Farmakologi Flashcards
Vad är affinitet?
Hur bra ett läkemedel binder till sin receptor - hur bra nyckeln passar in i låset.
Vad är intrinsic acitivity/efficacy?
Hur stark effekten blir efter att ett läkemedel har bundit sin receptor.
Vad är en agonist?
Ett läkemedel som har signifikant affinitet till sin receptor och en intrinsic activity på 1 (full respons) är en sann agonist.
Vad är en partiell agonist? När kan den bli en antagonist?
Ett läkemedel som har hög affinitet men bara delvis intrinsic activity. Maxrespons nås aldrig trots ökad dos när alla receptorer är upptagna. Intrinsic activity: 0-0,99. Partiella agonister kan bli antagonister om en sann agonist i hög dos finns. Den partiella agonister blir då antagonist eftersom de tävlar om samma receptor och den sanna agonister kan inte binda helt.
Vad är en invers agonist?
Ett läkemedel som har hög affinitet och intrinsic activity, men den har motsatt effekt till den endogena agonisten. T ex Atropin vs acetylkolin vid muskarinerga receptorer..
Definera en antagonist!
Ett läkemedel som har hög receptoraffinitet men ingen intrinsic activity (0), när de binder sin receptor blir det ingen effekt.
Vilka två typer av antagonister finns det? Finns subklasser?
Reversibla och icke-reversibla. Reversibla kan vara kompetetiva eller icke-kompetetiva.
Hur utövar en reversibel kompetetiv antagonist sin effekt? Nämn ett exempel!
De tävlar om samma receptor som agonisten. Dessa kan bli övervunna om det finns tillräckligt hög koncentration av agonisten. Ett exempel är icke-depolariserande relax som tävlar med nikotinerga receptorer i den neuromuskulära kopplingen. Betablockerare tävlar med adrenalin vid de betaadrenerga receptorerna i hjärtat.
Hur utövar en reversibel icke-kompetetiv antagonist sin effekt? Nämn ett exempel!
De binder inte till samma site som agonisten, de påverkar inte heller inbindningen av agonisten. De förhindrar aktivitet genom “conformational distortion” i receptorn. Deras effekt kan inte bli övervunnen genom ökad koncentration av agonisten. Ett exempel är ketamin som är en antagonist till glutamat vid NMDA-receptorn i CNS.
Hur utövar en icke-reversibel antagonist sin effekt? Nämn ett exempel!
De binder icke-reversibelt till receptorn eller på en annan site och förhindrar agonisten att binda. Ökad dos agonist kommer inte att övervinna blockaden. Ett exempel är Fenoxybenzamin som binder irreversibelt till alfa-adrenoreceptorn och blockar effekten av katekolaminer.
Vad är skillnaden mellan en kompetetiv antagonist och en invers agonist?
En invers agonist utövar den motsatta effekten. Kompetetiva antagonister förhindrar agonisten att alls utöva effekt, de har ingen egen effekt.
Vad är dos-respons-kurvan? Hur ser den normalt ut?
En graf med koncentrationen på X-axeln och responsen på Y-axeln. Den har en hyperbol form - när läkemedelskoncentrationen ökar i början ökar effekten dramatiskt. När det finns färre lediga receptorer har en ökande koncentration mindre effekt. Den koncentration när 50% av receptorer är upptagna är “KA-värdet”.
Vad är en log dose response curve?
En semilogaritmisk plot. Logaritmisk skala med dos på X-axeln och respons på Y-axeln. Den här kurvan får en sigmoidal form. Fördelen är att den branta delen är linjär, då blir det lättare att förstå sambandet mellan dos och respons.
Hur påverkar en mer/mindre potent drog dos-responskurvan?
Mer potent - vänsterförskjuten.
Mindre potent - högerförskjuten (Högre koncentration krävs för samma respons. Max-responsen kommer vara samma så höjden på kurvan är samma).
Vad kan högerförskjuta dos-responskurvan förutom ett mindre potent läkemedel?
Närvaron av en kompetetiv antagonist i kombination med en full agonist. En högre koncentration av agonisten krävs för samma respons när den tävlar med den kompetetiva antagonisten.
Vad händer med dos-reponskurvan om en icke-kompetetiv antagonist ges tillsammans med en full agonist?
Kurvan högerförskjuts (högre dos krävs) och Emax (kurvans höjd) blir lägre - den maximala effekten kan aldrig uppnås.
Vad händer med dos-responskurvan om läkemedlet som ges är en partiell agonist?
Det blir inget vänster-höger-skifte på kurvan men det kommer bli omöjligt att få en maximal respons så kurvans höjd kommer att bli lägre.
Vad är dos-ration som används vid beskrivning av dos-responskurvan?
Termen som beskriver utbredningen av högerförskjutningen vid närvaro av en kompetetiv antagonist. Den används för att beskriva hur mycket koncentrationen måste öka av en agonist för att uppnå full effekt.
Vad är skillnaden på en opiat och en opioid?
Opiat: Alla naturliga substanser som har morfinliknande egenskaper.
Opioider: En vidare term: både naturliga och syntetiska substanser.
Vilken typ av receptor är opioidreceptorn och hur ser distributionen ut?
Dessa är G-protein-kopplade receptorer som återfinns i CNS. Högst koncentration finns i nuclei i tractus solitarius (postolaterala medulla), den periaqueductala gråsubstansen, cerebrala cortex, thalamus, ryggmärgen, GI-kanalen m fl.
Hur klassificeras opioidreceptorer?
Det här är förvirrande. My(μ) (opi3), kappa(κ) (opi2) och delta(δ) (opi1). Dessa är initialt namngivna i ordningen de första liganderna upptäckte. Morfin - my (opi - nyare klassifikation). Senaste rekommendationen är att man namnger dem enligt deras klassiska namn μ, δ, κ och den nya icke-klassiska nociceptinreceptorn. Det blir då MOP, KOP, DOP, NOP.
Vilka effekter av aktivering av My(μ)-receptorn, var fås analgesin. Vad är en prototypagonist?
Subtyp 1: Analgesi, mios, eufori.
Subtyp 2: Respiratorisk depression, bradykardi och hämmande av tarm-motilitet.
Dessa leder till supraspinal analgesi, på cerebral nivå. En prototypagonist är Morfin.
Vilka effekter av aktivering av Delta(δ)-receptorn, var fås analgesin och vad är en prototypagonist?
Analgesi och respiratorisk depression. Analgesi på spinal nivå. Prototypagonist är Enkephalin.
Vilka effekter av aktivering av Kappa(κ)-receptorn, var fås analgesin och vad är en prototypagonist?
Sedation, mios, respiratorisk depression, hämning av ADH-insöndring och analgesi på spinal nivå. Prototypagonist är ketocyclazocine.
Hur fungerar opioider på molekylärnivå?
Opioidreceptorer är presynaptiska och kopplade med inhibatoriska G-proteiner. Aktiveringen har en rad av effekter som t ex stängning av spänningskänsliga Kalcium-kanaler och stimulering av Kalium-efflux som leder till hyperpolarisering över cellmembranet (insidan blir mer negativt laddad).
