: Reabsorción tubular (ahorro de glucosa) y gluconeogénesis renal (15% de la producción endógena de glucosa)
2
Q
Salida de glucosa
A
- Destinación oxidativa: Extracción celular de glucosa (gasto) y extracción por tejido adiposo (síntesis de glicerol-fosfato y lipogénesis)
- Destinación no oxidativa: Extracción hepática de glucosa (glucogenogénesis y en menor medida síntesis de glicerol fosfato y lipogénesis) y extracción muscular de glucosa (glucogenogénesis muscular, es un 80% de la extracción post-prandial)
3
Q
Regulación de la glicemia
A
Fase anabólica y catabólica
4
Q
Fase anabólica
A
La insulina predomina por sobre las hormonas contrarregulatorias (aumenta la relación insulina/HCR). Aquí la glicemia está determinada por los mecanismos de extracción post-prandiales insulinosensibles, es decir, la síntesis de glicógeno hepático y muscular y la lipogénesis.
5
Q
Fase catabólica:
A
Las hormonas contrarregulatorias predominan. La glicemia estará determinada por la producción hepática de glucosa.
6
Q
II o post absortiva (6-10 hrs):
A
activación de producción hepática de glucosa (hígado glucogénico). Hay glicogenolisis hepática. Predominancia de glucagón
7
Q
III o ayuno temprano (8-12 hrs):
A
gluconeogénesis hepática (con oxalacetato del ciclo de Krebs) y glicerol (de lipolisis de tejido adiposo). Predomina glucagón y GH en sueño no REM.
8
Q
IV o ayuno intermedio (12-24 hrs):
A
gluconeogénesis (hepática y renal) y lipólisis (formando glicerol). Predominio de glicerol y catecolaminas hasta 24 horas. Después de 24 horas predominio de cortisol.
9
Q
V o ayuno tardío (>3 días):
A
proteólisis y lipólisis mediada por cortisol.
10
Q
Síntesis de insulina:
A
1) Expresión génica forma preproinsulina
2) En el retículo se corta el péptido señal del extremo amino y se generan 3 puentes disulfuro, formando preinsulina
3) La preinsulina ingresa a vesículas de secreción y forma insulina madura (se le saca el péptido C a la macromolécula). La insulina madura consiste en una cadena A y una B unidas por 2 puentes disulfuro. Hay un tercer puente disulfuro en la cadena A
11
Q
El péptido C es útil para cuantificar la secreción de insulina por la célula beta,
A
Pues se produce en la misma proporción que esta y tiene una vida media mayor (la vida media de la insulina es de 6-8 minutos, mientras que la del péptido C es de 4-6 horas)
12
Q
Secreción de insulina:
A
a) Secreción fásica (50%) → Es en respuesta a un estímulo glicémico
a. Fase 1: Hay un peak de insulina por liberación de gránulos rápidos (15min)
b. Fase 2: Se reclutan gránulos tardíos y se sintetiza nueva insulina (2-3horas)
b) Secreción basal o tónica (50%): No responde a un estímulo, sino que es constante. Tiene un rol importante en la limitación de la acción del glucagón
13
Q
Regulación de la insulina inducida por glucosa (GSIS)
A
- Transportadores GLUT-1 y GLUT-3 rápidamente igualan la concentración intracelular y la concentración plasmática de glucosa
- Glucokinasa de baja Km (hexoquinasa, no se satura fácilmente) deriva a la glucosa a la vía glicolítica y el ciclo de Krebs
- Se genera ATP, que suprime canales de K+ sensibles a ATP (Kir.6.2/SUR). Esto despolariza la membrana.
- La despolarización activa canales de calcio gatillados por voltaje (VDCC). El calcio que entra activa la fusión de vesículas preformadas con la MP. Esto causa la secreción de insulina, péptido C e IAPP (polipéptido amiloide de los islotes).
- La mantención de las corrientes de entrada de calcio y la liberación de calcio desde reservorios intracelulares activan posteriormente la liberación de gránulos tardíos y la síntesis de insulina
14
Q
La modulación de GSIS está dada por:
A
✓ Acetilcolina: Se une a receptores M2 (acoplados a proteína Gq), aumentando el calcio intracelular y por lo tanto la liberación de insulina
✓ AG libres, glucagón e incretinas: Potencian la vía canónica de GSIS mediante aumento del AMPc y activación de la PKA. Esto aumenta la liberación de insulina
✓ Catecolaminas (se unen a receptores alfa-2 adrenérgicos) y somatostatina: Actúan sobre proteína Gi y disminuyen el AMPc. Esto disminuye la liberación de insulina.
15
Q
¿QUÉ OCURRE CUANDO SE DERIVA LA GLUCOSA A LA VÍA GLICOLÍTICA?
A
Cuando se deriva la glucosa a la vía glicolítica disminuye el poder reductor de la célula, exponiendo a la célula beta a daño oxidativo
16
Q
Efecto incretina
A
La potenciación de la secreción de insulina por administración de glucosa no solo tiene que ver con la glicemia
17
Q
Potenciación de la secreción de insulina
A
Cefálico (aumenta la insulina y en menor medida el glucagón por estimulación vagal), gástrico (en el estómago se produce gastrina, que potencia la secreción de insulina) e intestinal. Este último está dado por las incretinas, y es una gran potenciación mediada por
• GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa) → producido por células K.
• GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) → producido por células L. No solo aumenta la secreción de insulina, sino que además disminuye la glicemia de otras maneras (VG más lento, disminución de la secreción del glucagón y protección contra la apoptosis de las células beta pancreáticas).
