Intrazelluläre Signalwege Flashcards Preview

Modul 4 Signal- und Informationssysteme > Intrazelluläre Signalwege > Flashcards

Flashcards in Intrazelluläre Signalwege Deck (44):
1

Rezeptorklassifizierungen

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Funktionsprinzipien von Rezeptoren [Ionenkanal-, G-Protein-, Kinase-gekoppelte Rezeptror, Intrinsische katalytische Aktivität]

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G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) [Allgemein, Funktion]

Zelloberflächenrezeptoren, die nach Bindung eines extrazellulären Liganden intrazelluläre heterotrimere G-Proteine aktivieren und damit Stoffwechselveränderungen induzieren

ca. 1000 GPCR Gene im humanen Genom
geringer Grad an Sequenzhomologie

55% aller GPCR sind olfaktorisch

vermitteln Signale, welche die Funktion verschiedener funktioneller Systeme des Organismus beeinflussen

Sinneswahrnehmung (Sehen, Riechen, Schmecken)
ZNS (Neuronenfunktionen)
VNS (Neuronenfunktion)
Immunsystem (Lymphozytenfunktion)
Zell-Zell-Interaktion (Adhäsion)

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G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) [Aufbau, Wirkung]

7 Transmembranhelices (7 TM-Rezeptoren)
außen: 3 Exoloopdomänen + N-terminales Peptid (Ligandenbindung)
innen: 4 Cytoloopdomänen + C-terminales Peptid (Phosphorylierung)
Zytoloop 4 über Membrananker (Palmitinsäure) fixiert (lipid rafts)

Ligandenbindung induziert Konformationsänderung für G-Proteinbindung -> G-Protein verändert Konfirmation, GDP dissoziiert und GTP bindet -> Abspaltung der α-UE (aktiviert) -> inaktivierte α-UE mit GDP setzt wieder an und kann erneut von GPCR aktiviert werden solange Ligand gebunden ist

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G-Protein

GTP-bindende Proteine, die eine Schlüsselstellung bei
der intrazellulären Signalwandlung einnehmen und
Informationen zwischen Rezeptoren und Effektor-proteinen vermitteln. Dabei wird GTP meist hydrolysiert

4 Gruppen: inhibitorische Gi (hemmen AC), GS(aktivieren AC), Gqaktivieren PLC), G12,13(aktivieren Rho)

monomere und heterotrimere G-Proteine

heterotrimere:

  • membrangebunden (Ankerhelices)
  • 3 verschiedene Untereinheiten
  • 20 α-,5 β- und 10 γ-Isoformen
  • Signalwandlung (GPCR)

 Ligand bindet an Rezeptor

->Konformationsänderung des Rezeptors und Bindung des G-Proteins (Aktivierung des G-Proteins) 

  -> G-Protein dissoziiert vom Rezeptor und GDP wird durch GTP ersetzt (ist nun aktiviert) und a- Untereinheit dissoziiert von ß- und g-Untereinheit ab

α-Untereinheit kann sich nun zum Effektorprotein bewegen, aufgrund des Lipidankers aber nicht von Membran entfernen und bindet am Effektorprotein

Durch GTPase-Aktivität wird GTP langsam in GDP + Pi hydrolisiert

inaktive α-Untereinheit assoziert wieder mit β- und γ-Untereinheit ist für erneute Aktivierung bereit (Signalkaskade + ~amplifizierung) 

Ist Ligang noch gebunden, beginnt Zyklus von neuem (=> schon bereits hier ist Verstärkung des Signals möglich, denn: 1 Ligand =>mehere G-Proteine können Signal weiterleiten)

Es kann auch während das 1. G-Protein aktiviert ist ein weiteres inaktives G-Protein binden und ebenfalls aktiviert werden (ebenfalls Signalverstärkung)

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Adenylatzyklasen (AC)

ATP-spaltende Enzyme (Lyasen), die sowohl in Pro- als auch in Eukaryonten vorkommen

produzieren cAMP und werden in 3 Hauptklassen (I, II, III) eingeteilt. Die eukaryotischen AC sind Vertreter der Gruppe III