Generellt är effekten en reduktion av excitabiliteten av nervceller vilket leder till en minskning transmission av nociceptiva impulser.
Vilka möjliga administrationssätt finns för opioider?
Intravenöst, intramuskulärt, subkutant, transkutant, per oralt, intrathekalt.
Vilka är de farmakodynamiska effekterna för opioider i olika system i kroppen?
Det finns många olika effekter på olika system i kroppen.
I CNS: Analgesi, sedation, eufori och dysfori, hallucinering, toleransutveckling. De är mest effektiva för lindring av matt, kontinuerlig, icke-lokaliserad smärta från viscera.
Kardiovaskulärt: Måttlig bradykardi pga minskad sympatikusaktivitet och direkt effekt på sinusknutan. Perifer vasodilatation och måttligt blodtrycksfall pga histaminfrisläpp och minskad sympatikusaktivitet.
Respiratoriskt: Depression genom my-receptor-aktivering i respiratoriskt centrum i hjärnstammen. AF sjunker mer än tidalvolymer. CO2-känsligheten minskar men inte hypoxikänsligheten i samma utsträckning. Även antihosta. Remifentanil kan ge stelhet i thorax och hämma ventilation.
Illamående: Direkt stimulering av kemoreceptor-triggerzonen orsakar illamående och kräkningar.
Glattmuskel: Tonus ökar men rörligheten minskar vilket leder till försenat tarmupptag, ökat tryck i gallsystemet och förstoppning.
Endokrin: Minskad frisättning av ACTH, prolaktin och GnRH.
Edinger-Westphals kärna i N occulomotorius: Mios.
Mastceller: Frisättning av histaminer som leder till urtikaria, klåda och bronkospasm. Oftast efter intrathekal administration. Kan brytas med Naloxon.
Hur uppstår tolerans och beroende av opioider och hur defineras det?
Tolerans är en minskande effekt trots samma koncentration av opioiden. Mekanismen är inte helt klarlagd men sannolikt reduktion av receptorer och minskande produktion av endogena opioider.
Beroende uppstår och är ett faktum när plötslig utsättning leder till olika fysiologiska och psykiska tecken som irritabilitet, svettning, kräkningar, rastlöshet, kramper.
Varför har morfin, fentanyl och alfentanil så olika anslagstid och duration?
Alfentanil: Terminal half-life: 100 min. Kort verkningstid pga liten distributionsvolym pga inte så fettlöslig 0,53 L/kg. Svag bas med pKa 6,5 vilket gör att närmre 90% är icke-joniserat, något som förklarar det extremt snabba anslaget.
Fentanyl: Terminal half-life: 190 min. Längre pga stor fettlöslighet och distributionsvolym 4,0 L/kg. Detta förklarar också dess kortare verkningstid jämfört med morfin trots långsammare clearance. Fettlösligheten ger snabbt anslag.
Hur metaboliseras och elimineras morfin?
Morfin konjugeras i levern till konjugerade metaboliter (vissa aktiva) som elimineras med urinen. <10% elimineras dock icke-konjugerat.
Vad är Remifentanil och hur är den speciell?
En ren, syntetisk My(μ)-agonist. Maxeffekten nås inom 1-3 minuter och har mycket kort effektduration vilken är förutsägbar även efter lång tids användande eftersom context-sensitive half life är oberoende av tiden för användning. Den kan därför användas för högdos opioid-analgesi med kardiovaskulär stabilitet utan post-operativa bieffekter.
Metabolismen är unik och skiljer den från andra opioider. Den har en länkad ester och genomgår mycket snabb esterhydrolys av non-specifika vänvads- och plasmaesteraser, metaboliten är en väsentligen inaktiv karboxylsyra. Normalt metaboliseras opioider i levern. Metaboliten elimineras i urinen. Klearence är 40 ml/kg/min.
Den minskar MAP och HR med 20%. Myokardkontraktilitet och CO kan också minska. Det ger och en potent respiratorisk depression. Den minskar även responsen på hypoxi och hyperkapni samt leder till rigiditet känd som “wooden chest”, detta kan dock motverkas med muskelrelax.
Remifentanil orsakar inte histaminfrisättning och därför inte bronkospasm/urtikaria. Den verkar ha lägre förekomst av illamående och kräkningar men hämmar ändå tarm-motilitet.
Vad är context sensitive half life?
Tiden det tar för plasmakoncentrationen för en drog att halveras efter att en infusion har avslutats vars syfte var att upprätthålla steady state.
Hur verkar Nalbuphine?
Blandad, semisyntetisk opioid-agonist och antagonist. Den är agonist vid Kappa-receptorer (analgesi) och antagonist vid My-receptorer (viktigt för den ger mindre andningsdepression och beroende-problematik än morfin). Biverkningar är sedation, yrsel, muntorrhet, huvudvärk. Kan reverseras med Naloxon.
Hur verkar NSAID?
De hämmar Cyklooxygenas (COX). Därför hämmar de omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandiner, prostacykliner och tromboxan A2 Arakidonsyra bildas från membranfosfolipider. Minskad PGE2 och PGF2-alfa minskar inflammation. Minskad tromboxan A2 leder till hämmad trombocytaggregation och addhesion.
Antipyretisk effekt fås genom hämning av centralt producerade prostaglandiner. Minskad prostaglandinsyntes i ventrikeln kan leda till ulceration.
Vad NSAID för biverkningar och hur skiljer sig COX1- och COX2-hämmare i den aspekten?
COX förekommer som två isoenzymer.
COX1 är ett grundläggande enzym medan COX2 bildas vid inflammations-siter. Inhibation av COX1 verkar leda till de fruktade biverkningarna av NSAID så som GI-ulceration och nefrotoxicitet. I ventrikeln verkar prostaglandiner genom att hämma syrasekretion och är mucosaskyddande, något som blockeras av NSAID.
Inhibiation av prostaglandiner i njuren försämrar renalt blodflöde och ökar risken för AKI då prostaglandniner normalt leder till vasodilatation i njuren.
COX2-inhibation verkar minska risken för ovanstående men öka risken för kardiella händelser och har bara visats minska risken för GI-biverkningar. De rekommenderas bara när det finns ökad risk för GI-biverkningar.
NSAID leder utöver detta till NSAID-känslig astma hos 20% av astmatiker då mer arakidonsyra omvandlas till leukotriner via lipoxygenas när COX är blockerat.
Minskad bildning av TXA2 hämmar trombocytaggregation och vasokonstriktion, därför bör man vara försiktig vid annan AK-behandling.
NSAID kan också leda till hepatisk toxicitet och stegrade transaminaser.
Varför kan NSAID leda till astma-exacerbation?
När arakidonsyra ej kan konverteras till prostaglandiner och TXA2 bildas mer Leukotriener via Lipoxygenas vilket tros vara orsaken till astma-exacerbation av NSAID. Händer hos 20% av astmatiker.
Hur skiljer sig ASA från andra NSAIDs?