18
Q
Secretagogos
A
Glucosa
Manosa
Neural → Acetilcolina (estimulación vagal)
Fármacos → Sulfonilureas y metiglinidas → depolarización de membrana Independiente de glucosa
19
Q
Potenciadores
A
Regulación paracrina: Glucagón
Hormonas gastrointestinales: Incretinas (GLP-1 y GIP), CCK, gastrina, secretina
Neural: B-adrenérgicos → célula B pancreática posee muy pocos receptores de estos,
por lo que en general este proceso predomina en secreción de glucagon
Metabólicos: Arginina y Lisina → aa catiónicos → inducen depolarización con adecuado
estimulo glicémico de base
20
Q
Inhibidores INSULINA
A
Regulación paracrina: Somatostatina
alfa2-adrenérgicos (SNS) ante hipoglicemia
Fármacos_ Diazóxido, Fanitoina, Vinblastina y Colchicina
21
Q
Efectos:
A
➢ Inserción de GLUT4 en la membrana de músculo esquelético y tejido adiposo
➢ Aumento del anabolismo → glucogenogénesis, lipogénesis en tejido adiposo e hígado, síntesis
y exportación de VLDL en hígado lipogénico, síntesis de colesterol y síntesis de proteínas en el
músculo esquelético
➢ Disminución del catabolismo → Menos gluconeogénesis, lipólisis y cetogénesis
➢ Aumento de la captación celular de K+
➢ Aumento de la glicólisis → gastando la glucosa
22
Q
¿Cómo lleva a cabo sus efectos?:
A
Receptor con actividad tirosina-kinasa (InsR) → hay fosforilación y transactivación, acoplada a sustrato de receptor de insulina (IRS) → se sigue por 2 posibles vías de transducción
✓ PI3 kinasa-Akt: Es una vía de supervivencia general que aumenta inserción de GLUT4, activa FOXO (inhibiendo las vías gluconeogénicas hepáticas), suprime GSK3 y activa la enzima glucógeno sintasa (inhibiendo la glucogenogénesis hepática)
✓ Vía RAS-MAPK: Vía clásica de proliferación celular (vía mitogénica)
23
Q
Glucagón
A
(+) Glucogenollsls hepática (etapa II)
(+) Gluconeogénesis hepática (etapa III en adelante) y renal (etapa IV)
(+) Lipólisis en TA
24
Q
Catecolaminas (NE y E)
A
(+) Gluconeogénesis hepática y renal (+) Glucogenolisis hepática y muscular (+) Lipólisis → liberación de ÁG y Glicerol (sustrato gluconeogénico) Sensibilidad periférica de la insulina (+) Cetogénesis hepática
25
Cortisol (presente en etapas IV y V)
(+) Gluconeogénesis hepática
(+) Lipólisis
(+) Proteólisis → liberación de aa gluconeogénicos
(+) Glucogénesis → efecto anabólico
Menor sensibilidad periférica de la insulina → favorece aumento de glicemia
26
GH (potencia efectos del glucagón)
(+) Gluconeogénesis hepática
(+) Lipólisis
(+) Síntesis de proteínas
Menor sensibilidad periférica de la insulina
27
Estimuladores de la secreción de glucagón →
aminoácidos libres, beta adrenérgicos (aumentan en
| hipoglicemia), acetilcolina, cortisol y hormonas gastrointestinales (CCK, secretina, GIP)
28
Inhibidores de la secreción de glucagón →
AG libres y cetonas (retroalimentación negativa), glucosa, alfa adrenérgicos, insulina, GABA y GLP-1
29
Mecanismos neurales →
El hipotálamo censa la caída glicemia mediante glucorreceptores hipotalámicos. No se tienen claras las vías neurales, pero incluirían la inervación y el sistema
nervioso somático. Los nervios periféricos, coordinados por el hipotálamo, tienen acción a nivel hepático (mayor producción hepática de glucosa) y pancreático (menor secreción de insulina y mayor secreción de glucagón).
30
Otras menos frecuentes
o Alteraciones genéticas de la secreción de insulina (MODY) → Herencia autosómica
dominante, con formas de DM de aparición temprana por falla primaria en la secreción
de insulina
o Alteraciones genéticas de la acción de la insulina
o Enfermedades del páncreas (FQ, hemocromatosis, otros)
o Alteraciones endocrinas → Aumento de la respuesta HCR (hipercortisolismo,
acromegalia, feocromocitoma o glucagonoma)
o Secundaria a drogas o agentes químicos → Un ejemplo es DM corticoidal secundaria al
tratamiento con glucocorticoides. También puede darse por betabloqueadores,
diuréticos tiazídicos, ACO y antipsicóticos (clozapina y olanzapina)
o Infecciones → Algunas infecciones (rubeola, coxsackie y hepatitis C) se asocian con DM
o Otras formas genéticas → DM neonatal por mutación de Kir 6.2/SUR y DM mitocondrial
31
Diabetes gestacional:
DM que aparece en 2o o 3o trimestre del embarazo. En su patogenia está involucrado el efecto contrarregulador de insulina que ejerce la prolactina y hormonas producidas por la placenta como HGC, progesterona y cortisol.
32
Alteraciones de la homeostasis de la
| insulina en DM →
Puede haber menor secreción de insulina, compromiso de la acción de la insulina (por ejemplo en insulinorresistencia) o alteración en secreción y acción de la insulina (DM2).
La insulinorresistencia no necesariamente evoluciona a DM, y en la mayoría de los estados de insulinorresistencia la homeostasis de glucosa es normal, pues no se supera la capacidad de compensación del cuerpo.
