Infección aguda, latencia y oncogenia Flashcards
(84 cards)
1
Q
¿cuales son los virus oncogénicos pertenecientes al grupo 1?
A
virus de eipsten barr VHB VHC HHV-8 VPH HTLV-1 VIH
2
Q
¿Cual es el virus que pertenece al grupo 2A?
A
Poliomavirus, asociado a carcinoma de celulas de merkel
3
Q
¿cuales son los virus RNA RELACIONADOS CON PROCESOS ONCOGENICOS?
A
VHC (único que no se puede integrar al genoma)
HTLV-1 (virus linfotropico de células T humanas)
VIH
4
Q
¿Cuales son los virus DNA relacionados con procesos oncogenicos?
A
Eipsten Barr
VHB
VHH8
VPH
5
Q
¿cuales son los criterios de causalidad de un agente infeccioso en un proceso oncogenico?
A
- evidencia epidemiológica
- presencia del genoma viral en el tumor
- transformación celular in vitro por transfeccion de secuencias del genoma viral ( se vuelven independientes de factores de crecimiento)
- fenotipo tumoral de las células transformadas en modelo in vivo.
6
Q
¿cuales son las estrategias que usan los virus para dar lugar a la oncogenia?
A
- Oncogenes virales
- Mutagenesis insercional
- Proteinas virales que mimifican proteínas celulares
- Proteinas virales que regulan el ciclo celular y la apoptosis
7
Q
¿cual es la estrategia que usa el virus del sarcoma de Rous para causar carcinogenesis?
A
ONCOGEN VIRAL
Tiene un oncogen (v-onc) el cual codifica para una kinasa constitutiva que permanece activa al haber perdido los intrones que codificaban para la región de regulación negativa.
Puede inducir cáncer en todos los animales infectados (no humanos).
8
Q
¿cual es la estrategia que usa el virus de Eipsten Barr para causar carcinogenesis?
A
PROTEINAS VIRALES QUE MIMIFICAN PROTEINAS CELULARES
tiene la proteina LMP-1 que mimifica la proteina CD40 que se encuentra en la membrana del linfocito B y se une a su ligando para activarse. Esta induce proliferacion de linfocitos B.
9
Q
¿cual es la estrategia que usa el VHH-8 para causar carcinogenesis?
A
PROTEINAS VIRALES QUE MIMIFICAN PROTEINAS CELULARES
tiene una viroquina que mimifica la IL-6.
10
Q
¿cual es la estrategia que usa el VPH para causar carcinogenesis?
A
- PROTEÍNAS VIRALES QUE REGULAN EL CICLO CELULAR Y LA APOPTOSIS
La proteina E6 del VPH forma un complejo con P53 e induce a la ubiquitinización de esta para ser eliminada y no se sintetizan proteinas pro apoptoticas.
ademas E7, otra proteína se une a la proteina del retinoblastoma y hace que se libere E2F (modulador del ciclo celualr) para que se puedan seguir sintetizando proteinas en pro de la continuación del ciclo celualr.
11
Q
¿cual es la estrategia que usa el VHB para causar carcinogenesis?
A
MUTAGENESIS INSERCIONAL
hay insercion del provirus cerca del protooncogen TERT.
12
Q
¿cual es la estrategia que usa el HTLV-1 para causar carcinogenesis?
A
PROTEINAS VIRALES QUE REGULAN EL CICLO CELULAR Y LA APOPTOSIS.
Proteina tax regula la expresion de IL-2 llevando a la linfoproliferacion independiente de IL-2.
13
Q
¿cuales son los tipos de HTLV que se asocian con infeccion en humanos?
A
HTLV-1 principalmente y HTLV-2.
14
Q
¿cuáles son las celulas blanco del HTLV-1?
A
linfocitos T CD4, CD8, monocitos, celulas dendriticas, células endoteliales.
15
Q
¿en que momento de la infeccion con HTLV-1 se producen particulas virales infectantes?
A
infeccion aguda
16
Q
¿cuál es la proteina viral que estimula la sintesis de proteinas para la progenie viral del HTLV-1?