AC verfügt über zwei Transmembrandomänen + 2 katalytische Domänen, die Substrat (ATP), Hemmstoffe (Adenosin) und Aktivatoren (Forskolin) binden

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cAMP

sekundärer/zweiter Botenstoff (second messenger)

Synthese durch Adenylatkinase (AC) aus ATP zu cAMP + Diphosphat

Abbau durch Phosphodiesterase (PDE) zu AMP

aktivieren Proteinkinase A

 

(cGMP: Synthese durch Guanysilkinase und Abbau durch PDE 4 -> Inaktivierung der MLC-Kinase und Aktivierung der MLC-Phosphatase -> Glattmuskelrelaxion (Vasodilatation))

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Phospholipase C (PLC)

katalysiert die Hydrolyse von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (Membranphospholipid) zu 1,4,5-Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglyzerol (DAG)

vorrangestellte Reaktion: Phosphoinositol (PI) + 2 ATP durch PI-Kinase zu PI-4,5-bisphosphat (PIP2)

PIP2 durch PLC zu IP3 + DAG

1,2-DAG:

  • second messenger
  • Abbau durch DAG-Hydrolase zu Glyzerol + FS
  • aktiviert Proteinkinase C

1,4,5-Inositoltriphosphat:

  • second messenger
  • Abbau durch Phosphatase zu Insositol + Phosphat
  • Ligand eines ligandengesteuerten Ca2+-Kanals in Membran des ER -> Ca2+ Anstieg im Zytosol

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Choleratoxin

hemmt GTPase Aktivität der G-Proteine (Gαs-UE) durch ADP-Ribosylierung (aus NAD) -> G-Protein bleibt aktiviert -> aktiviert weiter die Adenylatcyclase (AC) -> vermehrt cAMP -> verstärkter/gehemmter Einbau/Aktivität von membrankanälen, zB wird CFTR vermehrt eingebaut -> verlust Cl- und Wasser -> Dehydratation, Elektrolytmangel -> klinisches Bild Cholera

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Hormone

biochemische Signalsubstanzen

Synthese ind spezialisierten Zellen (zB Drüsen)

Freisetzung ins Blut (oder zT in interstitiellen raum

Transport über große Distanz möglich (im Gegensatz zu neurotransmittern)

biologische Wirkung über zelluläre Rezeptoren & Signaltransuktionssystemen

Spezifität & Konzentrations-Wirkungsbeziehung

Große Wirkung- kleinste Konzentrationen (nM-fM)

 

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Estradiol

  • (weibliches) Sexualsteroidhormon (C18, aromatischer Ring)
  • Expression des weibichen Phänotyps; Effekte aber auch beim Mann
  • in Ovarien, Fettgewebe, etc aus Cholesterol (C27) synthetisiert; Bildung aus Androgenvorläufern durch Aromatase
  • durch zellmembran freigesetzt (?)
  • gebunden im Blut durch Sexualhormone-bindendes Globulin (SHBG)
  • wirken auf nukleäre Rezeptoren Estradiolrezeptoren ERα, ERβ, Ligandenabhängige homodimere Transkriptionsfaktoren; Plasmamembran und cytosolische Kinasekaskaden
  • bewirkt Zelldifferenzierung, Proliferation, Permission; Reproduktionsfunktionen, Knochenachstum, Stoffwechsel
  • Abbau durch Oxidation und Sulfatierung

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Endogene Estrogene

Steroidhormongruppe, die an Estrogenrezeptoren (ER) bindet

3 Arten (E1,2,3)

E1: Estron

  • Prädominantes Estrogen im Blut nach der Menopause, ensteht aus Androstendion oder durch Oxidation von Estradiol (E2); schwaches Estrogen

E2: Estradiol-17β

  • Primäres Estrogen, produziert im Ovar

E3: Estriol

  • schwaches Estrogen, zur Behandlung (post-)menopausaler Symptome

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Sexualhormone [Funktion,Synthese]

Funktionen:

  • jegliche phänotypische Differenzierung in der Embryogenese zwischen männlich und weiblich ist ausschließlich vom Vorhandensein beziehungsweise der Abwesenheit der Wirkung männlicher Sexualhormone abhängig
  • Androgene
    • Ausbildung des männl. Phänotyps und männl. Verhaltensweisen
  • Östrogene & Gestagene
    • Ausbildung des weibl. Phänotyps und weibl. Verhaltensweisen
    • Regulation des Menstruationszyklus und der Schwangerschaft (s. Bild)

Prozess

  • Cholesterol (C27)
    • Dehydrogenase
  • Progresterone (C21)
    • Dehydrogenase
  • Androgene (C19)
    • Aromatase (irreversibel)
  • Estrogene (C18)
  • Oxidation zu weiteren Formen

Orte

  • Ovarien (Androgenvorläufer, Estrogen)
  • Testes (Androgene)
  • Nebennierenrinde (Androgenvorläufer)
  • Fettgewebe, Brustdrüsen

Beispiele: Estradiol (primäres estrogen

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geschlechterspezifische kardiovaskuläre Symptome

bei Frau:

  • Übelkeit, Erbrechen Atemnot ungewöhnl. Müdigkeit Schwindel Schmerzen im Oberbauch, Hals, Kiefer, Nacken

bei Mann:

  •  Atemnot ungewöhnl. Müdigkeit Schwindel Schmerzen im Oberbauch, Hals, Kiefer, Nacken, Blässe kalter Schweiß Schmerzen in Brust, linken Arm Bewusstlosigkeit

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Wirkung von Steroidhormonen über Kernrezeptoren [klassischer Weg]

Hormon bindet an neukleären Rezeptor/Chaperon-Komplex (NR/Hsp-Komplex). das Chaperon geht nach vollständiger Bindung ab und der Hormon-Rezeptor-Komplex bindet mit einem weiteren Komplex zu einem Dimer -> gelangt über Kernporen in Nukleus und bindet dort mit Koaktivatoren und RNA Polymerase an hormonresponsive Elemente -> Genexpression

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Signalübertragung durch Estradiol Rezeptoren

  • A: klassischer Weg
  • B: ER interagiert mit anderen Transkriptionsfaktoren (TF) (z.B. AP1)
  • C: E2-unabhängige ER Aktivierung durch ER Phosphorylierung (P) induziert durch Wachstumsfaktor Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) Signalübertragung (z.B. EGF)
  • D: membranassoziierte ER rekrutieren Proteinkinasen (z.B. Src, PI3K) und aktivieren cytosolische Kinasekaskaden (Akt, ERK): “schnelle Signalünertragung”

 

  • RE: Response Element
  • P: Phosphorylierung
  • CoReg: Coregulatoren
  • Hsp90: Hitzeschockprotein90
  • ER: steht fürERα & ERβ

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Beeinflussung von Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen

Die Bildung von Ligand-Rezeptor-Komplexen erfolgt über nicht-kovalente Bindungen, korreliert mit der Signalstärke und ist von verschiedenen Parametern abhängig:

  • Konzentration des Liganden
  • Rezeptordichte
  • Bindungsaffinität (KM-Wert)

Affinität:

  • Maß für die Bindungsstärke
  • durch die Dissoziationskonstante KD beschrieben
  • Stärke der intermolekulare Wechselwirkungen

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Signalumwandlungsmechanismen verschiedener Rezeptor

  • 7TM-Rezeptoren (Glukagon, Adrenalin): Nukleotidaustausch (G-Proteine)
  • Rezeptortyrosinkinasen (Insulin, EGF): Substratphosphorylierung
  • Tyrosinkinase-assoziierte Rezeptoren (TNF): Aktivierung einer Kinase
  • ligandengesteuerte Ionenkanäle (IP3-Rezeptor): Regulation des Ionenflusses
  • Guanylatcyclasen (NO): cGMP-Synthese

 

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Glukagon-Rezeptor

Glukagon bindet an Glukagon-Rezeptor -> Nukleotidausstausch und bdissoziation GαS-UE -> aktiviert Adenylatkinase, die ATOP zu cAMP spaltet -> cAMP wirkt auf Proteinkinase A -> Hemmung Glykolyse, Glykogenbiosynthese und Aktivierung Glukoneogenese und Glykogenabbau

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Insulinrezeptor

ein Membranprotein (Kinase-gekoppelter Rezeptor)

bei Insulinbindung an die α-Untereinheit gibt es eine Konfirmationsänderung, die β-Untereinheiten phosphorylieren sich gegenseitig (trans-Autophopholysierung) und werden dadurch aktiviert.

