HC.4 - Epigenetica en kanker

Question 1

Wat is de afkorting MDS?

Answer 1

Myelodysplastisch syndroom

Question 2

Noem de pathofysiologie van MDS?

Answer 2

• Klonale ziekte van hematopoietische stamcel
• Cytopenie in 1 of meer cellijnen met eventueel dysplastische kenmerken met MAX 20% blasten (als meer dan AML)
  Dit geldt zowel in het bloed als in het beenmerg
• Beenmerg falen: activiteit verloren met ineffectieve hematopoiese

Question 3

Wat gebeurt er op DNA niveau bij MDS?

Answer 3

De methylering van het DNA is verstoord waardoor er te veel DNA gemethyleerd wordt en een gen uitgezet is

Question 4

Wat gebeurt er als je lang wacht met MDS?

Answer 4

Gaat over in leukemie (pre-leukemie)

Question 5

Wat wordt bedoeld met dysplasie van de cellen?

Answer 5

Verminderde ontwikkeling –> kern en cytoplasma ontwikkeling passen niet bij elkaar

Question 6

Waarmee wordt een risicoclassificatie gedaan bij MDS?

Answer 6

Met de revised international prognostic scoring systeem = IPSS-R

Question 7

Waarvoor wordt de IPSS-R gebruikt?

Answer 7

Voor bepaling prognose en therapie

Question 8

Welke criteria worden bekeken bij de IPSS-R?

Answer 8

1. beenmerg blasten (hoe hoger % hoe meer punten)
2. cytogenetica
3. Hb
4. Trombocyten
5. ANC (neutrofielen)

Question 9

Bij welke scoren is de IPSS-R laag en wat voor therapie wordt hierbij gegeven?

Answer 9

< 4,5
Supportive care
- Als nodig transfusie van ery’s en trombo’s
- behandelen infecties
- evt hematopoietische groeifactoren (bvb EPO geven)
- evt medicatie

Question 10

Bij welke scoren is de IPSS-R hoog en wat voor therapie wordt hierbij gegeven?

Answer 10

≥ 4,5
Als 18–65 jaar: intensieve chemo evt met SCT (meestal 3 behandelepisodes)
Als > 65 jaar: intensieve chemo (2 kuren) evt SCT (tm 70 jaar)

Question 11

Welke behandeling kan gegeven worden (geen SCT) bij MDS en wat is het effect hiervan?

Answer 11

5-azacytidine/decitabine
Beter overleving en vertraging progressie naar AML
Meer transfusie onafhankelijk

Question 12

Wat is bekende mutatie chromosoom afwijking bij MDS?

Answer 12

Monosomie 7

Question 13

Waaruit bestaat het genoom?

Answer 13

DNA en eiwitten

Question 14

Waaromheen zit het DNA en wat is de functie hiervan?

Answer 14

HIstonen, stabiliteit en het zijn belangrijke elementen voor het aan of uitzetten van genen

Question 15

Wat is epigenetische regulatie?

Answer 15

Veranderingen in de genexpressie zonder mutaties
bvb DNA-methylering of histonmodifcatie

Question 16

Wat is er te zien als een gen aan staat?

Answer 16

Open chromatine = euchromatine

Question 17

Wat is er te zien als een gen uit staat?

Answer 17

Gesloten chromatine = heterochromatine

Question 18

Hoe kan chromatine van open naar gesloten gaan?

Answer 18

Door acetylering en methylering

Question 19

Hoe wordt een gen uitgeschakeld?

Answer 19

DNA-methylering
Cytosine gemethyleerd –> aan ring (plek 5) een methylgroep hangen
Door: DNMT = DNA-methyltransferase
Er ontstaat: 5-methylcytosine

Question 20

Wat is het gevolg van DNA-methylering?

Answer 20

DNA minder toegankelijk –> transcriptiefactoren herkennen niet -> geen binding hiervan betekent niet activatie van het gen

Question 21

Waar wordt DNMT gevonden?

Answer 21

In elke cel

Question 22

Waar vindt heel specifiek DNA-methylering plaats?

Answer 22

Alleen op een C met een G ernaast = CpG-eiland

Question 23

Waar vinden we de specifieke plekken voor DNA-methylering vooral?

Answer 23

De CpG-eilanden veel in de promotor regio’s van tumorsuppressor genen

Question 24

Hoe noemen we het als te veel cytosines gemethyleerd worden?

Answer 24

Hypermethylering

Question 25

Zal bij kanker vaak een hypermethylering of een hypomethylering plaatsvinden? en bij MDS?

Answer 25

Een hypermethylering, omdat het zorgt voor minder transcriptie van het tumorsuppressor gen

Question 26

Kunnen de epigenetische veranderingen door worden gegeven bij celdeling?

Answer 26

Ja

Question 27

Noem twee soorten DNA-methylering door DNMT?

Answer 27

1. De novo methylatie: ‘nieuwe’ methylering
2. Maintanance methylatie: nodig voor het instandhouden van de methylering
   Bij replicatie eigenlijk alleen ongemethyleerd cytosine ingebouwd. Doordat aan beiden strengen (omdat complementair) een methylgroep zit wordt dit herkend door maintanance methylering –> overdragen op nieuwe cellen

Question 28

Welk medicijn kan gegeven worden bij MDS? Wordt het ook wel eens ergens anders voor gegeven?

Answer 28

5-azacytidine
Soms ook bij solide tumoren

Question 29

Wat is het principe van 5-azacytidine?

Answer 29

Cytidine homoloog dat niet gemethyleerd kan worden
Doordat op plek waar methylgroep zou moeten zit een N ipv een C

5AC gaat competitie aan –> kan wel methylering van veel genen opheffen

Question 30

Wat is een mogelijk nadeel van 5-azacytidine?

Answer 30

Kan ook oncogenen activeren omdat niet specifiek is
Maar hebben niks anders en het werkt wel

Question 31

Wat is het verschil in de methylering tussen MDS patienten en normale personen?

Answer 31

Bij MDS veel genen gemethyleerd die bij normale mensen niet zijn gemethyleerd

Question 32

Wat is het gevolg voor MDS patienten van 5-azacytidine?

Answer 32

Betere overleving
maar ook genoeg patiënten waarbij het niet werkt

Question 33

Hoe kan de genespressie gereguleerd worden met betrekking tot histonen?

Answer 33

Bij gesloten chromatine zitten de histoneiwitten dicht bij elkaar waardoor RNA niet goed afgeschreven kan worden

Bij open chromatine zitten de histoneiwitten niet zo dicht op elkaar waardoor RNA wel goed afgeschreven kan worden

Question 34

Hoe noemen we gesloten chromatine ook wel?

Answer 34

heterochromatine

Question 35

Hoe noemen we open chromatine ook wel?

Answer 35

euchromatine

Question 36

Wat is een cytidine?

Answer 36

een cytosine met een ribose