Élimination et clairance - PARTIE 3

Question 1

Substrats du 1A2

Answer 1

1. Antidépresseurs: amitriptyline, fluvoxamine, imipramine, mirtazapine, clomipramine
2. Antipsychotiques: clozapine, olanzapine, chlorpromazine, haloperidol, etc.

Question 2

Substrats du 2C8

Answer 2

Thiazolidinediones («glitazone»)

Question 3

Substrats du 2C9

Answer 3

1. ARA (Antagonistes de l’angiotensine II): ibersartan, valsartan, losartan
2. Antidépresseurs: fluvoxetine, sertraline
3. Hypoglycémiants oraux: tolbutamide, glyburide, glipizide, glimepiride
4. AINS : celecoxib, diclofenac, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, indomethacin, etc.

Question 4

Substrats du 2C19

Answer 4

1. Antidépresseurs: amitriptyline, citalopram, flooxetine, sertraline, ventalafixe, imipramine, clomipramine, etc.
2. IPP: Esomeprazole, pantoprazole, omeprazole, lansoprazole, rabeprazole

Question 5

Substrats du 2D6

Answer 5

1. Antidépresseurs ..
2. 1 Tricycliques : amitriptyline, clomipramine, desipramine, etc.
3. 2 Autres: fluoxetine, fluvoxamine, mirtazapine, paroxetine, sertraline, trazodone, venlafaxine, etc.
4. Antipsychotiques: clozapine, haloperidol, quetiapine, risperidone, etc.
5. Analgésiques: codéine, hydrocodone, méthadone, oxycodone, lidocaïne, tamadol
6. Médicaments cardiovasculaires:
7. 1 Bêta bloquants : carvediol, metoprolol, propanolol, timolol, etc.
8. 2 Bloqueurs des canaux calciques: diltiazem, nifedipine

etc.

Question 6

Substrats du 2E1

Answer 6

Anesthésiques: enflurane, halothane, isoflurane, methoxyflurane, sevoflurane

Question 7

Substrats du 3A4

Answer 7

1. Antidépresseurs: amitriptyline, citalopram, duxepin, fluoxetine, paroxetine, venlafaxine, trazodone, sertraline, etc.
2. Antipsychotiques: quetiapine, risperidone, clozapine, etc.
3. Sédatifs-hypnotiques
4. 1 benzodiazépines: clonazepam, diazepam, etc.
5. 2 triazolobenzodiazépines: alprazolam, estazolam, etc.
6. 3 autres: zopiclone, etc.
7. Analgésiques: tramadol, methadone, hydrocodone, fentanyl, codéine,
8. Antiarythmiques: amiodarone, lidocaine, quinidine, propafenone, etc.
9. Antibiotiques
10. 1 macrolides: Azithro, clarithro, erythromycine
11. 2 autres: ciprofloxacine, rifampin, etc.
12. Antiépileptiques: carbamazepine, tiagabine, acide valproïque, etc,
13. Antimalariques: chloroquine, primaquine, halofantrine
14. Antinéoplasiques
15. Antiparkinsoniens: bromocriptine, pergolide, selegiline, tolcapone, ropinirole
16. Anti rejet: cyclosporine, tacrolimus, sirolimus
17. BCC: amlodipine, diltiazem, nifedipine, verapamil
18. Statines: atorvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin
19. Inhibiteurs de la transcriptase inverse
20. Antiviraux: ritonavir, etc. («navir»)
21. Stéroïdes: cortisone, dexamethasone, progestérone, oestrogène, prednisone, estradiol, hydrocortisone, testostérone, etc.
22. Triptans: eletriptan, almotriptan

Question 8

Quelles sont les deux familles de transporteurs?

Answer 8

SLT (solute carriers): pompes à INFLUX
Ex: OATP

ABC (ATP binding cassette): pompes à EFFLUX
Ex: MDR, PGP, ABCB1

Question 9

Qu’est-ce que la PGP?

