E-module 4: Farmacologische beïnvloeding van het centrale en perifere zenuwstelsel

Question 1

Wat is de GABA-receptor?

Answer 1

De GABA-receptor is een chloride-kanaal, dat na activatie door GABA geopend wordt waardoor chloride naar binnen stroomt en er hyperpolarisatie optreedt.

Question 2

Wat gebeurt er als GABA bindt aan een specifieke receptor op een neuron?

Answer 2

Het verlaagt het activiteitsniveau van dat neuron en maakt het minder waarschijnlijk dat het zijn actiepotentiaal afvuurt.

Question 3

Door wat voor receptoren wordt GABA herkend?

Answer 3

Door ligand-gated en G-proteïne gekoppelde GABA-receptoren

Question 4

Wat voor receptor is de GABA-A receptor?

Answer 4

Een ligand-gated receptor

Question 5

Waaruit bestaat een GABA-A receptor?

Answer 5

Hij bestaat uit vijf subunit-eiwitten (2 α, 2 β, γ, en δ) die zodanig zijn gerangschikt dat zij een centrale porie vormen.

Question 6

Wat proces vindt er plaats als 2 GABA moleculen binden aan de GABA-A receptor?

Answer 6

Er vindt dan een conformatieverandering plaats, die resulteert in de opening van de centrale porie, waardoor negatief geladen chloride-ionen de cel kunnen binnenstormen. Dit verhoogt de negatieve lading in de cel, wat het moeilijker maakt voor een actiepotentiaal.

Question 7

Wat is het limbisch systeem?

Answer 7

Een groep structuren die tussen de hersenstam en de hersenschors ligt en als een ring rond de hersenholten heen gaat. De structuren in het limbisch systeem zijn betrokken bij emotie, motivatie, genot en het emotioneel geheugen.

Question 8

Hoe heeft GABA een kalmerend effect op onze (angst) emoties?

Answer 8

De amygdala, die verantwoordelijk is voor onze emoties, vuurt snel heel veel signalen af bij een angstaanval. GABA bindt dan op postsynaptische GABA-A receptors, waarmee het moeilijker wordt om actiepotentialen te bereiken

Question 9

In welke groepen kunnen anxiolytische en hypnotische geneesmiddelen worden ingedeeld?

Answer 9

• Benzodiazepinen
• Barbituraten
• Niet-benzodiazepine hypnotica

Question 10

Hoe ziet een benzodiazepine er uit?

Answer 10

Ze omvatten een benzeenring die versmolten is met een diazepine ring.

Question 11

Waar binden benzodiazepines op de GABA-A receptor?

Answer 11

Hun bindingsplaats blijkt het gebied tussen de alfa- en gammasubunit te zijn, dus niet op dezelfde plek als GABA (tussen alfa en beta)

Question 12

Wat gebeurt er als benzodiazepines binden aan de GABA-A receptor?

Answer 12

Het verhoogt de affiniteit van GABA voor de GABA-bindingsplaats. Dit leidt tot een verhoogde openingsfrequentie van het kanaal en een verhoogde instroom van chloride. Dit wordt een positief allostere interactie genoemd

Question 13

Wat zijn bijwerkingen van benzodiazepines?

Answer 13

De meest voorkomende bijwerkingen houden verband met hun kalmerende en spierontspannende werking. De bijwerkingen omvatten:
- Slaperigheid
- Duizeligheid
- Verminderde alertheid en concentratie
- Aantasting van de motorische coördinatie

Question 14

Waar binden barbituraten?

Answer 14

Tussen de alfa en beta subunits, maar niet op dezelfde plek als GABA

Question 15

Wat doen barbituraten op de GABA-A receptor?

Answer 15

Zij versterken het effect van GABA, niet door het verhogen van de openingsfrequentie van het ionkanaal, maar door het verhogen van de openingsduur van het ionkanaal.

Question 16

Wat doen barbituraten met de activiteit van prikkelende neurotransmitters?