ASA blockerar COX irreversibelt genom enzymacetylation. Andra NSAID blockerar reversibelt och effekten avtar när koncentrationen minskar och COX börjar fungera igen.
Hur skiljer sig Ibuprofen och Toradol (Ketorolac)?
Ibuprofens maxdos är 1,8g dagligen. Den har mild antipyretisk, anti-inflammatorisk och analgetisk effekt. Den har minst förekomst av biverkningar av den vanligen förekommande biverkningarna.
Toradol har potent analgetisk och antipyretisk effekt men begränsad anti-inflammatorisk effekt. Det är särskilt kontraindicerad vid samtidig behandling med Heparin.
Hur fungerar paracetamol?
Paracetamol har inte har effekt på COX in vitro. Verkningsmekanismen är dåligt kartlagd men det är föreslagit att det beror på inhibation av prostaglandin i CNS och perifert genom att blockera impulsgeneration i bradykininkänsliga kemoreceptorer ansvariga för afferenta nociceptiva signaler.
Hur uppstår paracetamoltoxicitet?
Paracetamol metaboliseras i levern till framför allt glukoronsyrakonjugat men också till sulfat- och cysteinkonjugat. Dessa elimineras med urinen. När systemet mättas metaboliseras paracetamol av CYP450 till den mycket toxiska metaboliten (N-acetyl-p-bensokinon-imin) vilken normalt binds till hepatisk glutation vilket gör den ofarlig. Glutationet tar slut vid överdos och NAPQI ansamlas och leder till central-lobsnekros. N-Acetylcystein (kan ges 10-12h efter överdos) hydraliseras till cystein som är en prekursor till glutation och kan binda NAPQI.
Vad har ANS för roll och hur är neuronen uppdelade?
ANS bidrar med de efferenta pathways för involuntär kontroll av de flesta organ med undantaget motorinervation av skelettmuskel.
ANS består av sympatikus och parasympatikus. Båda innehåller preganglionära neuron vars ursprung är i CNS och har synapser med postganglionära neuron i ANS-ganglier som innerverar målorgan.
Preganglionära neuron är långsamt forledande Beta-fibrer som frisläpper Acetylkolin i synapsen som verkar på kolinerga nikotinerga receptorer i de postganglionära neuronen. Postganglionära neuron är långsamma, omyeliniserande C-fibrer. Neurotransmittorn är olika om Parasympatiska eller Sympatiska.
Hur fungerar parasympatiska nervsystemet?
De preganglionära fibrerna i parasympatikus har ett kraniellt och en sakralt utflöde. De kraniella efferenterna har sitt ursprung i hjärnstammen och går i 3, 7, 9 och 10e kranialnerverna. 3, 7, 10 ger parasympatiska fibrer i huvudet medan 10e ger utflöde till abdomen och thorax.
Det sakrala utflödet sker i 2, 3, 4 sakralnerverna och försörjer bäckenets viscera. Parasympatikus har långa preganglionära fibrer och korta postganglionära. Postganglionära fibrer har acetylkolin som transmittor och verkar på muskarinerga receptorer. Parasympatikus koordinerar “rest and digest”, t ex kontrolleras sekretion av olika körtlar så som saliv och mukösa körtlar. Ökar tarm-motilitet och relaxerar sfinktrar.
Vilka är likheterna och skillnaderna mellan parasympatiska och sympatiska nervsystemet?
Sympatiska nervssytemet utgår från de laterala hornen av ryggmärgen T1-L2. Efferenterna går ut med de ventrala rötterna med spinalnerverna och lämnar därefter dessa för synapser med postganglionära fibrer i sympatiska gränssträngen.
Postganglionära fibrer försörjer de viscerala målorganen eller ansluter till spinalnerverna. Skillnad: Preganglionära fibrer är korta och postganglionära fibrer är långa vilket är den raka motsatsen till parasympatikus.
Likhet: I både sympatikus och parasympatikus är preganglionära fibrer myeleniserade betafibrer medan postganglionära fibrer är omyeliniserande c-fibrer.
Preganglionära fibrer i både S och PS frisätter acetylkolin som agerar på kolinerga nikotinerga receptorer i de postganglionära fibrerna, men postganglionära fibrer i S frisätter NA som agerar på adrenerga receptorer medan postganglionära fibrer i PS frisätter Acetylkolin som verkar på muskarinerga receptorer.
Vilka postganglionära nervfibrer i sympatikus frisätter inte NA?
De enda undantagen från NA är innervationen till svettkörtlar och binjurarna. I svettkörtlar återfinns Acetylkolin från postganglionära fibrer. I binjuremärgen finns preganglionära fibrer som frisätter Acetylkolin som verkar direkt på kromaffinceller som insöndrar Adrenalin. Här finns inga postganglionära fibrer men binjurgemärgen kan ses som detta.
Vilka olika adrenerga receptorer finns? Namnge endast.
Alfa 1 och 2. Beta 1, 2 och 3.
Hur ser en adrenerga receptor ut strukturellt?
De är G-protein-kopplade receptorer vilket innebär att de är membranbundna proteiner som går igenom membranet 7 gånger. Adrenerga agonister(NA, A) binder den extracellulära delen och aktiverar G-protein. Detta aktiverar intermediate messengers vilket kostar GTP som bryts ner till GDP. Dessa aktiverar proteiner som ger intracellulära förändringar.
Vilka olika G-proteiner finns och varför är det relevant för adrenerga receptorer?
G-proteiner består av tre subenheter: alfa, beta och gamma. Det finns tre klasser av G-protein som ett resultat av olika alfa-subenheter.
GS-proteiner ökar intracellulärt cAMP som orsakar den biokemiska effekten.
GI-proteiner å andra sidan minskar cAMP.
GQ-proteiner aktiverar fosfolipas C som bildar IP3 och DAG. IP3 orsakar kalciumfrisläpp från endoplasmatiska retiklet vilket orsakar membranhyperpolarization eller enzymfrisläpp. DAG orsakar aktivering av Proteinkinas C vilket leder till biokemisk effekt.
De olika G-proteiner är relevanta då olika adrenerga receptorer har olika G-proteiner, t ex alfa 1 är länkade med GQ-proteiner -> Fosfolipas C. Alla Beta-receptorer har GS-proteiner och ökad cAMP.
Var finns adrenoreceptorer?
Alla finns på målorgan vid det postsynaptiska membranet. T ex i vaskulär glattmuskulatur, hjärtat eller uterus. I kontrast till de andra är alfa2 mestadels presynaptiska receptorer.
Vilka effekter har stimulering av de olika adrenerga receptorerna?
Alfa 1: Vasokonstriktion, relaxation av glattmuskultaur i GI-kanalen, hepatisk glykogenolys och salivsekretion. Noradrenalin och Fenylefrin orsakar Alfa 1-vasokonstriktion.
Alfa 2: Inhiberar frisättnigen av NA från ANS. Vasodilatation. Stimulerar också trombocytaggregation.
Beta 1: Kronotropi, inotropi. HR och myokardkontraktilitet ökar. Relaxerar glattmuskel i GI-kanalen.