33
Alteraciones de la homeostasis de la glucosa en DM →
En la fase anabólica se ve una hiperglicemia postprandial relacionada con una intolerancia a la glucosa (hipoinsulinismo fásico). En la fase catabólica si hay hipoinsulinemia, habrá una hiperglicemia asociada al ayuno, que se debe a una contrarregulación inadecuada y exagerada (hiperglucagonemia por falta de regulación negativa dada por insulina).
34
La intolerancia a la glucosa se ve con la prueba funcional-clínica →
Prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) o endovenosa (PTGEV). Miden glicemia vs tiempo luego de la administración de glucosa oral o EV.
35
Diabetes hipoinsulinémicas
```
DM1 → destrucción autoinmune de células B (lleva a la insulinopenia)
Diabetes MODY
Insuficiencia pancreática
Diabetes mitocondrial
Diabetes neonatal
```
36
Diabetes hiperinsulinémica
Insulinorresistencia cuando se supera la capacidad de compensación por secreción de insulina.
Mutaciones del receptor de insulina
Diabetes lipoatróficas
Mutaciones PPARY
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Honeymoon
Periodos asintomáticos de DM1. Se da entre episodios autolimitados de DM1, generalmente gatillados por estrés metabólico (infecciones).
Cuando tratamos la infección y damos insulina (cura glucotoxicidad), los pacientes recuperan la secreción normal de insulina de manera transitoria. El honeymoon tarda unos 6 meses.
38
Prueba de reserva de insulina
Se realiza analizando los niveles de péptido C después de inyección EV con 1mg de glucagón. En
una prueba normal el péptido C aumenta en un 0,5ng/dL por sobre el nivel basal
39
Puede estar involucrada una pérdida de la tolerancia inmunológica (recordar que la central es por
selección y la periférica es por LTreg). Hay 2 tipos de DM1 que son causados solamente por
pérdida de tolerancia sin ambiente (son muy raros):
1. Sd autoinmune poliglandular de tipo 1 (APS-1)
| 2. Sd de inmunodeficiencia y poliendocrinopatía ligado a X (IPEX)
40
Sd autoinmune poliglandular de tipo 1 (APS-1):
Sd autoinmune poliglandular de tipo 1 (APS-1): Es pérdida de la tolerancia central, y se caracteriza por inmunodeficiencia y compromiso autoinmune poliglandular. Frecuentemente cursa con hipoparatiroidismo, hipoadrenalismo y DM1. Se produce por una mutación del gen AIRE, que presenta antígenos propios en el TIMO para destruir clones autorreactivos.
41
Sd de inmunodeficiencia y poliendocrinopatía ligado a X (IPEX)
Sd de inmunodeficiencia y poliendocrinopatía ligado a X (IPEX): Es pérdida de tolerancia periférica por una mutación en el gen FoxP3, requerido para la diferenciación hacia LTreg.
Hay inmunodeficiencia, enteropatía autoinmune, dermatitis, tiroiditis autoinmune y DM1.
42
La insulina suprime con mayor sensibilidad
(se necesita una concentración más baja para suprimir) la cetogénesis > gluconeogénesis > lipólisis
43
V O F La administración exógena de insulina no aporta
| péptido C.
V
44
Anticuerpos antiislotes (ICA)
Están presentes en el 60-70% de los casos de DM1 al momento del diagnóstico, pero su presencia aislada no asegura el diagnóstico de la enfermedad.
Mientras más temprano estemos en el curso de la enfermedad, más BCM habrá y más ICA habrá (ya que más BCM es más estímulo antigénico para la respuesta inmune). Hacia el final de la enfermedad habrá menos BCM y menos ICA.
45
Tipos Anticuerpos antiislotes (ICA)
❖ IAA → Anticuerpos antiinsulina, es de los primeros que aparecen. Puede deberse a DM1 o
bien a tratamiento con insulina exógena. Se asocia a desarrollo de DM1 en edades más
tempranas.
❖ GADA (anti-GAD) → Anticuerpos anti descarboxilasa de ácido glutámico, se asocia al
desarrollo de DM1 en edades más avanzadas (DM1 LADA). Aparece al principio.
❖ IA-2αA → Anticuerpos anti antígeno asociado a insulinoma-2 (yambién llamado ICA512), con
homología de tirosina fosfatasa.
❖ IA-2βA → Anricuerpos anti antígeno asociado a insulinoma-2β o fogrina. Se asocia con
potenciación.
❖ ZnT8A → anticuerpo anti transportador de zinc-8 (predice desarrollo de DM1 en individuos
con genética predisponente, ya que su detección implica un grado de insulinitis avanzado).
Se asocia con potenciación, pues estos transportadores están dentro de la célula. Si podemos
detectar anticuerpos contra este transportador, significa que la célula ya se rompió.
46
Modelos de progresión de DM1
I. Patrón crónicamente progresivo o primario:
Disminución constante de BCM
II. Patrón benigno: El fenómeno autoinmunitario
tiene un curso intermitente, permitiendo que
las células beta alcancen a proliferar. Estos
pacientes desarrollan DM1 de manera tardía
(un ejemplo es LADA).
III. Patrón de reactivación y remisión de la
enfermedad autoinmune: Hay remisiones,
habiendo grados variables de recuperación de BCM en los periodos de remisión
IV. Patrón secundariamente crónico progresivo: Luego de un periodo de remisión-reactivación,
ocurre una rápida progresión, dada por una potenciación del fenómeno autoinmune
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Factores genéticos DM1
El efecto de la genética en la DM1 es menos importante que en la DM2. Los factores genéticos asociados a DM1 son los polimorfismos del locus IDDM. Este locus tiene más de 50 genes asociados, involucrados en la presentación de antígenos de células beta.