Nach Aktivierung werden auch die benachbarten Kinase-Domänen phophoryliert, die dann Insulinrezeptorsubstrate aktivieren können, die dann wiederum eine Signalkaskade beginnen

→ dadurch kommt es zB zu einer vermehrten Gucose-Transporter Synthetisierung und Einbau in die Zelmmembran (außerdem Glycogen- und fettsynthese und die verminderte Bildung von Glucose aus Glycogen und Fett) → Blut-Glucose-Spiegel geht runter

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Erythropoetin-Rezeptor

gehört zur Superfamilie der Zytokinrezeptoren

besteht aus einer extrazellulären, einer transmembranen und einer intrazellulären Domäne

Signalweiterleitung nach Bindung von Erythropoetin an seinen Rezeptor erfolgt mittels Tyrosinphosphorylierung, welche eine intrazelluläre Signalkaskade in Gang setzt

normalerweise besitzen Rezeptoren eigene (intrinsische) Tyrosinkinase-Aktivität -> sonst übernimmt es die rezeptorassoziierte Januskinase -> phosphorylieren Tyrosine

Phosphotyrosine stellen Bindungsstellen der SRC-Homology (SH2)-Domänen von Signaltransduktion und Aktivatoren der Transkription (STAT)  da -> Entstehung eines aktiven STAT-Dimers -> wirken als Transkriptionsfaktoren an der DNA -> genexpression

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Ablauf der intrazellulären Verarbeitung von Stressreizen

  • Sensor: nimmt Stressreiz wahr
  • Vermittler: leitet Stresssignal weiter
  • Effektor: löst Reaktion auf Stressreiz aus
  • Sofortantwort: kurzfristige Lösung eines Problems, kurzzeitiger Stresseinfluss
  • verzögerte Antwort: langfristige Lösung eines Problems, langzeitiger Stresseinfluss

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 ionisierende Strahlung als Stressreiz

 Teilchen- oder elektromagnetische Strahlung wie z. B. Röntgen

Folgen: DNA-Doppelstrangbrüche,Translokation

langfristige Antwort/Verarbeitung: Zellzyklusarrest (Zelle mit geschädigter DNA verbleibt in einer Phase des Zellzyklus bis Reparatur erfolgt ist, um Beginn der Mitose zu verhindern) oder Apoptose

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Hitze als Stressreiz

Folgen

  • Denaturierung der Proteine
    • Proteine werden nach Translation nicht mehr korrekt gefaltet
    • gefaltete Proteine verlieren Quartär-, Tertiär- und Sekundärstruktur
    • entfaltete Proteine verlieren enzymatische Funktion 
    • entfaltete Peptidketten exponieren hydrophobe Bereiche und bilden Aggregate (lockere Zusammenlagerungen) -> Aggregate sind zytotoxisch
  • Umstrukturierung des Zytoskeletts
  • Fragmentierung von Golgi und ER
  • Reduktion der Zahl an Mitochondrien
  • Veränderung des Metabolismus
  • Sequestrierung (Abkapselung) von ribosomaler RNA und Protein in „Stress Granules"
  • Zellmembran wird „flüssiger"

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osmotischer Stress

Zellen müssen osmotisches Gleichgewicht beibehalten

Folgen:

  • DNA-Schädigung
  • Störung der DNA-Reparatur
  • Zellzyklusarrest
  • Apoptose
  • Störung der mitochondrialen Funktion
  • Störung des Zytoskeletts
  • oxidativer Stress