Beta 2: Bronkodilatation. Vasodilatation till skelettmuskel. Relaxation av glattmuskel i blåsa och uterus. Hepatisk glykogenolys och glukoneogenes. Ökad Reninfrisättning. Inhibition av histaminfrisättning från mastceller.
Beta 3: Lipolys i brun fettväv och thermogenes.
Klassificera sympatomimetiska läkemedel!
Direkt: Binder direkt till adrenerga receptorer (fenylefrin, salbutamol).
Indirekt: Frisätter NA/Dopamin som sen har effekt (amfetamin, efedrin).
Vilka vanligt använda sympatomimetiska läkemedel finns och hur är deras verkningsmekanism?
Adrenalin: B+(låg dos) A+(hög dos). Noradrenalin: A1 > B1 > B2. Efedrin: Både alfa och beta men mest B. Dopamin: A1-agonist(högre dos) och Betareceptorer(lägre dos) beroende på dos. Även dopaminreceptorer. Fenylefrin: A1+++, ingen betaeffekt. Klonidin: Endast A2, inget annat. Dobutamin: B1 > B2 > A1. Salbutamol: B2. Isoprenalin: B1 och B2.
Vad är farmakokonetik? Vilka fyra aspekter finns?
Sättet kroppen hanterar en drog. Fyra aspekter: - Absorption - Distribution - Metabolism - Exkretion
Vad är biotillgänglighet?
Den fraktionen av den administrerade drogen som når systemcirkulationen. En IV drog är 100% biotillgänglig.
Vilka fyra faktorer påverkar biotillgänglighet?
1) Administrationsväg. 100% IV, lägre via andra vägar. Oralt generellt lägst biotillgänglighet.
2) Beredningsformen: Stora partiklar eller proteinbundna droger kommer ha försenad absorption jämfört med små partiklar.
3) Patientfaktorer: Malabsorptionssyndrom t ex glutenintolerans eller t ex tarmoperationer kommer påverka. Trauma och vissa droger själva (t ex opiater) kan förlångsamma passagen och upptaget.
4) Farmakokinetiska faktorer: First-pass metabolism påverkar starkt.
Vad är förstapassagemetabolism? Hur kan den påverkas?
Droger givna oralt kan metaboliseras i tarmväggen eller när de går via porta till levern. Rifampicin och fenytoin (Pro-Epanutin) ökar förstapassagemetabolism av andra droger.
Cordarone och Cimetidine (H2-agonist) reducerar first-pass-metabolism vilket ökar biotillgängligheten.
Vad är hepatic extraction ratio? Nämn två droger med hög HER.
Hur mycket av en drog som är avlägsnat av levern vid varje passage. Beror på tre faktorer:
- Hepatiskt blodflöde
- Hepatocytupptag
- Enzymatisk metabol kapacitet
Propranolol och opiater har hög Hepatic extraction ratio
Vilka administrationsvägar finns för att undvika first-pass metabolism?
IV, Sublingualt, rektalt, transdermalt, nasalt, buccalt.
Nämn några droger som kan ges transdermalt och vilka fördelar det har. Vad krävs av ett LM för att transdermal tillförsel ska vara möjlig?
Antingen för topikal effekt: EMLA eller kortisonkräm.
Alternativt för att säkerställa långsam, konstant release som skapar stadig plasmakoncentration utan peakar. Kan också ges om oralt inte är möjligt eller compliance sviker. Droger: Fentanyl, östrogen, skopalamin (sekretionsdämpande).
Hög fettlöslighet krävs för att ta sig igenom stratum corneum.
Vad är för- och nackdelar med intramuskulär administration?
Fördelar: Snabbare än oralt, närmar sig 100% biotillgänglighet. Påverkas av hur bra blodflöde det finns regionalt: Bra i deltoid, glute och quadriceps.
Nackdelar: Risk finns att man sprutar i en lokal med dålig perfusion och man kan få en dos till innan den första har kickat in. Då finns risk för höga koncentrationer/bolusar. IM-injektion gör också ont och kan orsaka abscesser, hematom och oönskad IV-administration.
Vad har partikelstorleken för effekt på inhalationsläkemedel?
Större stannar från övre luftvägar till bronkioler. Små läkemedel producerade i nebulisator kan ta sig till alveoler och tas då upp systemiskt. Detta kan leda till cushingeffekter av inhalationssteroider och hypokalemi av B2-agonister (ventoline/bricanyl).
Vad påverkar hur en drog fördelas i kroppen? Ge några exempel.
Hur väl den kan ta sig över cellmembran. Det påverkas i sin tur av fettlöslighet, proteinbindning, jonisering och molekylstorlek.
Fettlösliga LM tar sig fritt över membran och distribueras först till vävnader med högt blodflöde som hjärnan, lungorna, njurarna.
Proteinbidning kan hålla LM i blodet såsom Warfarin som stannar i plasma.
Icke-depolariserande mskelrelaxantia är polära och kan passera vid fenestreringar i cellmembran men den stora majoriteten blir kvar i plasma.
Ge två exempel på pro-droger.
Enalapril och diamorfin. Inaktiva innan metabolism.
Hur metaboliseras läkemedel i sina två faser?
Fas 1: Icke-syntetisk fas. Oxidering, reduktion eller hydrolys. En majoritet av dessa reaktioner katalyseras av Cytokrom P450 i levern. Alkohol dock av alkoholdehydrogenas, atracurium Hoffman-elemination, estrar bryts ned av esteraser i plasma. ACE-hämmare metaboliseras i lungan.
Fas 2: Syntetisk fas. Vissa läkemedel går direkt hit. Ökar vattenlösligheten för att drogen ska kunna utsöndras i galla eller urin. T ex glucuronidation, sulphation, aetylation.
Vad är skillnaden på elimination och exkretion?
Elimination: Avlägsnande från plasma (därför inkluderas distribution och metabolism)
Exkretion: Avlägsnandet från kroppen.
Vilka huvudsakliga lokaler finns för drogexkretion?
Njure: Små molekyler. Antingen filtration i glomerulus (små, icke-fettlösliga, icke-proteinbundna), eller via aktivtransport i proximala tubuli (mot gradienten, energikrävande) eller diffusion i distala tubuli.
Lever: Stora molekyler transporteras aktivt, energikrävande till gallan.
Mkt små mängder även i bröstmjölk och tårar.
Vad måste man tänka på när man ger läkemedel till njursviktare?
Hur ser läkemedlets exkretion ut? Om via njurarna kan det ackumuleras. Om nödvändigt måste dosen förändras. Ta distributionsvolymen i beaktande, om normal kan man ge samma dos som vanligt. Om större distributionsvolym som det ofta är hos njursviktare måste dosen vara högre. I båda situationerna måste dosfrekvensen och dosen sen reduceras.
Hur kan man estimera en rimlig dos läkemedel till en njursviktig patient som ska få ett läkemedel som clearas i njurarna?
Reducerad dos = Vanlig dos x (Försämrad clearence/normal clearence).
Vad är en en-kompartment-modell?
Denna gör antagandet att en drog fördelas jämnt i en kompartment och elimineras därifrån exponentiellt. Detta är dock en översimplifiering och händer aldrig kliniskt.