48
Principales factores genéticos DM1
➢ Genes HLA (cromosoma 6): Codifican moléculas MHC. Cerca del 40-50% de los casos se deben
a polimorfismos de HLA. Los genes de MHC clase II (HLA-DR2, HLA-DR3Y HLA-DQ) se heredan
en bloque, y las asociaciones de estos bloques son quienes determinan el riesgo de desarrollar
DM1. Son los más importantes en cuanto a predisposición genética a DM1.
➢ Genes de la proinsulina (cromosoma 11): Son regiones de repetición (VNTR). Alteraciones en
estas o en su promotor alteran la presentación antigénica a nivel del timo.
49
DM1 y otras endocrinopatías
La DM1 tiene mayor incidencia que otras endocrinopatías de base autoinmunes. Tienen en común el ser causados por RIA celular y la relación con polimorfismos de HLA
✓ Enfermedad celíaca (4-8% de asociación): anticuerpos específicos IgA antiglutaminasa y antiendomisio.
✓ Hipotiroidismo autoinmune (Enfermedad de Hashimoto) a 5 a 10% de asociación, la presencia de antígenos antitiroídeos en hasta 50% en pacientes con DM1
✓ Enfermedad de Addison (en menor medida 1-2%), anti-21 hidroxilasa, aumentando riesgo de hipoglicemia
50
Factores ambientales DM1
La hipótesis viral propone 2 posibles mecanismos; lisis viral de la célula beta, causando presentación
de sus antígenos (rubeola, enterovirus, parotiditis, etc) y mimetismo molecular (similitud estructural
entre la proteína P2C del cirus coxsackie B4 y la proteína GAD de la célula beta).
Otras asociaciones ambientales son:
✓ Consumo temprano de leche de vaca → reacción cruzada entre beta caseína y el antígeno ICA69
✓ Consumo de vitamina D → Protege
✓ Hipótesis de la higiene → La sanitización aumenta la incidencia de enfermedades autoinmunes
51
Bases fisiopatológicas del tratamiento de DM1
Uso de insulina exógena para reemplazar la función de la insulina y controlar la hiperglucagonemia.
Mejorar la hiperglicemia con tratamiento insulínico y régimen hipoglucídico
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Otros tratamientos DM1
✓ Trasplante de células beta → Se transplantan islotes de un donante compatible mediante inyección a nivel portal, quedando entre sinusoides hepáticos
✓ Transplante de páncreas-riñón
✓ Supresión de proceso autoinmune: Solo sirve para pacientes detectados antes de que se llegue a la enfermedad propiamente tal. Se utiliza ciclosporina (su utilización es limitada por alta toxicidad renal). Hay otros medicamentos en estudio: antiCD3 y rituximab
✓ Protección de la célula beta con nicotinamida y análogos de incretinas
✓ Pramlintide: Análogo de amilina, disminuye absorción intestinal de glucosa, ya que disminuye el VG, suprime el apetito a nivel hipotalámico, suprime la secreción de glucagón y potencia la primera fase de secreción de insulina en pacientes no insulinopénicos.
53
La insulinoterapia debe emular la secreción
a. Fásica → ultrarrápida (UR) (lispor, aspart o glusilina sirven) o cristalina
b. tónica (glargina o detemir) → Se administra 1 vez al día
c. intermedia (insulina NPH) → comparte características de basal y fásica (más de una
administración diaria causa peak, se requiere más de una al día)
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Requerimiento de insulina =
0,55UI * Kg de peso → 50-60% fásica y 40-50% tónica
55
Hay varias vías de administración, con diferentes esquemas de dosificación:
✓ Insulina tónica 1 vez por la mañana + UR previo a cada comida
✓ Uso de preparaciones mixtas de insulina cristalina con NPH, 2 veces al día (desayuno-almuerzo, once-cena)
✓ Bombas de infusión subcutáneas (ISCI o BIC): Estimulación fisiológica que utiliza insulina UR. La bomba se programa con base en la glicemia capilar.
No hay efecto residual, así que si falla la bomba habrá cetoacidosis.
56
Mejorar la hiperglicemia con tratamiento insulínico y régimen hipoglucídico: administración periférica
La administración periférica de insulina expone a los tejidos insulinotrópicos extrahepáticos a concentraciones suprafisiológicas de insulina. Al mismo tiempo, hay menos llegada al hígado de esta insulina debido a los mecanismos de degradación presentes en el plasma y los riñones.
Vemos hiperinsulinismo periférico, insulinorresistencia (asociado a daño vascular y aumento de RCV) y más control metabólico.
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Diabetes tipo MODY
Forma poco frecuente de DM causada por mutaciones con pérdida de función de genes relacionados con la maduración de la célula beta y la secreción de insulina (por lo cual secretan insulina, pero menos de la requerida para una homeostasis de la glucosa normal). También tienen un papel en hígado y riñón, así que hay defectos en función hepática y renal (MODY 2 y 3) y alteraciones morfológicas del riñón (MODY 1).
La diabetes tipo MODY tiene características de DM2, pero se presenta en edad joven (<25 años)
Tratamiento → No se requiere insulina, responden a los activadores de Kir 6.2/SUR
Anticuerpos → No asociados a ICA
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Sospecha de MODY
Si un paciente tiene déficit de insulina, pero no tiene ICA y su diabetes no es tan severa como para
administrar insulina, hay que sospechar MODY.
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CORE fisiopatológico:
✓ Disminución de acción a la insulina → Insulinorresistencia (IR). Es el mecanismo central de la DM2.
✓ Hiperinsulinismo → Compensa la falta de sensibilidad a la insulina.
✓ Disminución de la secreción de insulina → Disfunción (reversible) y muerte (irreversible, ocurre si el daño progresa) de células beta.