Answer 16

Ze verminderen de activiteit van prikkelende neurotransmitters zoals acetylcholine en glutamaat.

Question 17

Wat kunnen barbituraten doen bij een hogere dosis?

Answer 17

Zij kunnen GABA nabootsen en rechtstreeks GABA-receptoren activeren, wat leidt tot een diepe depressie van het centrale zenuwstelsel. Daarom hebben barbituraten een veel lagere therapeutische index dan benzodiazepinen, omdat ze eerder toxisch kunnen worden.

Question 18

Wat zijn bijwerkingen van barbituraten?

Answer 18

• Duizeligheid
• Licht in het hoofd
• Sedatie
• Geheugen- en aandachtstoornissen
  (- Bij toxische dosis: coma of dood)

Question 19

Kunnen benzodiazepines over de bloed-hersenbarrière?

Answer 19

Ja, want ze zijn lipofiel

Question 20

Hoe lang werkt diazepam (een benzodiapine)?

Answer 20

Dat is diersoortverschillend

Question 21

Voor welke drie belangrijke indicaties worden barbituraten gebruikt?

Answer 21

• Als anti-epileptica
• In de anesthesiologie voor algehele anesthesie (volledige mentale blokkade)
• Voor euthanasie

Question 22

Waar werd thiopental eerst voor gebruikt?

Answer 22

Thiopental kan voor algehele anesthesie (mentale blokkade) zorgen. In de huidige praktijk wordt thiopental niet vaak meer toegepast op deze manier, onder andere omdat er vanuit de centraal dempende werking ook een demping is van het circulatie- en respiratie apparaat. Inmiddels zijn er alternatieven beschikbaar met minder ongewenste bijwerkingen.

Question 23

Welk barbituraat wordt in hoge dosering gebruikt voor euthanasie?

Answer 23

Pentobarbital omdat het een sterke centrale werking heeft

Question 24

Fenobarbital is minder lipofiel dan thiopental en pentobarbital, en bereikt geen concentraties in de hersenen die hoog genoeg zijn voor algehele anesthesie. Waarvoor wordt het wel gebruikt?

Answer 24

Fenobarbital wordt gebruikt als een anti-epilepticum in de diergeneeskunde. Hierbij wordt nagestreefd om wel voldoende centrale demping te bewerkstelligen om de epilepsie tegen te kunnen gaan, zonder dat de patiënt er te veel hinder van ondervindt.

Question 25

Wat zijn bijwerkingen van fenobarbital?

Answer 25

Sufheid en ataxie worden wel als voorbijgaande bijwerking gezien bij aanvang van de behandeling. Indien dit aanhoudt, kan het zijn dat de dosering verlaagd moet worden.

Question 26

Wat doen macrocyclische lactonen?

Answer 26

Ze activeren de glutamaatgestuurde Chloride-kanalen van parasieten, waardoor er instroom van Chloride-ionen, hyperpolarisatie van neuronen, verlamming en dood van de parasiet ontstaan. Deze kanalen spelen een fundamentele rol in het zenuwstelsel van invertebraten zoals wormen en insecten.

Question 27

Waar wordt ivermectine voor gebruikt?

Answer 27

Ivermectine is een macrocyclisch lactoon en wordt gebruikt als antiparasitica in de diergeneeskunde, in vrijwel alle diersoorten. Deze middelen zijn werkzaam tegen zowel ectoparasieten (mijten, vlooien, teken, luizen) als endoparasieten (in het bijzonder rondwormen).

Question 28

Waar binden macrocyclische lactonen bij zoogdieren?

Answer 28

Aan GABA-receptoren, die het effect van GABA versterken en dus de prikkelgeleiding in zoogdieren kunnen beïnvloeden.

Question 29

Macrocyclische lactonen zijn normaliter selectief toxisch voor parasieten. Waarom zijn ze veilig voor zoogdieren?

Answer 29

Omdat GABA-receptoren bij zoogdieren alleen in het centrale zenuwstelsel voorkomen en deze middelen de bloed-hersen-barrière van zoogdieren normaliter niet kunnen passeren

Question 30

Waarvoor zijn macrocyclischhe lactonen substraten?