Vad är distributionsvolymen?
Den hypotetiska volym som ett läkemedel upptar efter att det administrerats och jämvikt mellan plasma och vävnader inställt sig. Ett fettlösligt LM passerar över membraner och har en stor DV medan vattenlösliga stannar kvar i plasma i större utsträckning och har lägre DV. Vd = m/Cp där Vd är distributionsvolym m är massan och Cp är plasmakoncentration. Om stor massa och låg Cp=Stor Vd.
Vad är clearence av en drog?
Mängden plasma som är clearad från drogen per tidsenhet. Normalt ml/min.
Vad är rate of elimination?
Det beror inte bara på clearance utan även plasmakoncentrationen vid en given tid.
Rate of elimination = Clearance x plasmakonc
Vad är elimination half-life (halveringstid)?
Tiden det tar för plasmakoncentrationen att minska med 50%. Exponentiellt avtagande kurva. Efter fyra halveringstider har 93,7% försvunnit. Efter fem är 96,8% avlägsnat.
jämför tidskonstant och halveringstid.
Tidskonstant är tiden det skulle ta för plasmakoncentrationen att bli om den initiala rate of elimination vore konstant. Tidskonstanten extrapoleras från dos/tid-kurvan. Detta är dock inte sant efter det är en exponentiellt avtagande kurva. Tidskonstanten är tiden det tar för koncentrationen att bli 36,8% av ursprungskoncentrationen.
Om du vill uppnå en viss plamsakonc i en en-kompartment-modell, vilka värden behöver du då för att räkna ut laddningsdosen?
Distributionsvolym och den önskade plasmakonc.
Vd = m/Cp
m=Cp/Vd
Hur gör man för att uppnå steady state i plasmakonc av ett läkemedel?
Rate of infusion = Rate of elimination
RoE= Clearance x plasmakonc.
RoI = Clearance x plasmakonc
Varför kan visa läkemedel ges upprepat medan andra behöver infunderas?
Ett LM som kan ges upprepat måste ha ha ett stort terapeutiskt intervall och inte vara toxiskt i höga doser.
LM med smala terapeutiska intervall och toxicitet måste ges som kontrollerad infusion.
Vad är en trekompartmentmodell?
Ett läkemedel ges i blodet (plasma=kompartment 1). Därifrån kommer det distribuerad till välperfunderat, snabbt kompartment (muskel) vilket ger fas 1 som är en snabbt sjunkande koncentration i plasma. Därefter i fas 2 kommer det distribueras till en långsam kompartment (fettväv) som ger en långsammare sjunkande koncentration i plasma. I fas 3 börjar terminal elimination från plasma till vilket läkemedlet åter diffunderar längs sin koncentrationsgradient från de två andra kompartment. De flesta anestetika representerar denna tre-kompartmentmodell.
Vad är context-sensitive-half life i en trekompartmentmodell?
En infusion ges i central compartment och distribueras fort i det andra compartment och långsamt i tredje. När infusionen stoppas kommer drogen fortsätta in i andra och tredje kompartment längs sin koncentrationsgradient tills ekvilibrium upnås. Därefter måste LM metaboliseras och avlägsnas från kroppen från det centrala kompartment. LM från andra och tredje kompartment kommer då diffundera in i centralkompartment. Därför kommer plasmakoncentrationen upprätthållas långt efter att infusionen stoppats. Halveringstiden i plasma kallas då context-sensitive-half life. Context är hur länge infusionen pågått.
Vilka fördelar har TIVA?
Undviker nackdelarna med volatila läkemedel så som PONV, distension av vätskefyllda rum, post-operativ diffusionshypoxi (vid lustgasanestesi där lustgas ansamlas i alveoler efter avslutad anestesi, tränger undan O2). Kan också användas vid risk för malign hyperthermi och när det är svårt med volatila läkemedel så som vid bronkoskopi.
Hur fungerar TCI?
Till exempel vid propofol (trekompartmentalgoritm) räknar pumpen kontinuerligt ut distributionen och eliminationen av propofol för att upprätthålla en inställd plasmakonc (eller målorgankonc) för anestesi/sedation. Om man höjer målkonc ges en liten bolus. Om man sedan sänker den kommer pumpen pausa och hela tiden kalkylera vad som krävs för steady state. TCI-pumpen räknar också ut “decrement time”, tiden tills patienten bör vakna.
Vad är första ordningens och nollte ordningens kinetik?
Första ordningens: En konstant del av läkemedlet är avlägsnat per tidsenhet. De flesta droger elimineras så eftersom det finns ett relativt överskott av enzym jämfört med substrat. Klassiska fallande exponentiella kurvan.
Nollte ordingens: Enzymet mättas och trots olika plasmakonc kommer läkemedlet avlägsnas med samma hastighet. Många läkemedel i hög dos kommer konvertera till nollte ordningen t ex fenytoin, ASA, pento. Linjär kurva.
Definera farmakodynamik!
Vilken effekt läkemedlet har och vilken verkningsmekanism det har.
På vilka tre sätt utöver läkemedel sina effekter?
- De fysiokemikaliska egenskaperna av LM.
- Enzyminhibition.
- Receptorakrivering.
Nämn några exempel där en drogs effekt är beroende på dess fysiokemikaliska egenskaper!
Antacider neutraliserar magsyra.
Mannitol höjer plasma osmolariteten och drar vätska in i blodbanan.
Aktivt kol adsorberar gifter och läkemedel.
Vilka faktorer kan påverka hur effektivt ett enzym kan utföra sin uppgift?
pH och temperatur.
Ge exempel på läkemedel som inhiberar enzymer!
Vid enzyminhibition ökar koncentrationen av substratet och produkten minskar.
ASA hämmar COX vilket hämmar bildningen av tromboxan a2 vilket hämmar tromboxan-inducerad trombocytaggregation.
ACE-hämmare minskar A1 -> A2 samt hindrar nedbrytningen av bradykinin (leder till biverkan hosta).
Neostigmin hämmar acetylkolinesteras.
Vad är en ligand?
En substans som passar i en specifik site på receptor.
Hur kan olika receptorer klassifieras?
- Förändrad jonpermeabilitet.
- Aktiverar mellanliggande messengers vilket utför effekten
- Receptorer som förändrar genuttryck
Redogör för receptorer som ändrar jonpermeabilitet.
- Bindandet av två acetylkolinmolekyler i motorändplattan ändrar formationen i receptorn och öppnar jonkanalen, natrium strömmar in längs sin gradient och orsakar excitation.
- Benz binder till GABA/A-receptorers alfa-subenhet, då bildas en jonkanal som tillåter Klorider att strömma in i cellen vilket leder till hyperpolarisation.
Ge ett exempel på en drog som minskar jonpermeabilitet.
Ketamin på NMDA-receptorn minskar permeabiliteten för receptorn den binder på. Glutamat och Glycine binder normalt vilket öppnar för Kalcium-inflöde. Ketamin blockerar detta och stänger kanalen.