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Disminución de acción a la insulina → Insulinorresistencia (IR). Es el mecanismo central de la DM2.
Disminuirá la respuesta de la insulina y los efectos metabólicos de esta. Hay un fenómeno tejido
específico que se da en los principales tejidos insulinotrópicos; la IR muscular y del tejido adiposo
disminuyen la capacidad de llevar a cabo correctamente la fase anabólica (es decir, hay IR de estos cuando la glicemia de poscarga está alterada). La IR hepática disminuye el control sobre la fase
catabólica (es decir, hay IR hepática cuando la glicemia en ayunas está alterada). La combinación de
las diferentes IR es la insulinorresistencia de cuerpo total (80% dada por IR del músculo esquelético)
En DM2 generalmente hay menor activación de la vía metabólica de la insulina, dejando intacta a la
vía mitogénica
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Mecanismos de insulinorresistencia:
Mecanismos de insulinorresistencia: Todos convergen en la fosforilación de las serinas de IRS, impidiendo la activación de la vía metabólica (ya que la fosforilación en serina evita la fosforilación en tirosina).
o Mediadores inflamatorios: Producidos en obesidad, sepsis y SIRS. Inducen IR en hígado y tejido adiposo, ya que activan kinasas de estrés (IKK y JNK), que fosforilan a IRS
o Ácidos grasos libres: Inducen IR de cuerpo total. Inducen IR muscular (principalmente), de tejidoadiposo y de hígado. Estos efectos se asocian con la producción de DAG y PKC. Los AG libres además potencia la secreción de insulina a corto plazo, generando lipotoxicidad a
largo plazo por disfunción y muerte de células beta.
o Estrés oxidativo
o IR por flujo: Caída periférica del flujo sanguíneo. No tiene acción sobre la fosforilación
de serinas, pero aún así no permite la acción de la insulina
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Hiperinsulinismo → Compensa la falta de sensibilidad a la insulina.
Se cree que esta respuesta se da por la hiperglicemia y por otros estímulos no glicémicos (AG libres, incretinas u otros que activen GSIS).
Nótese que el hiperinsulinismo compensará la vía metabólica, pero exacerbará en exceso la mitogénica. Esto genera:
o Hiperplasia e hipertrofia de células ß
o Aumento de producción de VLDL-c y LDL-c, aumentando captación por macrófagos y formación de placas (Aterogénesis)
o ↑Sensibilidad a catecolaminas y ↑grosor pared vascular (aumentando riesgo de HTA)
o ↑ producción de andrógenos en células teca con supresión maduración de ovocito (SOP)
o Estimulación de queratinocitos (Acantosis nigricans y acrocordones)
63
Disminución de la secreción de insulina → Disfunción (reversible) y muerte (irreversible, ocurre si el daño progresa) de células beta.
Como disminuye la cantidad de células beta, se pierde el insulinismo compensatorio. Así, se generará hipoinsulinismo (primero es hipoinsulinemia relativa, luego es absoluta) o bien hiperinsulinismo no compensatorio. Así, en los pacientes con DM2 hay una fase de ascenso en la secreción de insulina, y luego viene una fase de caída.
Hay compromiso de la homeostasis de la glucosa y defecto temprano de GSIS, desarrollando la enfermedad propiamente tal.
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Disminución de la secreción de insulina genera...
➢ Pérdida del peak de secreción de fase anabólica. Hay compromiso de secreción de gránulos, falla de procesamiento de insulina madura y pérdida del efecto de incretinas como GIP y disfunción de células L intestinales (alterando la secreción de GLP-1, suprimiendo la inhibición del glucagón).
➢ Compromiso de la síntesis de novo
➢ Insulinorresistencia
➢ Hiperglicemia, inicialmente de predominio postprandial y luego en ayunas. Se acaba generando glucosuria cuando se superan los mecanismos de reabsorción tubular
➢ Hipertrigliceridemia → Re esterificación de AG libres y reexportación como VLDL
➢ Nitrógeno ureico en la sangre (BUN) aumentado, porque hay hipercatabolismo de proteínas
*La secreción tónica se mantiene, solo se ve comprometida en fases más tardías.
65
Ahora bien ¿Por qué ocurre la muerte de las células beta en DM2? →
Por el deterioro progresivo e irreversible de la homeostasis de la glucosa. Esta se asocia a:
➢ Estrés del retículo: Dado que hay una enorme síntesis de insulina en la fase de hiperinsulinismo compensatorio
➢ Acumulación de IAPP: La secreción de insulina y péptido C está acompañada de IAPP (amilina). En concentraciones fisiológicas, la amilina potencia la secreción de insulina y disminuye el VG, pero si se alcanza una producción suprafisiológicas se forman agregados alrededor de la célula beta, favoreciando su apoptosis
➢ Gluco-lipotoxicidad: Principal mecanismo de muerte de células beta. Las altas concentraciones de AGL y glucosa tienen un efecto tóxico sobre las células beta, pues causan estrés oxidativo y síntesis de ceramidas por AGL.
➢ Sobrecarga metabólica: El exceso de mediadores metabólicos que entran a la célula causan la activación de vías de muerte por estrés
➢ Falta de poder reductor: La célula no puede responder al estrés oxidativo, puesto que tiene menor poder reductor (esto ocurre porque no se está utilizando la vía de las pentosas).
66
Estados pre diabéticos
* Glicemia alterada en ayunas (GAA): Hipoinsulinismo post-prandial de primera fase/fase anabólica (fase catabólica indemne), asociado a IR predominantemente hepática.
* Intolerancia a la Glucosa (IG o IGO): Hay un hipoinsulinismo post-prandial bifásico, es decir, ambas fases están comprometidas. Asociado a IR predominantemente muscular.