A
TAX
17
Q
¿cual es la proteína viral en el HTLV-1 que induce la expresion de moleculas como LFA-1 e ICAM-1?
A
P8
18
Q
Si solo se producen particulas virales infectantes cuando la infeccion es aguda como se mantiene la infección despues de volverse persistente?
A
gracias a la expansion clonal de las celulas por medio de mitosis
19
Q
¿cuales es la funcion de la proteina rex?
A
rex regula la exportación de RNAm al citosol.
20
Q
¿cuales son las caracteristicas de la proteina tax?
A
- es esencial en la infeccion aguda
- su expresion es intermitente, siendo mucho mas alta en el inicio de la infeccion y va disminuyendo a medida que se vuelve persistente la infeccion
- es muy inmunogenica
- produce inestabilidad genetica en las celulas infectadas , que lleva a inhibicion de genes supresores tumorales como p53.
21
Q
¿cuales son las caracteristicas de la proteina HBZ?
A
- Su expresion es constante
- determina el inmunogenotipo de las celulas infectadas
- tiene baja inmunogenicidad.
22
Q
¿cual es la respuesta inmune que se induce en la infección de novo?
A
activacion de linfocitos t citotoxicos que reconocen la proteina tax y produccion de IFN.
23
Q
la expresion genica de tax es inhibida mediantes 4 mecanismos, esto son:
A
- proteina APOBE (editasa) induce mutaciones sin sentido o deleciones que impiden la transcripcion a RNAm.
- metilacion del DNA en 5’ llevando a su sileciamiento
- delecion de la region promotora 5’ del LTR
- HBZ inhibe a tax
24
Q
cuales son las tres funciones de la proteína tax que llevan a desarrollar la oncogenésis?
A
- regula la expresión de genes celulares para la producción de interleuquinas pro inflamatorias.
- altera el ciclo celular
- inhibe la apoptosis
25
¿cual es el principal mecanismo de infección en los lugares endémicos?
perinatal: lactancia materna
26
¿que mecanismos de infección existen para la HTLV-1?
```
parenteral
sexual
trasplantes
contacto directo
perinatal
```
27
en Colombia cual es la población mas afectada por este HTLV?
POBLACIÓN INDIGENA
28
¿Cuales son los porcentajes de personas infectadas con el que se puede clasificar como endemico, endemico intermedio, prevalencia baja y muy baja respectivamente?
15%
5-14%
1-5%
<1%
29
¿cuales son las enfermedades asociadas al HTLV?
leucemia/linfoma de celulas T del adulto
mielopatia / paraparesia espastica tropical
infecciones oportunistas
30
¿en que consiste la clínica de la mielopatia asociada a HTLV-1?
- Infeccion persistente
- disfuncion motora y sensorial de las extremidades inferiores
- inflamacion crónica del SNC
- dolor lumbar y disfuncion intetsinal y vesicular
- dificultad en la miccion y defcacion
uveitis, tiroiditis, tumores pulmonares y meningitis linfocitica
31
¿cúal es el mecanismo de daño en la mielopatia asociada a HTLV-1?
- tax induce una fuerte respuesta inmune celular
- infiltracion masiva al SNC de linfocitos CD4, CD8 y macrofagos infectados
- CD4 van a expresar CCRA y producir INF gamma
- aumento en la produccion de IL proinflamatorias
- induccion de la proliferacion de astrocitos a causa del INF gamma, estos ademas van a expresar CXCL10 (molecula inflamatoria).
- lo anterior induce la migracion de mas celulas inflamatorias infectadas y sanas a la medula espinal para continuar con el daño.
Todo esto ocurre a nivel de SNC.
32
¿cuales son los biomarcadores para la mielopatia asociada a HTLV?
- Carga proviral (no viral ya que no hay progenie viral) en sangre y LCR.
- CXCL10 en LCR
- RM: atrofia de la medula espinal
- como signo clinico se usa la marcha en linea recta de 10m
33
¿que se tiene en cuenta para el dx de infeccion con HTLV-1?
- clinica asociada
- western blood para discrimar con cual de los tipos esta infectado
- exclusion de patologias neurologicas
- factores geneticos
34
¿cuáles son las caracteristicas clínicas de la leucemia/linfoma de celulas T del adulto?
