FANS Flashcards
Qual è la differenza tra COX-1 e COX-2?
COX-1 è l’isoforma costitutiva, COX-2 è l’isoforma che si attiva in condizioni infiammatorie.
Qual è il meccanismo d’azione dei FANS? Quali sono gli effetti terapeutici?
Inibizione di entrambe le isoforme di COX. Gli effetti sono: - antinfiammatorio - analgesico - antipiretico
Dal punto di vista chimico, cosa sono i FANS non Coxib? Qual è l’eccezione?
Ad eccezione del paracetamolo, i FANS sono tutti acidi organici carbossilici.
Riguardante il metabolismo e l’escrezione, quali sono i punti in comune dei FANS?
- Metabolismo in minima parte mediato da CYP450
- per la maggior parte sono direttamente glucuronati da UGT
- eliminazione prevalentemente con le urine
Generalmente, qual è la dose più elevata per i FANS: quella anti-infiammatoria o quella analgesica?
Generalmente, l’effetto anti-infiammatorio dei FANS si raggiunge con un dosaggio maggiore rispetto a quello necessario per raggiungere l’effetto analgesico
Tutti i FANS possono essere somministrati per via orale, tranne uno: quale?
Parecoxib
Quali sono i principali effetti collaterali dei FANS? (4+1 nelle donne)
- disturbi gastrointestinali
- inibizione dell’aggregazione piastrinica
- inibizione reversibile della funzionalità renale
- reazioni cutanee
- inibizione della muscolatura uterina
Qual è il nome del principio attivo dell’Aspirina?
Acido acetilsalicilico (ASA).
Perché non si può somministrare l’Aspirina nei soggetti con età <12 anni?
Perché può determinare la comparsa di un raro disturbo, la Sindrome di Reye, caratterizzata da encefalopatia epatica in seguito a malattia virale acuta.
Il meccanismo non è chiaro, ma si ritiene che coinvolga un metabolita del farmaco. Ha una mortalità compresa tra 20-40%.
Qual è il vero principio attivo dell’Aspirina? Perché non viene somministrato in quanto tale?
Il vero principio attivo dell’Aspirina è l’acido salicilico, ma viene somministrata come acido acetilsalicico perché altrimenti sarebbe molto irritante.
E’ corretto considerare l’Aspirina un “profarmaco”?
No, perché anche il gruppo acetile che si separa dall’acido salicilico ha un effetto farmacologico (si lega alle COX).
Farmacocinetica dell’aspirina:
- Assorbimento e via di somministrazione
- Distribuzione, emivita e metaboliti
- Metabolismo
- Escrezione
Via di somministrazione principale: orale
Emivita: 20 minuti (diventa substrato delle esterasi plasmatiche e tissutali)
Metabolita attivo: acido salicilico attivo (emivita 3-20 ore)
Metabolismo: epatico, l’acido salicilico viene direttamente coniugato con acido glucuronico e glicina (via saturabile)
Escrezione: urine
Farmacodinamica dell’Aspirina:
- perché è particolare?
- quale COX inibisce?
- quali conseguenze ci sono?
L’acido acetilsalicilico è l’unico FANS conosciuto che determini una modifica irreversibile di COX-1 e 2, tramite acetilazione degli enzimi:
- COX1: serina 529
- COX2: serina 516.
Acetilazione di COX-1 –> inibizione irreversibile dell’enzima
Acetilazione di COX-2 –> variazione dell’attività enzimatica, diventa in grado di produrre acido 15-idrossi-eicosa-tetraenoico (epilipossina ad azione anti-infiammatoria)
L’Aspirina ha un’attività infiammatoria legata a quali 2 meccanismi?
- inibizione irreversibile di COX-1 –> calo produzione di prostanoidi infiammatori
- modificazione attività di COX-2 –> produzione di epilipossine anti-infiammatorie
L’acido acetilsalicilico viene metabolizzato a gruppo acetile e ad acido salicilico. Cosa fanno questi due composti?
- gruppo acetile: inibizione irreversibile delle COX
- acido salicilico: altre azioni, tra cui a. analgesica e antinfiammatorie, secondo meccanismi ancora non del tutto chiariti
Effetti farmacologici dell’Aspirina e dosaggi alle quali si raggiungono
- dosi minime: effetto analgesico + effetto antipiretico + effetti antipiastrinico (usato in prevenzione cardiovascolare)
- dosi moderate: effetto antinfiammatorio + effetto uricosurico
- dosi elevate (4-8 mg/die): per patologie più complesse, come quelle reumatiche
A che concentrazione si osservano segni di intossicazione da acido acetilsalicilico? Che effetti indesiderati ci sono?