Answer 30

Voor P-glycoproteïnen, een belangrijk onderdeel van de bloed-hersenbarrière

Question 31

Hoe worden macrocyclische lactonen afgevoerd?

Answer 31

De P‐glycoproteïne effluxpompen verwijderen macrocyclische lactonen sneller dan dat ze het centrale zenuwstelsel binnendringen.

Question 32

Hoe kunnen intoxicaties met macrocyclische lactonen ontstaan?

Answer 32

Intoxicaties met macrocyclische lactonen kunnen optreden als dieren hoge doses macrocyclische lactonen binnen krijgen, bijvoorbeeld via producten die geformuleerd zijn voor landbouwhuisdieren of paarden. Dan wordt de bloed-hersen-barrière overweldigd en komen de macrocyclische lactonen wel in het centrale zenuwstelsel.

Question 33

Waarom zijn sommige hondenrassen gevoeliger voor een intoxicatie met macrocyclische lactonen?

Answer 33

Dat komt doordat binnen sommige hondenrassen (o.a. collies, shelties, bobtails) een mutatie voorkomt in het gen dat codeert voor P-glycoproteïne, waardoor de bloed-hersenbarrière minder functioneel wordt.

Question 34

Waarom worden macrocyclische lactonen bij voorkeur niet bij neonaten toegepast?

Answer 34

Omdat de bloed-hersen-barrière daar nog niet volledig functioneel is

Question 35

Wat zijn klinische symptomen van macrocyclische lacton toxiciteit?

Answer 35

• Centrale demping (tot aan coma)
• Voorbijgaande blindheid
• Aanvallen
• Andere centrale effecten
• Uiteindelijk mogelijk resulterend in ademhalingsverlamming en overlijden

Question 36

Wat zijn sedativa?

Answer 36

Middelen met een kalmerende/sufmakende werking, zonder dat er volledig verlies van bewustzijn optreedt (er is dus een gedeeltelijke mentale blokkade)

Question 37

Welke 3 belangrijke hoofdgroepen van sedativa zijn er?

Answer 37

• Benzodiazepines
• Dopamine-2 receptor antagonisten
• α₂ adrenoreceptor agonisten

Question 38

Het meest relevante voorbeeld van dopamine-2 receptor antagonisten is de stof acepromazine vanuit de groep van de fenothiazines. In welke 2 hoofdgroepen worden fenothiazinederivaten verdeeld en in welke groep valt acepromazine?

Answer 38

1. Antipsychotica (oa acepromazine)
2. Antihistaminica

Question 39

Hoe werken antipsychotica?

Answer 39

Deze stoffen werken via het blokkeren van dopamine-2 receptoren en hebben daarnaast ook effecten op serotonine-receptoren en adrenoceptoren (met name alfa-1 adrenoceptoren)

Question 40

Wat zijn de effecten van acepromazine?

Answer 40

• Kalmerend effect
• Tegen braken en misselijkheid (via het blokkeren van o.a. dopamine en serotonine-receptoren)

Question 41

Wat zijn bijwerkingen van acepromazine?

Answer 41

Perifere vasodilatatie (door het remmen van de activiteit van noradrenaline op perifere bloedvaten)
Dit kan vervolgens leiden tot bloeddrukdaling (hypotensie) en eventueel een reflectoire tachycardie (verhoogde hartfrequentie)

Question 42

Hoe kunnen de bijwerkingen van acepromazine ook gebruikt worden?

Answer 42

Bijvoorbeeld bij paarden met hoefbevangenheid (laminitis) wordt een lage dosering acepromazine toegepast om vasodilatatie te bewerkstelligen in de ondervoeten.

Question 43

Hoe werken α₂ adrenoceptor agonisten?

Answer 43

Doordat in het centrale zenuwstelsel pre-synaptische alfa-2 adrenoceptoren worden geactiveerd, wordt de afgifte van noradrenaline en daarmee de activatie van postsynaptische receptoren geremd. Het eindresultaat is een demping van de prikkelgeleiding.

