Genética: prova somativa Flashcards
Síndrome de Lawrence Moon: Pleiotropia.
Mutações BBS5 ou MKKS, Obesidade, deficiência do desenvolvimento mental, polidactilia.
Pleiotropia.
Um gene produz múltiplos fenótipos diferentes em diferentes sistemas.
Penetrância.
Capacidade do genético se expressar fenotipicamente.
Doença de penetrância completa.
Fibrose cística.
Expressividade.
Expressão do fenótipo pode alterara para a mesma doença.
Consulante.
Quem buscou o aconselhamento genético.
Probando.
Indivíduo estudado.
Exemplo expressão mendeliana codominante.
Sistema ABO.
Herança autossômica recessiva.
Homens e mulheres afetados, ocorrência em uma única geração – irmandade do probando.
Diferença entre homozigoto verdadeiro e heterozigoto completo.
Nível molecular os difere. No homozigoto verdadeiro, o gene está mutado nos dois alelos e nos mesmos locus, causando dois proteínas disfuncionais e a doença. Já no heterozigoto composto, apenas um alelo está mutado no determinado locus mas o outro tem uma outra mutação que se soma e causa a mesma doença do homozigoto.
Acondroplasia.
Exemplo de dominância incompleta, mutação no gene FGR3. A presença de dois alelos mutantes indica maior gravidade.
Ectrodactilia das mãos e pés.
Penetrância de 70%, fenda das mãos e dos pés.
Neurofibromatose tipo 1.
Penetrância depende da idade, gene NF1, expressividade varia na mesma família.
Hemofilia A. Ligada ao X.
Deficiência do dator VIII: Proteína cascata da coagulação.
Hemizigose.
O indivíduo possui apenas o alelo com a doença. X ou Y.
Mosaicismo.
Duas linhagens celulares no mesmo indivíduo.
Mosaicismo placentário.
Mutação nos tecidos extraembrionários.
Mosaicismo somático.
Presente nos tecidos embrionários mas não nos gametas.
Mosaicismo germinativo.
Restrito às linhagens que dão origem aos gametas.
Mosaicismo em ambas linhagens germinativas e somáticas.
Segmentar: afeta apenas uma parte do corpo. Mutação após a fecundação.
Germinativo: pais não portadores afetados.
Paraganglioma tipo 1.
Doença com imprinting materno. Mutação no gene paterno que é expresso.
Mutação muda com expansão instável de geração em geração.
Erros de pareamento ou de replicação causa as expansões da mutação.
Doença de Hungtington.
Exemplo de repetição no gene CAG. Muita glutamina no HD.
De 9 a 35 repetições é normal.
A partir de 40 repetições, os indivíduos são afetados.
Padrão autossômico dominante com antecipação.
Antecipação.
Quanto mais repetições do gene, mais precocemente os sintomas aparecem.
Síndrome do X frágil.
Região 5´UTR não traduzida do gene FMR1.
Expansão CGC.
Penetrância de 50 a 60% em mulheres.
Genoma mitocondrial x nuclear.
37 genes. 2 RNA ribossomal. 22 TRNA.
Todas as mutações no genoma mitocondrial geram:
Pleiotropia (afeta muitos tecidos).
DNA mitocondrial não possui…
Íntrons.
Mutação somática patogênica no DNA mitocondrial exemplo.
Neuropatia óptica hereditária de Léber. Homem não transmite, a doença é materna.
Segregação replicativa do mtDNA.
Ocorre na multiplicação celular. Pode haver células com muita mitocôndria mutantes e outras com muita normal.
A segregação é aleatória.
Homoplasmia.
Todas as mitocôndrias de uma célula possuem genoma quer mutado quer normal.
Heteroplasmia.
A célula ou tecido contém ambos genomas mitocondriais, normais e mutados.
Heterogeneidade alélica.
Mutações diferentes em um gene podem causar um mesmo fenótipo.
Heterogeneidade de locus.
Mutações em genes diferentes podem causar o mesmo fenótipo.
Heterogeneidade clínica.
Diferentes mutações em um gene podem resultar em fenótipos distintos.
Distúrbios multifatoriais.
Mais de um fator influencia para que haja a doença.
Interações gene-gene e gene-ambiente.
Caractér qualitativo de uma doença.
Envolve o entendimento se o indivíduo tem ou não a doença, se está presente ou ausente.
Caratér quantitativo de uma doença.
Mensuráveis, valores de referência e variância.
Compartilhamento de alelos entre familiares.
Quanto mais comum o parentesco, mais alelos em comum.
Agregação familiar.
O probando vai sempre ter um grande número de parentes afetados quando comparado com a população geral.
Razão de risco relativo. R
Taxa de risco relativo: prevalência da doença nos parentes do afetado : prevalência da doença na população geral.
Razão de risco relativo maior que 1.
Indica que o parente tem risco maior de desenvolver a doença.
Herdabilidade.
Relacionada a variância.
Correlação familiar.
Baseado no valor de R.
Gêmeos monozigóticos.
Mesma característica genética e ambiental.
Gêmeos dizigóticos.
Apenas mesma característica ambiental.
100% concordância em gêmeos MZ.
Mendeliana.
< 100% concordância em gêmeos MZ.
Multifatorial.
Concordância transtorno bipolar.
MZ: 40 – 60%
DZ: 4 – 8%
Genes modificadores nos distúrbios mendelianos.
Fibrose cística. Monogênico, mutação no CFTR. Outros genes implicam na gravidade da doença, como o MBL2.
CFTR.