- afecta celulas T CD4
- el curso del deterioro es rapido
- los nucleos en forma de flor estan asociados con un mal pronostico
- linfoproliferacion
- hipercalcemia
- niveles elevdos de lactato deshidrogenasa
- problemas en la piel
- trombocitopenia
- hepato y esplenomegalia
- altos niveles de IL-5
35
¿Cómo se clasifica leucemia/linfoma de celulas T del adulto clinicamente?
- aguda
- linfoma agresivo sin caracteristicas de leucemia
- cronica
- asintomatico o asintomatico latente
36
¿ cuales son las caracteristicas del estadio agudo de leucemia/linfoma de celulas T del adulto?
celulas leucemicas en sangre periferica (cromatina condensada, ausencia o nucleolos pequeños, citoplasma agranular)
adenopatias, fiebre.
lesiones en la piel
hepato y esplenomegalia
hipercalcemia, eosinofilia, nucleo en forma de flor, leucocitosis.
37
¿ cuales son las caracteristicas del linfoma agresivo en leucemia/linfoma de celulas T del adulto?
linfoadenopatias
| ausencia de celulas leucemicas circulantes en sangre periferica
38
¿ cuales son las caracteristicas del estadio cronico de leucemia/linfoma de celulas T del adulto?
linfocitosis periferica cronica durante años
| puede haber afectaciones cutaneas, pulmonar y linfoadenopatia
39
¿ cuales son las caracteristicas del estadio asintomatico de leucemia/linfoma de celulas T del adulto?
no hay sintomatologia pero va a progresar hasta el estadio severo
40
¿cuales son los diferentes tipos de latencia de leucemia/linfoma de celulas t del adulto que se asocian con los niveles de proteina tax?
tipo 1. no hay produccion de tax
tipo 2. los niveles de tax son medio o bajos
tipo 3. produccion aumentada de proteina tax
41
Ademas de la infeccion con el HTLV es necesaria la influencia de otros factores para causar la mielo/linfoproliferacion. Estos son:
- eventos geneticos: mutaciones en CCR4, p53,NF-KB
eventos epigenteicos: metilacion del DNA, expresion de microRNAs.
- genes virales como tax y HBZ.
42
¿ cuales son las evidencias que han llevado a asociar el HTLV con la enfermeda linfoproliferativa de celulas t en adultos?
- todas las personas con la enfermedad presentan anticuerpos anti-HTLV-1
- HTLV-1 inmortaliza todas las celulas CD4 humanas in vitro
- integracion monoclonal del ADN proviral en las celulas de la persona enferma.
- regiones con alta incidencia para HTLV-1 tambien la tiene con la enfermedad.
43
¿ cuales son los factores de riesgo para desarrollar ATLL?
- transmision materna
- edad avanzda
- alta carga proviral en SP
- anteedentes familares de ATLL
- Pruebas previas positivas para anti-HTLV-1-
44
¿ como se establece el dx para ATLL?
- serologia
western blood
deteccion de DNA proviral por PCR
demostracion de la integracion monoclonal de HTLV-1 (dx definitivo)
45
¿ que determina que la infeccion con HTLV-1 cause paraparesia o leucemia?
se cree que si la infeccion se da por via sanguinea se desarrolla paraparesia al infectar inicialmente celulas CD4y se dara por afectacion de la medula espinal, mientras que si se da por via mucosa se dara lugar a una leucemia, siendo las CPA las primeras en infectarse.
46
¿en que consiste el tto para la leucemia asociada a HTLV-1?
azidotimidina + IFN
quimioterapia
CHOP (ciclofosfamida, doxorruibicina, vincristina, prednisona)
mogamulizumab
47
¿en que consiste el tto para la paraparesia asociada a HTLV-1?
```
azidotimidina + lamivudina
zidovudina, danasol y vit C
corticoesteroides
IFN gamma
Mogamulizumab
```
48
¿Que se recomienda para prevenir la infeccion con HTLV?
Tamizaje en bancos de sangre
49
¿cuales son las caracteristicas del virus de Eipsten Barr?