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mechanische Belastung als Stressreiz

Druck und Dehnung, Reibung

Folgen

  • Proliferation (schnelleres Zellwachstum)
  • Differenzierung
  • Matrixsynthese
  • Mineralisierung
  • Apoptose

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Zellverhalten bei Stressreizen

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 β-Blocker

β-Adrenozeptoren blockieren und so die Wirkung des "Stresshormons“ Adrenalin und des Neurotransmitters Noradrenalin hemmen

Senkung HF und RR

bei Hypertonie und KHK

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β-Agonist

β2-Sympathomimetika

Imitierung der Wirkung der Catecholamine Adrenalin und Noradrenalin im Sympathikus über eine Aktivierung von β2-Adrenozeptoren

wirkt bronchodilletatierend

eingestzt bei Asthma bronchiale und COPD

schnell wirksame  Medikamente: Salbutamol, Fenoterol und Reproterol

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Corticoide

Hormone, die Einfluss auf den Stoffwechsel, das Herz-Kreislauf- und Nervensystem und den Wasser- und Elektrolythaushalt habe

Gruppe von ca. 50 in der Nebennierenrinde (adrenaler cortex) gebildeten Steroidhormonen sowie chemisch vergleichbarer synthetischer Stoffe. Alle Corticoide entstehen dabei aus dem Ausgangsstoff Cholesterin

  • Mineralocorticoide (Hauptvertreter Aldosteron): Beeinflussung Kalium-Natrium-Haushalt -> Wassergehalt des Körpers
  • Glucocorticoide (Hauptvertreter Cortisol): wichtige Wirkungen im Glucose-, Lipid- und Proteinstoffwechsel
  • Androgene (Hauptvertreter Dehydroepiandrosteron (DHEA)) und Estrogene

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intrazellulärer Rezeptor (Kernrezeptor

 Transkriptionsfaktoren, die erst durch Bindung eines Liganden (meist Hormone) in Lage sind, an DNA zu binden und Transkription eines oder mehrerer Gene unterdrücken/ in Gang bringen

Unterscheidung nach Wirkmechanismus (Ligand im Zytosol gebunden oder bereits im Zellkern gebunden an DNA ):

  • klassische Steroidrezeptoren (z. B. Androgenrezeptor)
    • befinden sich im inaktiven Zustand an Hitzeschockproteine gebunden im Zytoplasma
    • nach Bindung ihres Liganden wird Hitzeschockprotein abgetrennt
    • Rezeptor transloziert in Zellkern unb bindet als Dimer an DNA
  • Kernrezeptoren (z. B. Estrogenrezeptor)
    • befinden sich bei Ligandenbindung bereits im Zellkern
    • haben Zinkfinger-Strukturmotiv, das an DNA-Basensequenz bindet

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Rezeptor [Definition]

 Protein oder Proteinkomplex, welcher verschied. Teilchen oder Signalmoleküle binden kann und eine Reaktion auslöst (zB autophosphorylierung, Neukleotidaustausch, ...)

befindet sich in Zellmembran oder Zellplasma

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Ligand [Definition]

 Protein, das an Rezeptor binden kann und dadurch die Konfirmation des Rezeptors verändert -> Reaktion

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Ligand-Rezeptor-Komplex  [Definition]

 Verbindung von Ligand und Rezeptor, die Signaltransduktion in Zelle aktiviert

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Affinität [Definition]

Bindungsstärke zwischen Ligand und Rezeptor

beruht auf intermolekularen Wechselwirkungen

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intrinsische Aktivität [Definition]

Wirkstärke eines Ligand-Rezeptor Komplexes

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Agonist [Definition]

 Ligand, der durch Besetzung eines Rezeptors Signaltransduktion in der Zelle aktiviert

stabilisiert den aktiven Zustand des Rezeptors

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Antagonist [Definition]

Kompetitiver Antagonist: Ligand, der an Liganden-Stelle des Rezeptors bindet und diesen reversibel hemmt ohne selbst einen Effekt auszulösen und vom Rezeptor durch einen Agonisten wieder verdrängt werden kann