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Diabetes mellitus por contrarregulación de insulina
Son mecanismos de diabetes secundarios a endocrinopatías y a diabetes gestacional.
Tienen en común:
• Mecanismos de contrarregulación exacerbados
• Disminución de la respuesta compensatoria de insulina: La célula beta está susceptible, incapaz de compensar el aumento de los requerimientos de insulina (genera DM)
68
Hiperglicemia en DM2: Octeto ominoso
| 8 factores responsables de la hiperglicemia.
1. Menos Secreción de Insulina
2. Menos Captación muscular de glucosa
3. Más Producción hepática de glucosa
4. Menos Efecto incretina
5. Más Lipólisis > glicerol y activación de piruvato carboxilasa hepática
6. Más Secreción Glucagón
7. Más Reabsorción renal de glucosa por aumento de umbral renal (mayor expresión de SGLT2 en TP) y aumento GNG Renal en base a glutamina.
8. Menos control neural del metabolismo → IR Hipotalámica (polifagia), similar a resistencia a leptina e incretinas
69
Cuando disminuye la sensibilidad a la insulina hay
hiperinsulinismo compensatorio.
70
Menor sensibilidad a glucosa
```
Envejecimiento
Pubertad
Embarazo
Fases de ayuno
Estrés físico o psíquico
Ritmo circadiano: Noche/Madrugada
Hormonas: Cortisol, GH, Hormonas sexuales.
```
71
Mayor sensibilidad a glucosa
Ejercicio físico (transitoria y a largo plazo)
Ritmo circadiano: Día-tarde
Alimentación (ppalmente. HdeC) → postprandial
Hormonas: adiponectina, leptina
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Factores de riesgo para DM2
• Susceptibilidad genética: Tiene una fuerte
heredabilidad (hay concordancia de gemelos
de un 90%, y si ambos padres están afectados
el riesgo de desarrollarla es de un 30-35%). Es
una susceptibilidad poligénica, relacionada con
genes asociados a:
o Insulinorresistencia → PPARγ, leptina,
el receptor de leptina, MC4R y el Ins-R.
o Disfunción y muerte de células beta →
célula ß susceptible a disfunción y
muerte
• Obesidad o sobrepeso: 80% de los pacientes con DM2 tienen
• Hábitos de vida occidental: sedentarismo y dieta
• Etnia de alto riesgo: pueblo Pima en USA tiene alta incidencia de DM2
• Condiciones pre diabéticas → glucosa alterada en ayunas (GAA) y/o intolerancia a la glucosa
oral (IGO)
• HTA y dislipidemia (hipertrigliceridemia y HDL bajo)
• Síndrome de ovario poliquístico
• Diabetes gestacional
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Valores de examenes en DM2
• Glicemia en ayunas: Normal es debajo de 100mg/dL. Entre 100 y 125 se considera prediabetes. 126 en al menos 2 exámenes diferentes es diabetes
• Glicemia postprandial: Lo normal son menos de 140mg/dl a las 2 horas. Entre 140 y 200 es prediabetes. Sobre 200 en al menos 2 exámenes diferentes es diabetes.
• Insulina:
o Hiperinsulinismo tónico: Insulina basal >25uUI/mL
o Hiperinsulinismo fásico: Insulina a los 60 minutos de postcarga en >100, insulina a los 120 minutos postcarga >60
• Hemoglobina glicosilada
o Por debajo del 5,7 por ciento se considera normal.
o Entre 5,7 por ciento y 6,4 por ciento se diagnostica como prediabetes.
o 6,5 por ciento o más en dos pruebas separadas se considera diabetes.
Es muy útil para determinar la respuesta a tratamiento, pues debemos tratar de mantenerla entre 6,5% y 7%. No es bueno bajar de 6,5%, ya que hay riesgo de hipoglicemia
OJO: Si la glicemia de postcarga no está totalmente normal, no podemos decir que el paciente esté
compensado.
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Tratamiento de DM2
Se combinan medicamentos con estilo de vida
• Secretagogos de insulina:
o Independientes de glicemia (sulfonilureas y metiglinidas) → Son ligandos de la
subunidad SUR de los canales Kir. 6.2/SUR, induciendo la liberación de insulina
independiente de la glucosa y de los niveles de ATP intracelulares.
o Dependientes de glicemia → Análogos o potenciadores de incretinas
• Antiapoptóticos de células beta: Son análogos o potenciadores de incretinas
• Aumento de insulinosensibilidad muscular: Ejercicio, agonistas de PPARy y Metformina (en
menor grado)
• Disminución de la absorción intestinal de glucosa: Dieta hipoglucídica, uso de H de C de
degradación lenta y uso de inhibidores de sacaridasas
• Disminución de la reabsorción renal de glucosa: Inhibidores de SGLT2
• Disminución de la biodisponibilidad de AG libres: Dieta hipolipídica y uso de supresores de la
lipólisis (como agonistas PPARy y acipimox)
• Disminución de peso: Disminuye grasa visceral
• Insulinoterapia: Cuando hay secreción insuficiente desde células beta (ocurre en etapas
insulinopénicas de DM2)
• Manipulación del sensor AMPK: Se utilizan señales intracelulares que sean capaces de activar al sensor AMPK. Esto tiene una serie de beneficios y efectos similares a los de la insulina. Por ejemplo, aumenta la inserción de GLUT4 en la membrana y suprime la gluconeogénesis hepática. Para esto se puede utilizar ejercicio, metformina, adiponectina (su secreción es estimulada por agonistas de PPARy) y leptina.
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Algunos medicamentos específicos DM2...