Answer 9

Rôle: protéine qui confère une résistance à certains rx. Affecte absorption et biodisponibilité

Ancien nom: MDR (multidrug resistance)

Localisation: membrane apicale des cellules dans reins, foie, intestin, cerveau

Distribution: non uniforme le long de l’intestin. ++ au début

Question 10

Effets de la PGP a/n …

1. du foie et de l’intestin?
2. de la sécrétion tubulaire rénale?
3. de la BHE?
4. de la barrière placentaire?

Answer 10

1. diminution de l’absorption et de F
2. augmentation de la sécrétion et donc de l’élimination
3. réduction du passage au cerveau
4. réduction du passage au foetus

Question 11

Ressemblances PGP et CYP3A4

Answer 11

Localisation très rapprochée dans les entérocytes

Spécificité similaire pour leurs substrats, inducteurs et inhibiteurs

Induits par les mêmes récepteurs nucléaires (PXR et CAR)

Fonctions complémentaires pour former une barrière aux médicaments

Question 12

Que permet la PGP aux CYP3A4?

Answer 12

Puisque la PGP diminue les concentrations intracellulaires de médicament, elle prévient la saturation des CYP3A4, ce qui AUGMENTE la fraction métabolisée de médicament. Effectivement, le rx peut ressortir et être réabsorbé et ainsi de suite, ce qui augmente le passage possible au 3A4 du médicament.

Question 13

Quels sont les deux rx qui sont substrats de la PGP, mais PAS des CYP3A4?

Answer 13

Digoxine et dabigatran

Question 14

Quelles sont les composantes de la clairance hépatique?

Answer 14

Clairance métabolique (clairance intrinsèque + fraction libre plasmatique) et la clairance biliaire

Question 15

Quelles sont les composantes de la clairance rénale?

Answer 15

Filtration glomérulaire
Sécrétion tubulaire
Réabsorption tubulaire

Cl filtration + Cl sécrétion - Cl réabsorption

Question 16

Qu’est-ce que la clairance totale?

Answer 16

Cl rénale + Cl extrarénale (clairance hépatique + clairance extrahépatique)

Question 17

La clairance rénale est-elle facile à calculer? La clairance hépatique?

Answer 17

Clairance rénale OUI, car on peut doser la qté de rx dans les urines

Clairance hépatique NON

Question 18

Qu’est-ce que la clairance intrinsèque?

Answer 18

Capacité du système enzymatique hépatique à métaboliser le médicament.

Clairance la plus PURE, fonction brute du foie.

Question 19

De quoi est fonction la fraction libre plasmatique?

Answer 19

Du degré de fixation protéique

Question 20

Qu’est-ce que la clairance biliaire?

Answer 20

Capacité du système biliaire à éliminer/relâcher le médicament dans l’intestin, dans les fèces

S’applique au molécule de forte masse moléculaire surtout, mais les petites molécules hydrophobes aussi peuvent y être éliminées.

Question 21

Quels sont les facteurs importants de la clairance biliaire?

Answer 21

La capacité maximale des protéines de transport

L’affinité aux protéines de transport

Poids moléculaire et acidité du rx

**LA CLAIRANCE BILIAIRE SE FAIT VIA TRANSPORTEURS, DONC C’EST SATURABLE

Question 22

Quelles sont les deux caractéristiques qui favorisent la clairance biliaire?

Answer 22

Polarité et haut poids moléculaire

Question 23

Les médicaments dont la concentration est beaucoup plus ÉLEVÉE DANS LA BILE que dans le plasma sont sécrétés par…

À l’opposé, les médicaments dont le taux biliaire est voisin ou inférieur au taux plasmatique …

Answer 23

Des processus actifs

Diffusent passivement dans la bile

Question 24

Est-ce que les rx donnés par voie IV peuvent avoir un cycle entérohépatique?

Answer 24

OUI

Question 25

Est-ce que les rx donnés PO vont toujours avoir un cycle entérohépatique?

Answer 25

NON

Question 26

Qu'est-ce que le cycle entérohépatique?