Nicht-kompetitiver Antagonsit: Ligand, der an Rezeptor bindet (nicht unbedingt an Ligand-Stelle) und diesen hemmt ohne selbst einen Effekt auszulösen und vom Rezeptor nicht verdrängt werden kann

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inverser Agonist [Definition]

 Ligand, der an spontan aktiven Rezeptor bindet und zu dessen Inaktivierung führt

stabilisiert den inaktiven Zustand des Rezeptors

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Pharmakodynamik [Definition]

Pharmakokinetik: beschreibt, was Körper mit Arznei macht

Pharmakodynamik: beschreibt, was Arznei mit Körper macht

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Glukokortikoid-Rezeptor

intrazellulärer Hormonrezeptor, der Glukokortikoide bindet

gehört zur Klasse der Liganden-aktivierten Transkriptionsfaktoren (nukleären Rezeptoren Typ 1)

Nukleäre Rezeptoren benötigen zum Funktionieren zunächst zwei Domänen, eine, die an der DNA und eine, die am Liganden bindet. Des Weiteren gibt es noch eine N-terminale Domäne, eine Hinge Region und eine C-terminale Domäne

In Abwesenheit seines Schlüsselhormons ist der Glukokortikoid-Rezeptor im Zytosol an HSP90 und HSP70 gebunden. Nach dem das Glukokortikoid an den Rezeptor gebunden ist -> aktiviert wird, werden diese Begleitproteine freigesetzt

 1. Möglichkeit: Transaktivierung -> zwei aktivierte Glukokortikoid-Rezeptoren bilden ein Homodimer, das aktiv in den Zellkern transportiert wird -> Dimer beeinflusst direkt die DNA, indem es an hormonrezeptive Abschnitte der Erbinformation bindet, die so genannten "glucocorticoid response elements" (in Promotorregionen für steroidabhängige Gene) -> vermehrte Proteinsynthese

2.Möglichkeit: Transrepression: indirekter Wirkmechanismus: Glukokortikoid-Rezeptor interagiert mit anderen Transkriptionsfaktoren wie NF-kB und AP-1 -> hemmt diese Faktoren und führt dadurch zu einer verminderten Bildung der von ihnen abhängigen Proteine

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Retinsäure-Rezeptor

Typ 2 Kernrezeptor

Nukleäre Rezeptoren benötigen zum Funktionieren zunächst zwei Domänen, eine, die an der DNA und eine, die am Liganden bindet. Des Weiteren gibt es noch eine N-terminale Domäne, eine Hinge Region und eine C-terminale Domäne

im Gegensatz zum Typ 1 Rezeptor sind sie immer (auch ohne Ligandbindung) in Heterodimerform (mit RXR) im Kern an der DNA vorhanden

ohne Ligand ist es an Corepressor-Proteine gebunden

Ligandenbindung -> Abdissoziation von Corepressor und Bindung von Coaktivator-Protein + RNA-Polymerase II -> Genexpression

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Signalerkennungsdomänen (SH-Domäne)

SH Domänen (Src Homology) (auch: PTB Domänen)

  • SH2 Domäne bindet an Phosphotyrosin-Rest
  • SH3 Domäne erkennt Bindemotive reich an Prolin-Resten

Das Andocken der Signaltransduktionsmoleküle an Phosphotyrosinreste der zytosolischen Rezeptordomäne erfolgt mit Hilfe sog. SH2-Domänen

SH2-Domänen besitzen eine mit positiven Aminosäureresten ausgekleidete Bindungstasche für die Bindung des Phosphotyrosinrests

Variationen der die Bindungstasche umgebenden Aminosäuresequenzen ermöglichen die spezifische Erkennung eines Rezeptors

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Signalerkennungsdomäne (PH-Domäne)

Pleckstrin homology domäne

PH-Domäne ist ein Bereich von der Proteinkinase B, mit welcher sie an die PIP3-Kinase bindet
PH Domänen erkennen mehrfach phosphorylierte Pl