Vilka second messenger system finns som kan aktiveras när en ligand binder sin receptor? Ge exempel på läkemedel som verkar på dessa sätt.
G-proteinkopplade receptorer
Tyrosine kinase-system
Guanylyl cyclase-system
Beta-agonister binder adenoreceptorn vilket ökar nivåerna av cAMP och inotropi. Opiater verkar på G-proteinkopplade. Insulin har tyrosine kinas-receptorer för intra-cellulära effekter. Nitric Oxide verkar genom att öka second messengern cyclic guanylyl cyklas.
Vad är G-proteiner?
Heteromera proteiner som orsakar intra-cellulära förändraingar från extern stimulus. Tre subenheter, alfa, beta och gamma. Alfa-enheten kan binda både på GDP och GTP vilket ger namnet G-protein. När ligand binder byts GDP ut mot GTP vilket aktiverar effektorproteinet, vanligtvis cAMP eller Phospholipase C.
Vilka tre G-proteiner finns?
Gs: Ökar mängden cAMP som utöver biokemiska effekter så som proteinsyntes, genaktivering eller förändrad permeabilitet.
Gi: Inhiberar, minskar mängden cAMP.
Gq: Aktiverar fosfolipas C vilket bildar IP3 och DAG. IP3 orsakar kalciumfrisläpp från endoplasmatiska retiklet och orsakar hyperpolarisation och enzymfrisläpp. DAG aktiverar proteinkinas C vars effekt varierar med cellen.
Ge två exempel på en fosfodiesterashämmare.
cAMP format av G-proteiner bryts ner av fosfodiesteras, alltså förlänger hämmarna cAMP-effekter.
Milrinon och Teofyllin är fisfodiesterashämmare och inotrop effekt.
Berätta om insulinreceptorn!
Tyrosinkinasreceptor. Två alfa- och två beta-subenheter. När insulin binder alfa-subenheter aktiverar det fosforylering av målproteiner som orsakar intracellulära effekter, en av dem är att öka Glut4 (glukostransportör) på membranet vilket ökar upptaget i muskel och fettvävnad.
Berätta om receptorer som påverkar genuttryck.
Steroider och thyreoideahormoner binder receptorer intracellulärt och receptor-steroidkomplexet migrerar in i kärnan och påverkar DNA-transkriptas vilket påverkar proteinproduktionen.
Berätta om läkemedelsinteraktionen farmakologisk inkompatibilitet.
Till exempel om två droger blandas och bildar komplex med varandra. Detta kan se utanför kroppen, t ex pento och celo bildar komplex om de blandas i samma spruta. Detta kan också användas terapeutiskt t ex penicillamine som binder tungmetaller och koppar vid intox eller Wilsons sjukdom.
Berätta om läkemedelsinteraktionen farmakologisk interaktion.
Absorption, distribution, metabolism eller exkretion av ett LM kan påverkas av ett annat i kroppen.
Absorption påverkas t ex av aktivt kol som binder toxiska substanser och motverkar upptag. Primperan påskyndar GI-motalitet och absorptionen kan öka.
Distributionen kan påverkas genom t ex minskad CO av betablockare. Då tar det längre tid för suxamethonium att nå motorändplattan.
Metabol interaktion kan förekomma när ett läkemedel påverkar cytokrom P450-systemet i levern vid fas 1-reaktioner (hydrolys, oxidering eller rektion). Rifampicin kan inducera dessa enzymer och öka metabolism av t ex p-piller och antikoagulantia. Cimetidine (H2-antagonist) kan inhibera dessa enzymer och öka effekten av t ex Waran.
Exkretionen kan påverkas av t ex pH-modifierande LM. NaBic alkaliniserar urin vilket ökar utsöndringen av ASA.
Berätta om läkemedelsinteratktionen farmakodynamisk interaktion.
Inträffar när två droger interagerar vid eller på sin site of action. Direkt effekt om de har samma receptormekanism och indirekt om de har olika receptormekanismer. Exempel på direkt interaktion är Naloxone och Flumazenil som är en kompetetiv antagonist som flyttar på agonisten men orsakar inte samma effekt. En indirekt farmakodynamisk interaktion är när Neostigmine ges efter Icke-depol muskelrelax. Ökad Acetylkolin i klyftan tävlar mot relaxen. Även Milrinon och Adrenalin där Adrenalin ökar cAMP och Milrinon är en fosfodiesterashämmare som minskar nedbrytning av cAMP vilket potentierr varandra.
Berätta om Cytokrom P450-systemet!
En familj proteiner i hepatocyten som ansvarar för oxidering och reduktion av många droger. Det finns många isoformer och den som ofta är inblandad vid läkemedelsinteraktioner är CYP 3A4.
Nämn några droger som inducerar cytokrom P450-systemet.
Fenytoin (pro-epanutin), Barbiturater (pento), karbamazepine (tegretol), rifampicin.
Nämn några droger/substanser som hämmar Cytokrom P450-systemet.
Ketokonazole, omeprazole, cimetidine, etomidate, makrolider (erytromycin), kordarone. Grapefruktjuice.
Definera summation av läkemedel och ge ett exempel.
När två läkemedel har en additiv effekt. Exv Midazolam givet före Propofolinduktion minskar den nödvändiga dosen Propofol för anestesi.
Definera synergism och ge två exempel
När två läkemedels kombinerade effekt är starkare än den förväntade summationen. Ett exempel är Klonidin och Opiater. Ett annat är Trim/sulfa där båda är bakteriostatiska men tsm blir de bakteriocida.
Definera potentiering och ge ett exempel.
När ett läkemedel potentierar ett annat. Exempel är potentieringen av Esmeron som fås av Magnesium givet före.
Vad är ett isobologram?
En graf som beskriver den kombinerade effekten av två läkemedel.
Vad är affinitet och intrisic activity/efficacy?
Affinitet -Hur bra drogen binder sin receptor.
Efficacy: Styrkan på effekten efter att drogen bundit sin receptor.
Vad är potency?
Ett mått på kvantiteten av en drog som behövs för att producera maximal effekt. Potenta droger kräver endast små doser för maximal effekt.
Hur kan läkemedelspotens jämföras?
EC50 - Median effektive concentiation: Koncentrationen av ett LM som ger en respons som är halvvägs mellan baseline och max.
ED50 - Median effective dose är dosen av ett läkemedel som inducerar en specifik respons i 50% av populationen som tar den.
Vad är en partiell agonist?
Ett läkemedel som har bra affinitet men 0,01-0,99 intrinsic activity. En full respons kan inte uppnås som vid en sann agonist oavsett dos. Kan bli antagonister i närvaro av en sann agonist.
Vad är en invers agonist?
En drog som har signifikant affinitet och efficacy men orsakar motsatt effekt till den endogena agonisten.
Vad är en antagonist? Hur kan de klassificeras?
Ett läkemedel med hög affinitet men efficacy på 0. Blockerar receptorn.
Irreversibla: Hindrar agonisten helt från att binda. T ex phenoxybenzamine som hindrar katekolaminer från att binda alfa-adrenoreceptorer.