✓ Metformina: Aumenta insulinosensibilidad muscular y manipula el sensor AMPK (gracias a que aumenta el AMP), aumentando el transporte de GLUT4 a la membrana y disminuyendo la GNG entre otros. Esto ayudará a aumentar la sensibilidad a insulina y además disminuir la glicemia de la paciente de manera independiente de insulina. La sensibilización disminuye la lipolisis.
✓ Sitagliptina: Inhibidor de la dipeptidilpeptidasa DPP-4, que es responsable de la degradación de las incretinas tales como el GLP-1. Así, aumentan las incretinas, aumentando la secreción de insulina, disminuyendo el glucagón y retardando el VG
✓ Dapagliflozina: Inhibidor del transportador SGLT-2. Ayuda a disminuir la glicemia en ayunas mediante una disminución de la reabsorción renal de glucosa.
✓ Insulina: Acelera la enfermedad, así que no se recomienda a menos que el paciente esté insulinopénico
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La sensibilidad a insulina se evalúa por medio de Clamp Hiperinsulinémico Euglicémico (CHE)
La sensibilidad a insulina se evalúa por medio de Clamp Hiperinsulinémico Euglicémico (CHE), donde se administra una infusión continua por 4 horas de insulina y glucosa.
Se mide la tasa de disposición periférica de glucosa (GDR), que es la cantidad de glucosa consumida por unidad de tiempo. Es igual a la tasa de infusión de glucosa (GIR) o índice M.
➢ 7,5-10 mg/Kg/min → insulinosensibilidad normal
➢ <4,5 mg/Kg/min → Insulinorresistencia
➢ 4,5-7,5 mg/Kg/min → indeterminado
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PTGO
Otra forma más práctica es hacer una prueba de tolerancia a la glucosa (PTGO) + una curva de insulina. Aquí, se mide cómo una carga de insulina (75gr) afecta la glicemia y la insulinemia. El peak de insulina debe ser antes de los 30 minutos. El peak de glucosa ocurre ligeramente después.
➢ Hiperinsulinismo tónico: Insulina basal >25uUI/mL
➢ Hiperinsulinismo fásico: Insulina a los 60 minutos de postcarga en >100, insulina a los 120 minutos postcarga >60
Índices de resistencia a la insulina → HOMA- IR (normal = inferior a 2,15) y Matsuda
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DM1B:
Sin hallazgos de autoinmunidad demostrados. Se han clasificado como DM proclive a cetosis que reúne a pacientes que clásicamente presentan cetoacidosis
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1.-Con respecto a la fisiopatología de las alteraciones de la homeostasis de insulina y glucosa, es correcto afirmar que:
La constatación de hiperglicemia persistente implica necesariamente una alteración de la función betapancreática.
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Respecto de una paciente que hace 2 años tenía: Glicemia de ayuno de 94 mg/dL, un HOMA-IR: 4,45, con Insulinemia postcarga a las 2 horas de 168 µUI/Ml (N<60). Es correcto afirmar que:
Presenta un compromiso de la secreción fásica de insulina.
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Con respecto a la fisiopatología de la insulinorresistencia (IR), es correcto afirmar que:
Es un hecho que está siempre presente en la correlación fisiopatológica entre obesidad y diabetes
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Con respecto a los mecanismos fisiopatológicos asociados a la diabetes mellitus tipo 2, ¿cuál de las siguientes alternativas es CORRECTA?
Existe en la mayoría de los casos un compromiso predominante del insulinismo fásico de primera fase.
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¿Cuál de los siguientes eventos es característico de los estados de insulinorresistencia?
Aumento de la secreción de péptido C diario.
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2,-Un compromiso de la fase tónica de la secreción de insulina se expresará característicamente con la siguiente alteración:
Hiperglucagonemia de ayuno.
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En relación con los mecanismos inmunológicos involucrados en la diabetes mellitus tipo1, es CORRECTO afirmar que:
Existe una pérdida de la tolerancia inmunológica que se ha asociado con una alteración de la función de los linfocitos T supresores.
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Con respecto a la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 1 es correcto afirmar qué:
Un mayor nivel plasmático de anticuerpos antiislotes en el plasma no es indicativo de mayor severidad de la enfermedad.
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La fase de marcadores inmunológicos de la historia natural de la diabetes mellitus se caracteriza por:
Una prueba de reserva de insulina (+).
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Mujer de 17 años de edad, sin antecedentes médicos. Consulta en CESFAM por cuadro de polidipsia, poliuria y baja de peso de aproximadamente 5 kilos en tres meses, con apetito aumentado. Al interrogatorio dirigido niega antecedentes familiares de enfermedades metabólicas (DM, HTA, dislipidemias).
Al examen físico general destaca SV normales, leve deshidratación de mucosas e IMC en rango normal (normopeso). Examen físico segmentario sin hallazgos.
Entre los exámenes de laboratorio destaca una glicemia 210 mg/dL, frente a lo cual la madre de la paciente demuestra su extrañeza, ya que menciona que habría llevado a su hija a “chequeos generales” en años previos, en los cuales los valores de glicemia habían sido normales.
Con respecto a la hipótesis diagnóstica más probable, ¿cuál de las siguientes aseveraciones es correcta?
La ausencia de antecedentes de DM Tipo 1 en familiares de primer grado prácticamente descarta el diagnóstico de DM tipo 1 en nuestra paciente.
La glucolipotoxicidad es la principal causa que explicaría la alteración subyacente en las células beta del páncreas de la paciente.
Es probable que los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al cuadro ya se estarían desarrollando en el periodo en el que la paciente presentó pruebas de laboratorio normales referentes a la homeostasis de glucosa.
Corresponde a una paciente DM tipo 1 en fase de marcadores genéticos; por lo tanto, es sumamente necesario determinar su susceptibilidad genética mediante los genes IDDM.
