HC. 3 - Gevolgen van fouten bij DNA replicatie: Lynch Syndroom

Question 1

Vanuit welke richting verloopt DNA-Polymerase?

Answer 1

5’ - 3’

Question 2

Wanneer start replicatie van DNA?

Answer 2

In de S-fase van de celcyclus

Question 3

Welke 3 mechanismes zorgen voor nauwkeurige DNA replicatie?

Answer 3

1. Base selectie
2. Proofreading
3. Mismatch reparatie

Question 4

Hoe vind base selectie plaats?

Answer 4

Het binden van nucleotide bij hun complementaire, dus A op een T. 1 op de 1000 nucleotide gaat verkeerd tho

Question 5

Proofreading?

Answer 5

Als DNA-polymerase herkent dat er een foute nucleotide is gekoppeld, dan kan hij deze zelf wegknippen. (exonuclease activiteit)

Nauwkeurigheid 1/1000

Question 5

Mismatch reparatie?

Answer 5

Wanneer er een mismatch van baseparen is, roept een eiwitten complex die deze mismatch kunnen identificeren een enzym “EXO1” om de mutant strand te verwijderen, om een DNA-polymerase het te laten fixen.

Question 6

Hoe kun je een defecte mismatch reparatie systeem aantonen? (MMR)

Answer 6

Dit kan door middel van de Microsatellite Instability Assay.

Question 7

Hoe noemen we een defect in mismatch reparatie?

Answer 7

RER fenotype

Question 8

Wat is een RER fenotype?

Answer 8

Een Replication ERror Fenotype

Question 9

Hoe werkt de assay die gebaseerd is op DNA-replicatie en wat wordt geobserveerd in geval van een defect in het reparatiesysteem?

Answer 9

Deze assay is gebaseerd op het feit dat replicatiefouten optreden als er een defect is in het reparatiesysteem. Het wordt duidelijk gemaakt door genoomgebieden met herhalingen (bijv. GTGTGTGTGTGT) te nemen. Bij problemen met mismatch-reparatie kan het kopiëren van deze herhalingen tijdens DNA-synthese moeilijk zijn.

Dit kan leiden tot situaties waarin de twee strengen tijdelijk uit elkaar gaan (reannealing en deannealing). Tijdens reannealing kunnen twee situaties optreden: 1) een insertie waarbij per ongeluk een base-repeat wordt overgeslagen, en 2) een deletie waarbij de templatestreng niet correct opnieuw annealed.

Question 10

Wat is defect bij Lynch Syndroom?

Answer 10

De mismatch reparatie (MMR)

Question 11

Waar hangt de gemiddelde levensverwachting van af bij iemand met uitgezaaide darmkanker?

Answer 11

Kankerkarakteristieken en microsatelliet instabiliteit

Question 12

Wat zijn de erfelijkheid criteria van coloncarcinoom?

Answer 12

1. Als er een eerstegraads familielid darmkanker heeft gehad voor het 50e levensjaar
2. Dan wel drie of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden Colorectaalcarcinoom (of een met Lynchsyndroom geassocieerd maligniteit*) <70 jaar.
3. Als er een kiembaanmutatie in een van de mismatch repair genen al in de familie aanwezig is.

Question 13

Hoeveel % van patienten is familiaire belast bij darmkanker?

Answer 13

18%

Question 14

Wanneer lynch/erfelijke CRC?

Answer 14

1. CRC voor je 50ste levensjaar
2. 2maal CRC of icm andere lynch eassocieerde tumor bij 1 pt
3. CRC met MSI <60jaar
4. CRC met 1/2de graads fam met lynch geassocieerd (teminste 1maal <50j)
5. CRC met 2 of meer 1e/2e graad fam met lynch geasso. tumoren

Question 15

Welke medicatie wordt uitgeschreven bij mensen met kiembaanmutatie of somatische mutatie?

Answer 15

Immunotherapie (bv Talazoparib (?))

Question 16

Wat is een kiembaanmutatie?

Answer 16

mismatch repair dat niet in orde is, erfelijk dus ook tevinden in het bloed

Question 17

Somatische mutatie?

Answer 17

Wat in de loop van iemands leven ontwikkeld

Question 18

erfelijke darmkanker /lynch synrdoom (kiembaanmutatie), hoe erft deze over?

Answer 18

Autosomaal dominant

Question 19

Life time risk op CRC en endometriumcarci bij lynch?

Answer 19

70% CRC. Endometrium: 55%

Question 20

Wat voor aanvullende surveillance bij vrouwen met lynch?

Answer 20

Ook gynaecologische

Question 21

Waarom wordt niet aangeraden om overige surveillance toe te passen, ondanks andere vormen van kkr?

Answer 21

1. De frequentie/ het voorkomen van andere tumoren is laag
2. De sensitiviteit en de specificiteit van testmethodieken is beperkt
3. Er is geen klinisch bewezen effect op de uitkomst.

Question 22

Wanneer partiele resectie darmen?

Answer 22

Bij ouder dan 60 jaar met CRC

Question 23

Wanneer volledige colectomie met IRA?

Answer 23

Lynch geassocieerde crc