Question 44

Wat kun je met α₂ adrenoceptor agonisten?

Answer 44

Met deze sedativa is een diepe sedatie te bewerkstelligen, en daarnaast hebben ze ook een goede pijnstillende werking

Question 45

Hoe ontstaan de bijwerkingen van α₂ adrenoceptor agonisten?

Answer 45

Door het activeren van (postsynaptische) α₂ adrenoreceptoren in het perifere autonome zenuwstelsel

Question 46

Welke perifere bijwerkingen zijn er bij α₂ adrenoceptor agonisten?

Answer 46

• Het remmen van de motiliteit van het maagdarmkanaal
• Vasoconstrictie van perifere bloedvaten

Question 47

Waar leidt vasoconstrictie van perifere bloedvaten door α₂ adrenoceptor agonisten toe?

Answer 47

Dit leidt tot een initiële stijging van de bloeddruk, waardoor er reflectoir de parasympatische activiteit stijgt. Hierdoor wordt de hartslag verlaagd en daalt de bloeddruk weer. Dit is een belangrijke kanttekening bij deze sedativa, aangezien het hart wordt afgeremd en tegen meer druk in moet pompen (en dat is een belangrijke overweging bij bijvoorbeeld een anesthesie protocol).

Question 48

Wat is een voordeel van α₂ adrenoceptor agonisten?

Answer 48

Hun effect kan worden teruggedraaid met α₂ adrenoceptor antagonisten (bijv. atipamezol)

Question 49

Welke van deze therapeutische effecten/bijwerkingen is niet typisch van benzodiazepines?

Answer 49

Algehele narcose
De benzodiazepines onderdrukken niet het CZS tot de mate dat het dier bewustzijn verliest, wat nodig zou zijn voor algehele narcose/anesthesie.

Question 50

Rangschik Thiopental, Pentobarbital en Fenobarbital op basis van veroorzaakte mate van CZS onderdrukking, van hoog naar laag

Answer 50

1. Pentobarbital
2. Thiopental
3. Fenobarbital

Question 51

Acepromazine is een Dopamine-2 receptor antagonist die voornamelijk wordt gebruikt als sedativum. Een significante bijwerking van acepromazine is perifere vasodilatatie. Via een blokkade van welke receptoren komt dit logischerwijs tot stand?

Answer 51

α₁ adrenoreceptoren

Question 52

α₂ adrenoceptor agonisten worden toegepast als sedativa. De centraal dempende werking berust op het remmen/stimuleren van de noradrenaline afgifte door het remmen/stimuleren van post/pre-synaptische receptoren

Answer 52

De centraal dempende werking berust op het remmen van de noradrenaline afgifte door het stimuleren van pre-synaptische receptoren

Question 53

Wat voor effect hebben α₂ adrenoceptor agonisten via α₂ adrenoreceptoren?
- Sympaticolytisch
- Parasympaticolytisch
- Sympaticomimetisch
- Parasympaticomimetisch

Answer 53

Sympaticomimetisch

Question 54

Hoe werken lokaalanesthetica?

Answer 54

Lokaal anesthetica zijn werkzaam door Natrium-kanalen te blokkeren, resulterend in een demping van de depolarisatie en daarmee de (afferente) prikkelgeleiding

Question 55

Welke factoren zijn bepalend voor de duur van de anesthesie en de grootte van het verdoofde gebied?

Answer 55

De plaats en de manier van toedienen, naast de keuze van het middel

Question 56

Werkt lokale anesthesie vooral op afferente of efferente neuronen?

Answer 56

Afferente neuronen, zodat de pijnsignalen naar de hersenen worden verdoofd

Question 57

Wat is de definitie van lokale anesthetica?

Answer 57

Geneesmiddelen die een omkeerbare afwezigheid van pijngevoel veroorzaken

Question 58

Wat zijn voorbeelden van lokale anesthetica?