Reversibla: Kompetetiva och Icke-kompetetiva. tävlar om samma receptor som agonisten. Om ökad mängd agonist kan den reversibla antagonisten trängas undan (t ex icke-depol relax vid nikotinerga receptorn). Icke-kompetetiva binder en annan site och förvränger receptorn, kan inte överkommas med ökade doser agonist. Exempel är ketamin vid NMDA-rec som antagoniserar Glutamat.
Vad är en dos-responskurva?
Koncentration på X-axeln, respons på Y-axeln. Hyperbol då mkt effekt uppnås initialt. Därefter EC50 vilket är koncentrationen då 50% effekt uppnås. Sedan börjar receptorerna mättas och då flackar kurvan ut.
Vad är log-dos-responskurvan?
Semi-logaritmisk graf. Gör det lättare att jämföra olika läkemedel när den branta delen är i stort sett linjär. ED50 är i mitten av den branta delen.
Vad kan högerförskjuta log-dos-responskurvan?
Ett mindre potent läkemedel som kräver högre dos för samma effekt. Även en kompetetiv antagonist högerförskjuter eftersom högre konc av agonisten krävs för full respons.
Vad händer med log-dos-responskurvan om man ger en icke-kompetetiv antagonist tsm med agonist?
T ex ketamin vid NMDA-rec tävlar mot glutamat. Kurvan högerförskjuts och Emax kan aldrig uppnås oavsett dos agonist.
Vad är dosratio?
Dosratio=Dos agonist vid närvaro av kompetetiv antagonist/Dos agonist utan kompetetiv antagonist. Används för att beräkna faktorn som agonistens dos måste öka för samma respons.
Vad är isomerer?
Kemiska föreningar med sama molekylformen men olika struktur vilket resulterar i olika fysiska eller kemiska egenskaper.
Vilka två huvudklasser av isomerer finns?
Strukturella isomerer: Identisk formel men olika ordningar av binding mellan atomer. Kan ha liknande farmakologisk effekt men även signifikant skild.
Stereoisomerer: Samma atomer och bindningar men annar tredimensionell konfuguration.
Vilka olika strukturella isomerer finns?
Chain structural isomers
Position structural isomers
Dynamic structural isomers: Exv midazolam som joniseras vid pH 4 men är fettlöslig vid fysiologiskt pH.
Vilka olika stereoisomerer finns?
Geometric isomers: T ex mivacron har tre geometriska isomerer. Atracurium har 10.
Optiska isomerer: Spegelbilder av varandra. Innehåller chiral centre.
Vad är ett chiral centre?
En central atom (ofta kol) som omges av fyra olika kemiska grupper. Konfiguration som gör att det finns två möjliga arrangemang som gör dem till varandras spegelbilder. Om denna drogs verkan är genom receptorinbindning kan de olika stereoisomererna ha väldigt olika aktivitet.
Vad är en racemisk mixtur? Ge exempel på LM.
Lika delar av de olika optiska isomererna (enantiomerer). Voltila agenter utom sevo. Bupivacain och atropin. Den enda enantiomeren kan ha all den önskade effekten och den andra alla biverkningar.
Vad är en enantiopure preparation?
Ett läkemedel som bara innehåller en av enantiomererna (optiska isomerer). Exv S-ketamin, S-bupivacaune, S-ropivacaine. Bättre biverkningsprofil än racemisk mixtur som även innehåller R-isomeren.
Finns fysiologiska enantiomerer?
Ja D-glukos (dextrose) vrider ljus åt höger och förekommer naturligt i kroppen.
Nämn några fysikaliska, farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper som är ideala för IV-anestetika?
Fysikaliska: - Vattenlösliga - Klarar sig lång tid på hyllan - Stabil i närvaro av luft och ljus - Stabila i lösning Farmakokinetiska: - Snabb onset of action - Icke-kumulativ vid infusion - Helt metaboliserad till inaktiva, icke-toxiska metaboliter - Säkert vid njur- eller leversvikt. Farmakodynamiska: - Ingen smärta vid injektionsstället. - Säkert vid extravasering. - Analgetiskt, anti-emetiskt och anti-epileptiskt - Minskad CMRO2
Vad gör Propofol till ett lämpligt läkemedel för TIVA?
- Kort halveringstid.
- Snabb och mjuk induktion.
- Snabb elimination.
- Påverkar inte autoregulationen i hjärnan.
Om den används som lång tids-infusion förlängs context-sensitive half life men eftersom den kan kombineras med exv Remifentanil kan dosen hållas ner och context-sensitive half life inte bli lika påtaglig.
Vad gäller avseende Pento i sin ampull och i blodet med tanke på olika pH?
I sin ampull när den blandats med vatten är pH 11. pKa är 7,6 så den är i det närmaste helt joniserad då. I blodet är pH 7,4 och då är 61% av pentot icke-joniserat och mer fettlösligt och kan passera BBB snabbt.
Var i CNS verkar propofol och thiopenton?
Pento på Beta-subenheterna på GABA-A i CNS, orsakar ökad duration av öppning av kloridkanaler vilket leder till hyperpolarisering när klorider strömmar in. Liknar benz på detta sätt.
Propofol är osäkert men man tror att det reducerar öppningstiden för natriumkanaler i CNS-membran.
Berätta om Propofol. Vilken idos behövs för induktion resp underhåll?
Alkylfenolderivat. Låg vattenlöslighet och kommer som oil-in-water-lösning med 1% eller 2% propofol. 10% sojabönsolja. Emulsionen har pH 6-8,5 och pKa 11. Vid fysiologiskt pH på 7,4 är lejonparten således icke-joniserad och kan passera över BBB. 1,5 - 2,5 mg/kg för induktion och 4-12 mg/kg/hr för underhåll.
Beskriv propofols farmakokinetic.
Absorption
- Bara IV, 100% biotillgängligt.
Distribution
- 98% proteinbundet i plasma
- Distributionsvolym 4 L/kg (fettlösligt).
- Distributions half life är 1-2 min, kort duration om bolus.
Metabolism
- Metaboliseras genom oxidering i levern till inaktivt glucuronide och sulfat via Cytokrom P450. Opåverkat av lever- och njursvikt.
Exkretion
- Metaboliterna ut i urin. Clearance är 30-60 ml/kg/min (ml plasmavolym), reducerat vid njursvikt men inaktiva metaboliter. Ansamlas inte under normala förhållanden.
Vilka skillnader finns på Propofol och Pento?
Propofol: Alkylfenolderivat. Vit, isoton emulsion i 10% sojabönsolja. 1,5-2,5 mg/kg induktion. Verkar efter 30 sekunder och pat vaknar efter cirka 10 min. Ackumuleras inte vid infusion. Clearance 30-60 ml/min/kg, plasmanivåerna sjunker snabbare än Pento. Metaboliseras genom oxidering i levern. Påverkar ej renalt blodflöde. Har antiemetisk effekt. Orsakar smärta vid injektionsstället.