ASA >50 mg/dL (o >8 g/die)
Effetti indesiderati:
- <2 g/die: intolleranza gastrica, ipersensibilità, alterazioni dell’emostasi
- tra 2 e 8 g/die: tinniti
- <100 mg/dL di concentrazione plasmatica: iperventilazione centrale, febbre, disidratazione, acidosi metabolica
- > 100 mg/dL di concentrazione plasmatica: collasso vasomotorio, insufficienza renale, insufficienza respiratoria, ipotrombinemia, coma
Cos’è AERD? Perché si può verificare nei soggetti che assumono aspirina?
AERD è un acronimo che sta per Aspirin (FANS)-Exacerbated Respiratory Disease, ed è una complicazione dell’assunzione di Aspirina (e in generale FANS) caratterizzata da disturbi respiratori.
Si verifica soprattutto nei soggetti asmatici, ed è dovuto al decremento di produzione di PGE2, prostaglandina coinvolta nell’inibizione della liberazione di istamina e nell’inibizione della via della 5-lipossigenasi (e quindi nell’inibizione della sintesi di leucotrieni).
I leucotrieni determinano broncocostrizione e vasodilatazione, e AERD si verifica soprattutto negli asmatici che assumono aspirina.
Quali sono i metodi diagnostici e i rimedi per AERD?
Metodo diagnostico: oral aspirin challenge, che permette di valutare eventuali reazioni di ipersensibilità e di broncocostrizione in seguito all’assunzione di aspirina
- Rimedi: antagonisti del recettore dei leucotrieni (es. Montelukast)
Perché il paracetamolo è considerato un FANS “speciale”?
E’ l’unico FANS a non possedere né un gruppo carbossilico né un gruppo solfonamidico (tipico dei Coxib).
E’ l’unico FANS appartenente al gruppo dei p-aminofenolici.
E’ un FANS “per meriti storici”.
Farmacocinetica del paracetamolo:
- vie di somministrazione predilette
- assorbimento
- distribuzione: concentrazione plasmatica di picco ed emivita
- passaggio nella BEE
- metabolismo
- eliminazione
- Vie di somministrazione predilette: via orale, rettale ed endovenosa
- assorbimento rapido a carico del tratto gastrointestinale (non trascurabile l’assorbimento gastrico, dato che è una molecola non acida)
- picco: 30-60 min
- emivita: 3-4 ore
- passaggio nella BEE: sì
- metabolismo: epatico, a carico CYP450 + coniugazione con acido glucuronico (60%), acido solforico o cisteina
- eliminazione: urine (2% in forma non modificata)
Qual è il meccanismo d’azione del paracetamolo?
Il meccanismo d’azione del paracetamolo non è ancora chiaro, ma sembra essere un inibitore debole ma selettivo di COX-2
Quali sono gli effetti farmacologici del paracetamolo? Di conseguenza, quali sono le sue indicazioni terapeutiche?
Effetti farmacologici:
- eccellente effetto analgesico e antipiretico (inibizione COX-2 nel SNC)
- debole effetto antinfiammatorio
- assente effetto uricosurico
Indicazioni:
- dolori lievi e moderati
- febbre
Quali sono gli effetti collaterali a dosi terapeutiche del paracetamolo? E quali sono le dosi terapeutiche?
Non ci sono effetti collaterali rilevanti a dosi terapeutiche (325-500 mg al massimo 4 volte al giorno nell’adulto). Può esserci un aumento lieve-moderato ma reversibile degli enzimi epatici
Qual è il più pericoloso effetto collaterale del paracetamolo? A che dosi è fatale? A cos’è dovuta? Come si presenta?
Epatotossicità, che può causare una necrosi lobulare fatale a 10-15 mg in un giorno nell’adulto e 4 g nel bambino.