Answer 58

Question 59

Hoe verdoven lokale anesthetica de neuronen?

Answer 59

Door het blokkeren van natrium kanalen
Lokale anesthetica zijn zwakke basen. Alleen de niet-geprotoneerde vormen kunnen het lipofiele membraan passeren. De pH aan de andere kant van het membraan is zuurder, dus krijg je de geladen vorm. Alleen deze geladen vorm kan de natriumkanalen blokkeren.

Question 60

Welke fibres worden er geblokkeerd bij het gebruik van lokaalanesthetica?

Answer 60

Lokaalanesthetica “blokkeren” de afferente prikkelgeleiding vanuit de perifere nociceptoren naar het ruggenmerg.
Bijzonder gevoelig zijn de zeer dunne (niet -gemyeliniseerde) C-fibres, die al bij lagere concentraties worden geblokkeerd.
Pas bij een hogere concentratie worden tevens de gemyeliniseerde A-delta-fibres geblokkeerd.

Question 61

Welke waarnemingen worden, dosisafhankelijk, geblokkeerd door lokaalanesthetica?

Answer 61

Eerst worden de reacties op pijn geblokkeerd, vervolgens die op temperatuur en tenslotte de reacties op druk

Question 62

Wat gebeurt er met de effectiviteit van lokaalanesthetica bij een daling van de pH?

Answer 62

Indien de pH daalt (bij ontsteking), vermindert de niet-geïoniseerde fractie waardoor minder van de dosis beschikbaar is om naar de binnenkant van het axon te diffunderen, en daardoor neemt de effectiviteit ook af

Question 63

Welke twee groepen van lokaalanesthetica zijn er?

Answer 63

Question 64

Wat zijn lokaalanesthetica van het estertype?

Answer 64

Die worden reeds op de plaats van toediening door weefsel- en bloedesterasen geïnactiveerd en hebben dus een zeer korte werkingsduur

Question 65

Wat zijn lokaalanesthetica van het amidetype?

Answer 65

Die worden uitsluitend in de lever gemetaboliseerd, en werken daarom doorgaans langer

Question 66

Hoe kun je de verlengingsduur van lokaalanesthetica verlengen?

Answer 66

Verlenging van de werkingsduur is mogelijk door het toevoegen van een vasoconstrictor (zoals adrenaline) teneinde de absorptie vanuit de injectieplaats te vertragen

Question 67

Wat is een voordeel en een nadeel van de verlenging van lokaalanesthetica?

Answer 67

Voordeel: lokaal de neiging tot bloedingen gereduceerd
Nadeel: vertraging van de wondgenezing

Question 68

Wat is de toedieningswijze van lokaalanesthesie?

Answer 68

Infiltratieanesthesie of geleidingsanesthesie.

Question 69

Waarvan zijn bijwerkingen van lokaalanesthetica vaak het gevolg?

Answer 69

Het optreden van bijwerkingen is vaak het gevolg van onjuiste toepassing, zoals overdosering of intravasale injectie

Question 70

Wat zijn verschijnselen bij een toxische dosering van lokaalanesthetica?

Answer 70

Prikkeling van het CZS (rusteloosheid, braken, convulsies), gevolgd door depressie van het CZS (sufheid, ademhalingsdepressie en coma), depressie van het cardiovasculaire systeem en aritmieën.
Convulsies kunnen worden bestreden met benzodiazepines.

Question 71

Bij anesthesie van (perifere) lichaamsuiteinden (staartpunten, tepelpunten, oorpunten etc.) dient geen vasoconstrictor te worden toegediend. Waarom niet?

Answer 71

Door de vasoconstrictie zou immers de bloedvoorziening kunnen worden belemmerd, waardoor necrose van het desbetreffende lichaamsdeel kan optreden.

Question 72

Een lokale verdoving met lidocaïne werkt minder goed in ontstoken weefsel, omdat de pH dan stijgt/daalt en daardoor een lagere/hogere fractie geïoniseerd is.

Answer 72

Daalt, hogere