Pento: Thiobarbiturat. Gult pulver som blandas med vatten till 2,5% lösning. 4-6 mg/kg induktion. Pat vaknar efter cirka 5-15 min. Ackumuleras vid infusion eller upprepade doser (olämplig för TIVA). Clearance 3,5 ml/min/kg. Metaboliseras genom konjugering i levern. Påverkar renalt blodflöde och ökad ADH-frisättning med minskad diures. Har inte antiemetisk effekt. Orsakar vävnadsskada vid extravasering.
Vilka likheter har Propofol och Pento?
Båda LM inducerar anestesi på en arm-hjärna-cirkulationstid. Båda sänker ICP, CPP och CMRO2. Båda är anti-epileptiska. Kardiovaskulärt orsakar båda minskad SVR, CO och BT. Propofols vasodilatation genom NO-frisättning. Propofol kan orsaka både brady- och takykardi medan Pento ger reflextakykardi.
Respiratoriskt ger både respiratorisk depression och sänkt svar på hyperkapni. Propofol hämmar dock larynxreflexer mer vilket gör det lämpligt vid LM-nedsättande. Pento kan då orsaka laryngospasm.
Vilka biverkningar har etomidate?
- Involuntära muskelrörelser under anestesi, hypertonus och tremor.
- 1/5 av patienter uppvisar epileptiform aktivitet efter användande.
- Hosta och hicka är vanligt.
- Emetogent och ökar PONV.
- Minskar kortisol- och aldosteronsyntes i 24h efter administrering.
- Etomidate-infusioner är förknippade med ökad mortalitet.
- Smärta vid injektionsstället.
Vad har ketamin för användningsområden?
Induktion av anestesi vid högrisk och chock-patienter.
Underhåll av anestesi vid brännskador, trauma.
Analgesi
Prehospital anestesi och analgesi eftersom luftvägsreflexer består.
Kan användas i spinal och epidural anestesi pga sina LA-egenskaper.
Vid behandlingsrefraktär astma, bronkdilaterande.
Vad skiljer S- och R-isomererna i Ketamin?
Liknande farmakokinetiskt men S-isomeren är 2-4 gånger mer pontent är R-isomeren. S-isomeren är också mindre psykoaktiv och har snabbare återhämtningsfas.
Hur ser Ketamins verskningsmekanism ut?
Icke-kompeteti antagonist på L-glutamant NMDA-receptorn i CNS. Glutamat är den dominerande excitatoriska neurotransmittorn i CNS. Även lite effekt på opioidreceptorer.
Hur doseras ketamin för anestesi resp sedation IV/IM?
IV induktion: 1-2 mg/kg. Onset 30 sekunder.
IM induktion: 10 mg/kg Onset 2-8 minuter.
IV sedation: 10 mg åt gången.
IM sedation: 2 mg/kg.
Vad har ketamin för farmakokinetiska egenskaper?
Oralt 20% biotillgänglighet. Distributionsvolym 3L/kg. Metaboliseras i levern till svagt aktiva metaboliter: Nor-ketamin. Ungefär 30% så potent som Ketamin. Detta metaboliseras vidare till konjugat och exkretion är i urinen. Clearance är 17 ml/kg/min.
Vad har ketamin för farmakodynamiska egenskaper?
Kardiovaskulärt: Ökad HR, BP, CVP och CO pga ökad sympatisk aktivitet och blockad av NorA-upptag av sympatiska nervändar.
Respiratoriskt: Stimulerare. Bevarade larynxreflexer och bronkodilatation via direkt verkan och sympatomimetiska effekter.
CNS: Dissociativ anestesi vilket innebär mycket stark analgesi och lätt sömn. ÖKAR cerebralt blodflöde och CMRO2. Livliga drömmar och hallucinationer. Kan minskas genom benz och ostördhet under uppvaknande.
GI: Ökad incidens PONV. Salivation ökad, därör kan t ex robinul ges före (anti-sialogogue).
Vilken är signifikansen med blod:gas partitionskoefficienten?
Blood:gas partition coefficient är ration mängden anestetika i blodfas/mängden anestetika i gasfas när har samma volym i equilibrium vid 37 grader. Önskvärt med med störst mängd i gasfas, snabbare onset. Ju lägre koeffecient desto snabbare onset. Dock varierar detta med MAC också.
Vilket inhalationsanestetika har lägst blod:gas partitionskoeffecient? Jämför med Sevoflurane.
Desflurane 0,42 vilket är snabbare än sevoflurane 0,68.
Hur lång tid tar det att uppnå ekvilibrium där inhalerad anestesigas har samma koncentration som i alveoler och indirekt i blodet?
Många timmar. Ju lägre blod:gas partitionskoefficient desto snabbare men tar fortsatt lång tid att uppnå ekvilibrium.
Vad påverkar hastigheten i vilken onset fås och inhalationsanestetika närmar sig ekvilibrium med blod?
Hög inhalerad koncentration leder till snabbare stigande partialtryck i alveoli och snabbare onset.
Om alveolär ventilation är ökad öakr också partialtrycket av gasen snabbare i alveoli.
Om stor FRC så blandar den ut gasen och reducerar onset-hastigheten.
Cardiac output påverkar, om låg finns det mer tid för ekvilibrering i alveol, leder till increased onset. Men vid hög CO är gradienten större och det går snabbare för onset men tar längre tid för partialtrycket i alveoli att stiga. Även concentration effect och second gas effect påverkar.
Vad är concentration effect och second gas effect?
Bara applicerbart med Lustgas för den kan ges i tillräckligt höga koncentrationer. 20 ggr mer lösligt i blod än O2 och kväve. När HÖG koncentration lustgas inhaleras kommer upptaget gå så snabbt att alveolernas volym minskar vilket ökar koncentrationen av kvarvarande gaser, lustgasen kommer att “koncentrera sig själv”. Gas från conducting airways dras in i alveolen vars volym måste vara konstant. Det är concentration effect.
Om andra inhalationsanestetika ges tsm med lustgas kommer dess partialtryck öka i alveolen pga öka ventilation och att den dras in i alveolen. Det här ökar ekvilibreringshastigheten av alveolär fraktion till inhalerad fraktion och ökar onset of action för second gas.
Vad är oil:gas partition coefficient?
Oil:gas partition coefficient beskriver fettlösligheten. Ju högre coefficient desto mer fettlöslig och potent. Detta ifrågasätts dock då det inte stämmer med nya inhalationsanestetika.
Berätta om isoflurane.
Vätska i rumstemeratur och kemiskt stabil vid ljus. Luktar skit vilket orsakar övre luftvägs irritabilitet och hosta, helt olämpligt för inhalationsinduktion. Blod:gas partitionskoefficient 1,4. Lågt MAC på 1,17.
Berätta om sevoflurane.
Vätska i rumstemperatur och stabilt vid ljus. Har en rimligare doft än isoflurane vilket hör att den är bra på inhalationsinduktion. Lägre Blod:gas partitionskoefficient på 0,7 och relativt lågt MAC på 2. Producerar små mängder av en potentiellt nefrotoxisk substans som heter Compound A (skadar djur men ej människa). Större hepatisk metabolism än andra inhalationsanestetika (3-5%).