L’epatotossicità è dovuta ad un’eccessiva produzione di NAPQ-I (N-acetil-para-benzochinoneimina), che può essere dovuta a:
- eccessivo dosaggio di paracetamolo
- induzione di CYP2E1 (es. etilisti)
- riduzione scorte di glutatione (es. malnutriti)
Si presenta con i sintomi iniziali aspecifici di un’epatite, come diarrea, vomito, malessere, astenia, dolore addominale.
Dopo 36-48h si presenta ittero.
Come si interviene in caso di intossicazione di paracetamolo?
Somministrazione endovenosa di N-acetil-cisteina, precursore del glutatione che ne ripristina le scorte.
Quali sono gli effetti collaterali del paracetamolo, quando si sale sopra le dosi terapeutiche?
- epatotossicità
- danno renale (soprattutto in cronico)
- vertigini e disorientamento
- eccitazione
- reazioni cutanee allergiche
In che pazienti è controindicata o deve essere indicata con cautela l’assunzione di paracetamolo?
In tutti i pazienti con storia di epatopatia recente o cronica, tra cui assolutamente gli alcolisti, che presentano un’induzione di CYP2E1
Cos’è l’indometacina? Per cos’è indicata e per che periodi di tempo?
L’indometacina è un FANS, un inibitore non selettivo delle COX, più potente dell’Aspirina.
E’ indicata per dolori di patologie moderate-gravi, come dismenorrea, gotta e patologie reumatiche, per un breve periodo di tempo.
Qual è un’indicazione terapeutica particolare dell’indometacina?
Indicata nei neonati prematuri per chiudere il dotto arterioso di Botallo pervio.
Farmacocinetica dell’indometacina:
- vie di somministrazione
- posologia
- picco di concentrazione plasmatica
- emivita
- sito di accumulo
- vie di somministrazione: orale, ma ci sono anche preparazioni oftalmiche e iniettabili
- Posologia: 25 per 2-3 volte al giorno
- picco di concentrazione plasmatica: 1-2 ore
- emivita: 3.5 ore
- sito di accumulo: capsula articolare
Perché l’indometacina non è indicato per terapie croniche?
Perché è poco tollerata, e i suoi effetti collaterali sono:
- tratto gastrointestinale (35-50% dei pazienti)
- cefalea e sul SNC in generale (15-25%)
- complicanze ematologiche
Elenca alcuni farmaci che appartengono alla classe dei derivati dell’acido propionico
- ibuprofene
- naprossene
- fenoprofene
- ketoprofene
- flurbiprofene
Cosa sono i derivati dell’acido propionico? Per cosa vengono usati? Come sono rispetto ad aspirina e indometacina?
I derivati dell’acido propionico sono una classe di FANS utilizzati per il loro effetto anti-infiammatorio (patologie reumatiche) ed analgesico.
Condividono le caratteristiche e gli effetti farmacologici con salicilati e indometacina, ma sono più sicuri e tollerati.
A che classe di farmaci appartiene l’ibuprofene?
Ai derivati dell’acido propionico.
Che effetti farmacologici ha l’ibuprofene?
- Dosi moderate (200-400 mg per 4 volte al giorno): trattamento sintomatico di dolori lievi-moderati
- Dosi massime (2400 mg/die): blando anti-infiammatorio
Farmacocinetica dell’ibuprofene:
- legame alle proteine plasmatiche
- emivita
- metabolismo
- escrezione
- legame alle proteine plasmatiche ampio
- emivita di 1-2 ore
- metabolismo prevalentemente epatico
- escrezione renale
L’aspirina può essere usata nei bambini? E l’ibuprofene?
L’Aspirina non è somministrabile ai bambini <12 anni. L’ibuprofene può essere somministrato anche ai bambini.
Quali sono gli effetti collaterali dell’ibuprofene? E’ più o meno tollerato dell’aspirina e dell’indometacina?
- alle dosi terapeutiche, può esserci lieve irritazione gastrica, bruciore e nausea
- alle dosi elevate, può causare in rari casi ulcere gastroduodenali (è uno dei FANS meno gastrolesivi)
- altri effetti collaterali rari: eritema, disturbi oculari, ansia, vertigini, nefrotossicità
- in generale, è più tollerato di aspirina e indometacina
Perché è controindicata la co-somministrazione di aspirina e ibuprofene?
Perché la co-somministrazione di Aspirina e ibuprofene antagonizza l’inibizione irreversibile delle piastrine data dall’Aspirina, e potenzialmente anche l’effetto anti-infiammatorio.