Answer 26

Lorsque le médicament passe au foie, il peut ensuite être re-excrété dans l'intestin via la bile et y être réabsorbé pour retourner à la circulation sanguine.

Question 27

Quelles sont les conséquences d'un cycle entérohépatique sur la pharmacocinétique?

Answer 27

Augmentation du volume apparent de distribution et augmentation du temps de séjour du rx dans l'organisme **ATTENTION - rx ne se redistribue pas s'il est dans la bile, car il y est séquestré**

Question 28

Interprétation: si Cl totale > Cl rénale

Answer 28

Il y aura une clairance extrarénale

Question 29

Interprétation: si Cl extrarénale >> Cl hépatique

Answer 29

Il y a clairance par d'autres organes que le foie et les reins (clairance extra-hépatique)

Question 30

VRAI OU FAUX: La variation de la clairance totale sera fonction de la variation des plus importantes clairances

Answer 30

Vrai. Une modification de la clairance la moins importante aura un impact NÉGLIGEABLE sur la clairance totale

Question 31

Interprétation: si Cl hépatique > Cl métabolique

Answer 31

Il y a clairance biliaire

Question 32

Interprétation: si Cl hépatique = Cl métabolique

Answer 32

Aucune clairance biliaire

Question 33

EXERCICE: Cl totale = Cl rénale + Cl extra-rénale. 15 L/h = 1 + 14 La Flp augmente, ce qui fait DOUBLER la Cl rénale. Quelles sont les conséquences sur la Cl totale?

Answer 33

Puisque la clairance rénale n'est pas la clairance la plus importante ici, cet effet a une conséquence négligeable sur la clairance totale.

Question 34

EXERCICE: Cl totale = Cl rénale + Cl extra-rénale. 15 L/h = 1 + 14 Il se produit une inhibiton enzymatique et la clairance métabolique diminue de moitié. Quelles sont les conséquences sur la Cl totale?

Answer 34

D'abord, il faut savoir si la clairance hépatique est importante dans la clairance extra-rénale (Cl extra-rénale = Cl hépatique + Cl extra hépatique où Cl hépatique = Cl métabolique + Cl biliaire). Si la clairance hépatique est importante (voir totale), la clairance extra-rénale diminue de moitié, ce qui a un effet SIGNIFICATIF sur la clairance totale. On doit alors ajuster les doses