- pertenece a la familia herpesviridae
- establece un infeccion persistente-latente
- mimetismo molecular
- control del ciclo celular
- tiene mecanismos de evacion de la respuesta inmune
- esta asociado a procesos oncogenicos.
50
¿cuales son las caracteristicas estructurales de los viriones de EBV?
```
Core
capside icosaedrica
tegumento
envoltura con multiples glicoproteinas
su material genetico es DNA.
```
51
¿cuales son algunas de las funciones de las proteinas no estructurales del EBV?
- controlar el ciclo celular por medio de genes que codifican pra proteinas que mimetizan algunas proteinas celulares (transforman celulas B, se vuelven inmortales)
- inhiben la respuesta inmune contra el virus
52
¿Qué son los EBERs?
Son RNAs no codificantes del EBV, que s eexpresan en altos niveles en las celulas infectadas, tienen una configuracion tridimensional y son complejas. Su funcion es desconocida.
Son claves en el dx de EBV por su alta expresion.
53
¿Que eson los microRNAs?
son secuencias cortas de RNA que son codificados en el genoma y pueden modular a nivel post-transcripcional la expresion genica celular. Estos no s etraducen en proteinas.
54
¿como se da la replicacion viral del EBV?9
1. se une al receptor CD21/CR2
2. entra por fusion
3. migra al nucleo
4. se circulariza el genoma (epiosma)
5. expresion ordenada de los genes
6. gemacion
7. salida por exocitosis
55
¿ en que consiste el periodo d elatencia del EBV?
el virus persiste en el nucleo como episoma pero no hay replicacion activa de este.
Hay produccion de proteinas, dos de membrana y seis del nucleo. Ademas se expresan EBERs y MiRNAs.
56
¿cuales son las proteinas de membrana que se producen en la fase de latencia?
LMP-1
| LMP-2
57
¿cuales son las proteinas de nucleo que se producen en la fase de latencia del EBV?
EBNA-1
EBNA-2
EBNA-3A, 3B Y 3C
EBNA-LP
58
¿Cuales son las fases de latencia y reactivacion del EBV y a que estadio de maduración del linfocito B están asociadas?
latencia III: 2 proteinas de mmebrana, proteinas d enucleo y MiRNAs (linfoblastos)
latencia II: 2 proteinas de membrana, EBNA1 y MiRNAs (centroblasto)
latencia I: no hay proteinas de membrana, EBNA1 y MiRNAs (centrocitos)
latencia 0: se expresan EBERs y MiRNAs (linfocito b de memoria)
Ciclo de replicacion: el antigeno tiene contacto con la celula y se activa de nuevo la produccion de viriones por medio del ciclo litico. (celulas plasmaticas)
59
Las fases de la infección causada por el EBV son:
- infeccion primaria
| - infeccion persistente
60
¿que ocurre en la infeccion primaria por EBV?
- transmision x saliva
- infeccion de cel epiteliales y B de las amigdalas
- transformacion y proliferacion de linfocito B
- respuesta intensa de celulas T CD8+, TCD4+ Y CEL NK.
- Alta produccion de IL proinflamatoria. (responsable d ela sintomatologia causada por la mononucleosis infecciosa)
-
61
¿Que ocurre en la infección persistente por EBV?
Ocurre cuando el sistema inmune es capaz de controlar casi que totalmente la infeccion primaria.
un pequeño porcentaje de linfocitos B quedan infectados en periodo d elatencia y no son percibidos por el sistema inmune.
Puede haber reactivacion intermitente que causa excrecion del virus en la saliva, pero no se produce sintomatologia (-5% en seropositivos)
en >50% de inmunosuprimidos se mantiene la excrecion d eparticulas virales en la saliva.
62
¿cuales son los mecanismos de transmision del EBV?
por contacto estrecho (saliva)
| rara vez por transfusion, transplante, sexual o lactancia.
63
¿cual es el % de seroprevalencia de EBV en adultos?
>90%
64
¿porque es importante la edad a la que se adquiere la infeccion primaria con EBV?
porque si se adquiere < 5 años cerca del 90% de esas infecciones son asintomaticas
mientras que si se adquiere > años cerca del 75% de esas infecciones son sintomaticas.