Es probable que los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al cuadro ya se estarían desarrollando en el periodo en el que la paciente presentó pruebas de laboratorio normales referentes a la homeostasis de glucosa.
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En función tanto de la clínica como de los resultados de los exámenes de laboratorio, la paciente es diagnosticada de DM tipo 1 (sin embargo, aún no se inicia tto. con insulina exógena). Con respecto a la historia natural de esta enfermedad y a los mecanismos fisiopatológicos involucrados en ella, es posible afirmar que:
Niveles aumentados de los anticuerpos antiislotes (ICA) traducen una mayor severidad de la patología.
Si aún persiste alguna duda diagnóstica, es posible realizar una prueba de reserva de insulina; si se obtiene como resultado una elevación significativa del péptido C se confirmaría el diagnóstico de DM tipo 1.
Durante etapas tempranas de la fase de marcadores inmunológicos, era esperable haber encontrado una prueba de reserva de insulina positiva,
En la fase de marcadores inmunológicos se destaca el autoanticuerpo contra el transportador de Zinc (ZnT8) por ser el de aparición más temprana y precoz.
Durante etapas tempranas de la fase de marcadores inmunológicos, era esperable haber encontrado una prueba de reserva de insulina positiva,
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Paciente hombre de 15 años de edad, sin antecedentes médicos. Consulta en SU por dolor abdominal acompañado de náuseas y vómitos. Al interrogatorio dirigido menciona polidipsia, poliuria y baja de peso no cuantificada. Al examen físico sólo destaca T° 38,2° axilar. En los exámenes de laboratorio destaca glicemia 352 mg/dL, pH 7,25 y cetonuria +++. Luego del estudio del diagnóstico diferencial, el paciente es diagnosticado de cetoacidosis diabética (CAD) como debut de DM tipo 1, secundario a un proceso infeccioso. Una vez solucionado el cuadro agudo, el paciente es dado de alta con tratamiento de insulina exógena.
Con respecto al caso anterior, es posible mencionar que:
Una vez diagnosticada la DM tipo 1, toda prueba de reserva pancreática de insulina saldrá negativa.
El manejo tanto de la complicación aguda de la DM como de la patología infecciosa puede mejorar la secreción endógena de insulina.
Se debe educar al paciente sobre que el tratamiento de insulina exógena es permanente, y que ante una posible disminución de los requerimientos de insulina se debe plantear diagnósticos diferenciales.
Se debe educar al paciente sobre la posibilidad de que la patología regrese a la fase de marcadores genéticos, por lo que la prueba de reserva de insulina puede resultar positiva.
El manejo tanto de la complicación aguda de la DM como de la patología infecciosa puede mejorar la secreción endógena de insulina.
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Hombre de 54 años asintomático y sin antecedentes médicos, acude a su consulta para realizarse chequeo médico general pues le preocupa desarrollar diabetes ya que su padre y su madre son diabéticos y sabe que esta enfermedad tiene alta carga genética.
Al interrogatorio dirigido no refiere síntomas. Al examen físico destaca paciente obeso, peso 97 kg, talla 1.70 m (IMC 33.6), contorno de cintura 114 cm, presión arterial 148/94, FC 88 lpm, FR 18 rpm de amplitud normal. Usted evidencia presencia de acrocordones y acantosis nigricans en región axilar y cervical posterior.
Se le solicitan exámenes de laboratorio que indican glicemia de ayuno de 98 mg/dL y glicemia post-prandial 120 min de 182 mg/dL con disminución de la pendiente de la curva de insulina a los 30 minutos post carga y de la insulina plasmática a los 60 y 120 minutos post carga.
Con respecto a este paciente ¿cuál sería el patrón de insulino resistencia predominante?
a) Insulinorresistencia hepática
b) Insulinorresistencia muscular
c) Insulinorresistencia pancreática
d) Insulinorresistencia del tejido adiposo
b) Insulinorresistencia muscular
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Hombre de 54 años asintomático y sin antecedentes médicos, acude a su consulta para realizarse chequeo médico general pues le preocupa desarrollar diabetes ya que su padre y su madre son diabéticos y sabe que esta enfermedad tiene alta carga genética.
Al interrogatorio dirigido no refiere síntomas. Al examen físico destaca paciente obeso, peso 97 kg, talla 1.70 m (IMC 33.6), contorno de cintura 114 cm, presión arterial 148/94, FC 88 lpm, FR 18 rpm de amplitud normal. Usted evidencia presencia de acrocordones y acantosis nigricans en región axilar y cervical posterior.
Se le solicitan exámenes de laboratorio que indican glicemia de ayuno de 98 mg/dL y glicemia post-prandial 120 min de 182 mg/dL con disminución de la pendiente de la curva de insulina a los 30 minutos post carga y de la insulina plasmática a los 60 y 120 minutos post carga.
¿cuál de los siguientes factores podrían explicar su insulinorresistencia?
a) Secreción de leptina
b) Secreción de adiponectina
c) Secreción de citokinas expresadas por macrófagos M1
d) Secreción de citokinas expresadas por macrógafos M2
c) Secreción de citokinas expresadas por macrófagos M1
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En relación a la homeostasis de la insulina ¿cuál de las siguientes afirmaciones es siempre verdadera?
a) Niveles plasmáticos normales de insulina permiten afirmar que no hay un trastorno
b) Un aumento de los niveles plasmáticos de insulina reflejan un hiperinsulinismo compensatorio
c) Una disminución de los niveles plasmáticos de insulina reflejan un hipoinsulinismo relativo
d) Ninguna de las anteriores
d) Ninguna de las anteriores