Question 35

``` Considérant que: CLtotale = 60 L/hre CLrénale = 0 L/hre Clhépatique métabolique = 25 L/hre Clhépatique biliaire = 5 L/hre ``` Quelle est la valeur de la clairance extra- hépatique potentielle ?

Answer 35

Cl totale = Cl rénale + Cl extra rénale 60 = 0 + ((25+5) + Cl extra hépatique) 30 = Cl extra hépatique

Question 36

Principal organe d'excrétion

Answer 36

Rein

Question 37

VRAI OU FAUX: seule la partie fixée aux protéines est filtrée

Answer 37

FAUX. contraire

Question 38

VRAI OU FAUX: la filtration glomérulaire est dépendante de la liposolubilité et du degré d'ionisation

Answer 38

FAUX. Indépendante. Les reins filtrent les médicaments ou leurs métabolites libre par DIFFUSION PASSIVE. La réabsorption tubulaire se fait selon la lipophilicité, le poids moléculaire et le degré d'ionisation

Question 39

VRAI OU FAUX: La filtration glomérulaire est proportionnelle à la concentration plasmatique

Answer 39

VRAI. Plus la concentration est grande, plus la filtration se fait rapidement. C'est un ordre UN.

Question 40

Quel est le volume moyen de filtration?

Answer 40

7,2 L/hr

Question 41

Comment peut-on évaluer la vitesse de filtration glomérulaire?

Answer 41

Avec la créatinine, protéine petite et non liée aux protéines plasmatiques qui est filtrée à 100%. Sert à mesurer la capacité des reins à filtrer les médicaments

Question 42

VRAI OU FAUX: la sécrétion tubulaire est saturable

Answer 42

VRAI. Ainsi, lorsque la concentration augmente, la filtration augmente proportionnellement, mais la sécrétion, quant à elle, devient CONSTANTE, car elle est SATURABLE.

Question 43

L'excrétion rénale est l'addition de ...

Answer 43

La filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire

Question 44

RÉCAPITULATION: Quand les concentrations en rx augmentent, qu'arrive-t-il ... - à la filtration glomérulaire? - à la sécrétion tubulaire? - à l'excrétion rénale?

Answer 44

Filtration: augmente proportionnellement Sécrétion: augmente, puis devient CONSTANTE, car c'est saturable Excrétion: augmente, mais pas de façon proportionnelle, puisque c'est la somme de la filtration et de la sécrétion et que cette dernière est saturable

Question 45

Comment se fait la réabsorption tubulaire (2 mécanismes)?

Answer 45

De façon PASSIVE majoritairement selon le degré d'ionisation, le poids moléculaire et la liposolubilité et de façon ACTIVE

Question 46

VRAI OU FAUX: Les acides faibles sont davantage réabsorbés dans une urine acide qu’une urine alcaline et vice versa

Answer 46

VRAI. Les acides seront plus neutres dans une urine acide, ce qui fait qu'ils seront plus réabsorbés, passeront mieux les membranes

Question 47

Nous pouvons être utilisées au cours du traitement des intoxications

Answer 47

Modifications du pH urinaire

Question 48

VRAI OU FAUX: L'augmentation du débit urinaire augmente la réabsorption tubulaire

Answer 48

FAUX. Contraire

Question 49

Si le principe actif est éliminé par filtration glomérulaire, la clairance rénale est indépendante de la concentration plasmatique. POURQUOI?

Answer 49

Il s'agit d'un processus d'ordre UN, donc une augmentation de la Cp augmente la vitesse de filtration, ce qui fait que la clairance reste la même

Question 50

Qu'arrive-t-il si le principe actif est éliminé par sécrétion tubulaire et que les Cp augmentent?

Answer 50

La clairance rénale diminuera, car la sécrétion deviendra saturée, ce qui diminuera la vitesse de sécrétion et donc la clairance

Question 51

Interprétation: si Cl rénale > Cl filtration

Answer 51

Il y a probablement sécrétion tubulaire

Question 52

Si Cl rénale << Cl filtration et Cl sécrétion

Answer 52

Il y a bcp de réabsorption tubulaire

Question 53

Si une substance est liée à 10%, quelle sera sa clairance par filtration glomérulaire (GFR) ?

Answer 53

Cl filtration = GFR x Flp = 7,2 L/hr x 0,9 = 6,5 environ L/hr

Question 54

Donnez deux raisons qui peuvent expliquer une faible CLrénale ?

Answer 54

Liaison forte aux protéines plasmatiques Clairance hépatique élevée Réabsorption ++

Question 55

Quelles sont les autres voies d'élimination?

Answer 55

- Élimination digestive: par la salive, la bile, les sécrétions intestinales - Élimination salivaire: Variable dans la journée Se fait par diffusion passive 1 à 2 L par jour Pas utilisé en clinique pour le monitoring Peut causer de l'hyperplasie des gencives (phénytoïne) et donner un goût métallique - Élimination pulmonaire: produits volatils comme les anesthésiques et l'alcool - Élimination dans le lait maternel: attention au nouveau-né - Élimination sudorale - Autres (nasales, génitales, lacrymales, etc)

Question 56

Où se fait principalement la biotransformation? L'excrétion?

Answer 56

Foie | Reins

Question 57

Qu'amène l'insuffisance d'élimination d'un médicament?

Answer 57

Allongement du temps de demi-vie, accumulation, toxicité

Question 58

Vrai ou faux: la clairance d'un médicament varie dans le temps

Answer 58

FAUX. Reste toujours constante. Chaque rx a sa propre clairance et ne peut être comparée à celle d'un autre rx.