65
¿cual es la enfermedad que esta asociada a la infeccion con EBV?
Mononucleosis infecciosa o enfermedad del beso.
66
¿Cual es la clinica de la mononucleosis infecciosa?
tiene un periodo de incubacion de 6 semanas
cursa con fiebre, faringitis con exhudado blanquecino, adenopatias, adinamia, exantema, hepato y/o esplenomegalia, y sintomas digestivos.
67
¿Que es una mononucleosis?
Es una proliferacion d elas celulas mononucleares en la sangre.
Hay leucocitosis .12.000-18000
linfomonocitosis >50%
>10% son linfocitos atipicos
La mayoria de los linfocitos son citotoxicos.
68
¿cuales son los dx diferenciales del patron de mononuclosis en el EBV?
infeccion primaria por CMV, HHV-6, VIH, toxoplasmosis aguda
69
¿cuales pueden ser las complicaciones hematologicas en la infeccion con EBV?
- neutropenia
- anemia aplasica
- anemia hemolitica
- trombocitopenia
- purpura trombocitopenico trombotico
- sindrome hemolitico urémico
- coagulacion intravascular diseminada
- ruptura esplenica
70
¿cuales son las complicaciones neurologicas asociadas a infeccion con EBV?
- meningitis
- encefalitis
- sindrome Guillain-barre
- neuritis optica y retrobulbar
- paralisis de nervios craneanos
- paralisis perifericas
- convulsiones
- mielitis transversa
- sicosis
71
¿cuales son las pruebas de laboratorio especificas para el dx de EBV?
anticuerpos heterofilos
anticuerpos especificos para EBV
PCR cuantitativo
72
¿Que son los anticuerpos heterofilos?
Son anticuerpos que se producen durante la infeccion pero no estan dirigidos contra el virus.
producen aglutinacion de GR de otras especies.
Hay pruebas disponibles para detectarlos
es sensible para deteccion en adultos pero no en niños y lactantes.
73
¿Que tipo de anticuerpos escificos de EBV se pueden detectar?
anticuerpos anti:
capside (VCA-IgM/IgG)
antigeno temprano (EA-IgG)
antigenos nucleares (EBNA - IgG)
74
¿cual es el mejor marcador de la infeccion primaria?
VCA-IgM (anti-proteina de capside)
75
¿con qué marcador puedo identificar si hay infeccion antigua por EBV?
anticuerpos anticapside IgG
76
¿cual es el tto pra la MI?
tratamiento sintomatico
reposos
no hay vacuna
77
¿cuales son los principales canceres asociados al EBV?
- Linfomas (burkitt, Hodgkin, primario del SNC, desordenes linfoproliferativos)
- Epiteliales (carcinoma nasofaringeo, carcinoma gastrico)
78
¿ cual es la principal proteina asociada con EBV y oncogenesis?
LMP1
79
¿Cuales son las principales caracteristicas de LMP1?
Simula la señalizacion de CD40, estimulando asi la proliferacion de celulas B.
Se ha demostrado que induce linfomas en ratones transgenicos
80
¿cuales son las 3 variantes asociadas al linfoma de burkitt?
endemico (en zonas endemicas para malaria) el 90% de los casos esta asociado a infeccion con EBV
esporadico, 25% se asocia a EBV
asociado a VIH, se relaciona en 50% a EBV
81
¿cual es el otro mecanismo asociado a la aparicion del linfoma de burkitt?
translocacion del oncogen c-myc y/o genes de inmunoglobulinas en los cromosomas 14, 12,22
82
caracteristicas del carcinoma nasofaringeo asociado a EBV
la forma indiferenciada esta 100% asociado a EBV
| el mecanismo oncogenico es desconocido.
83
caracteristicas del cancer gastrico asociado a EBV
10% deestos estan asociados a EBV
es mas frecuente en hombres
es la forma mas comun de cáncer asociado a EBV
84
¿cuales son los cánceres asociados a personas inmunocomprometidas infectadas con EBV ?
linfomas primarios del SNC
Desordenes linfoproliferativos
Leucoplasia velluda oral