Fibrose Cística.
Herança digênica.
Efeito aditivo de dois ou mais loci. Exemplo: Retinite pigmentosa.
Para que o indivíduo tenha a doença, ele precisa ter uma mutação nas duas.
Interações gene-ambiente na trombose venosa.
TV Cerebral idiopática: coágulos no SNC, uso de contraceptivos combinado com mutações no gene protrombina.
Diabetes Melitus tipo 1.
MHC Cromossomo 6.
C MZ = 40%, DZ=5% (Fator genético importante).
Como tratar um distúrbio relacionado a perda de função?
Substituição da proteína defeituosa, melhoramento de sua função ou minimização das consequências.
EIIN.
Alterações que promoveram interrupção de um via metabólica. Chamados erros inatos do metabolismo.
Número de condições EIIN com tratamento em 2008.
- Outras 27 com melhora parcial.
Fatores desafiadores do tratamento de doenças genéticas.
Gene não identificado ou patogênese não compreendida.
Desafio dos alelos dominantes negativos.
Dano fetal pré-diagnóstico.
Fenótipos severos são mais susceptíveis à intervenção.
Avaliação do tratamento longo prazo PKU.
Aparecimento de manifestações clínicas como distúrbios de aprendizado.
Avaliação do tratamento a longo praxo retinoblastoma.
Problemas inesperados em outros tecidos, como o surgimento de tumores em outros tecidos que não na retina.
Heterogeneidade genética e o tratamento de doenças genéticas.
Heterogeneidade alélica: alguns alelos produzem proteína residual. (Pku clássica x não-clássica).
Tratamento através da manipulação do metabolismo.
PKA(falta de enzima): redução do substrato (fenilalanina).
Hipotiroidismo: reposição hormonal.
Terapia nutricional em EIM.
Estratégia muito utilizada, documento científico da SBP.
Tratamento distrofia muscular de Duchenne.
TRANSIARMA (ATALUREN) que permite o reconhecimento do PTC (Códon de parada prematura que leva á mutação nonsense).
- tRNA cognato continue lendo a proteína.
Proteína formada não é igual, mas é semelhante.
Como corrigir um enovelamento de proteínas inadequado na Fibrose cística.
Uso de chaperonas especializadas.
LUMACAFTOR (VX-809):
Estabiliza a proteína CFTR mutante
Estabiliza a proteína dos canais de cloro.
Associado ao IVACAFTOR ORKAMBI
Pacientes acima de 6 anos e adultos homozigotos.
Tratamento por aumento da função de enzimas mutantes como na homocistinuúria.
PIRIDOXAL FOSFATO (derivado da vit B6) é o cofator. Auentando a disponibilidade do cofator, aumenta-se a possibilidade da coenzima se ligar ao cofator.
Tratamento por aumento da proteína na hemofilia A.
Reposição de porteína extracelular através da infusão de plasma.
Aumento da expressão gênica a partir de locus selvagem ou mutante no tratamento de angiodema hereditário.
Aumento de mRNA transcrito relacionada com o locus selvagem ou mutante, em que a proteína mutante tem função residual.
Doença autossômica dominante com mutação no gene C1-INH
DANAZOL (ANDRÓGENO) que aumenta a quantidade de mRNA C1-IHN.
Aumento da expressão gÊnica a partir de um locus não afetado no tratamento de anemia falciforme e beta talassemia.
Aumenta a expressão de um gene normal que compensa o efeito da mutação.
DECITABINA que inibe a metilação do gene da gama-globina, levando ao aumento da abundância de Hb fetal. (alfa e gama)
Hemoglobina fetal.
Alfa e gama.
Redução da expressão de um produto de um gene mutante dominante.
Uso de RNA de interferência que reduz a expressão do gene mutante, media a degradação de um alvo específico de RNA.
Indução de salto de éxon.
Exlusão de um éxon do pré-RNA, fornecendo benefício terapêutico em caso de polupeptídeo resultante com função suficiente.
OAS: Oligonucleotídeos antisenso – moléculas sintéticas de fita simples que hibridizam com sequências específicas no pré-mrna.
Edição gênica: Endonuclease.
Reconhece a sequência específica do genoma (Ex: mutação missense).
Edição gênica: Domínio nuclease.
Quebra a fita dupla.
Edição gênica: RDH.
Reparo direcionado por homologia.
Edição gênica etapas:
Endonuclease
Domínio nuclease
RDH
Molde de RDH
CRISPR CAS 9
Transplante de células-tronco.
CTH Células-tronco hematocitopoiéticas. Ex: armazenamento lisossômico.
Pele
Córnea.
Terapia gênica.
Introdução de cópias funcionais do gene mediada por vetores virais (retrovírus, adenoassociados e adenovírus).
Riscos da terapia gênica.
Resposta adversa ao vetor.
Mutagênse de inserção causando malignidade.
Inativação deum gene essencial.
Tratamento AME Atrofia Muscular Espinhal.
Doença autossômica recessiva
SMN1 (5q13.2).
Cura: ZOLGENSMA (Medicamento mais caro do mundo, terapia gênica, vetor carregando um Cdna do gene, fazendo com que o indivíduo passe a produzir uma proteína eficiente.
V OU F:
Em um mesmo tumor, podem ocorrer mais de um tipo de alteração genômica, já que vparias mutações estarão acontecendo.
V
Dois tipos de invasão da célula cancerígena.
Local ou mestástase.
Órgão responsável por mapear as mutações que levam ao aparecimento de cânceres.
Atlas do Genoma do Câncer.
