K10 Hindre infektion på mukosale overflader Flashcards
Beskrive de særlige egenskaber ved slimhinder, som gør, at slimhinden kræver særlige forsvarsmekanismer.
Mukosale overflader er dækket af tyk viksøs mukos secreteres af mukusproducerende epitel. Mukus dannes af glykoproteiner, proteoglycaner, peptider og enzymer der beskytter den epitheliale celle mod skade og hindre infektion. Mukusal epitel ligger i GIT, respirationsvejene, urogenital tragtene og findes også i endokrine kirtler som pancreas, conjuctiva, spytkirtler og mammae.
Vævene er alle ‘sites of communication’ hvor info og materiale passered til kroppen fra dets miljø. Fordi deres fysiologiske funcitoner af gas udveksling (lunger), næringsabsorbtion (GIT), sensory activity (eye, nose, mouth, throat) og reproduktion (uterus, vagina, bryster) er mukosal overfladen nød til at være en dynamisk tynd permeabel barriere til kroppens indre. Derfor er mukosal overfladen også særligt sårbar overfor skade og indtrængen af patogener.
GIT: stort mikrobielt pres på gut mucosa der konstant er i kontakt med kommensale mikroorganismer der lever i lumen.
Hvordan er slimhinden beskyttet på ydersiden?
Mukos, cilier, AMP (antimikrobielle peptider der ødelægger bakteriemembran), IgA.
Panethcceller i krypterne udsender AMP og derfor er der næsten aldrig bakterier i krypterne i tarmen!
M celler i peyerpletter: danner IgA antistoffer.
Beskriv slimlaget i Mukos slimhinden
Slimlaget: Opbygget af proteiner der kommer to steder; dels af bægerceller hvor de fordeler sig på overfladne, andre sidder også som proteiner fast på overfladen af cellernes apikale side. Muciner er store, stærkt glykosylerede proteiner, der danner polymere. Nogle er membranbundne, andre secerneres. Danner et meget viskøst lag over epitelcellerne
Effekten af tarmens mikrobiota: 5 eksempler
Effekten af tarmens mikrobiota: 5 eksempler
1) Syntetiserer essentielle metabolitter som eks ved optagelse af vitamin K dannes Cofactor af synthese for clotting factors i leveren.
2. Nedbrydelse af plantefibre til spiseligt føde. Ved optag af shortchain fatty acids sker der frigivelse af små molekyler af tarmcellerne som kan bruges i metabolismen og biosyntesen.
3. Inaktivering af toxiske substanser i mad/patogener. Nedbrydning af toxiner til harmløs nedbrydningsprodukter.
4. Forhindre indgang for patogener til tarmens væv via mukos hvilket mindsker patogen species til mindre antal der ikke er skadelige for værten. Eks. salmonella. Der skal mange salmonella bakteirer til før man bliver syg.
5. Interaktion med epitel der trigger udvikling af sekundært lymfoidt væv = dannelse af GALT.
Forklare opbygningen af ‘the gut-associated lymphoid tissue’ (GALT)
For at opnå nødvnedig beskyttelse mod indektion er sekundært lymfoidt væv spredt ud over GIT. GALT (gut associated lymfoidt tissue) består af to funktionelt forskellige kompartments.
Det lymfoide væv direkte under mukosalt epitehel kaldes det induktive kompartment fordi det er der interaktioner mellem antigen, dendritiske celler og lymfocytter inducere adaptive immunforsvar. Det underliggende bindevæv kaldes lamina protpiea og består af effektor kompartment da det indeholder effektorceller som plasmaceller, effektor t celler, makrofager, mastceller og eosinofile.
I gut mukosa tager det sekundære lymfoidt væv konstant prøver og overvåger indholdet af gut lumen hvilket tillader hurtigt adaptivt immunrespons. Imodsætnign til dette respondere mesenteriske lymfeknuder kun på infektion efter patogenet har invaderet vævet og er bragt til lymfeknuden via drænende lymfe.
GIT er beskyttet af waldeyers ring - en ring af lymfoidt væv bestående af palatine, adenoides, og linguale tonsiller.
I tarmene findes peyer pletter, sekundært lymfoidt væv integreret i tarmvæggen, varierende i størrelse og indeholder ml. 5-200 B-celle follikler med germinale centre og områder af T- og dendritceller.
BLindtarmen (cecum) har også en beskyttende effekt.
___
Tarmens opbygning ifbm. immunforsvaret: I peyerpletter og isolerede follikulære folliukler induceres immunrespons. I lamina propria og epitelium findes aktiverede B og T celler og andre immunceller.
Foruden peyer pletter er der isolerede lymfoide follikler der kommer og går ved lejlighed og infektion i tarmen.
Bakterierne kan komme ind i peyerpletter da hver 10/15 celler M celler. M celle fanger bakteire rfra tarmlumen og deliver dem og deres antigener til dendritiske celler og lymfocytter i peyerpletterne. Når den dendritiske celler har fagocyteret og nedbrudt bacteire sker produktion af bakteirespecifiek effector T cells go plasmaceller der danner bakteriespecifikke antistoffer.
OBS: M celle rnedbryder ikke det de optager men tillader at bakteiren kommer intakt gennem bariererne og møder dendritiske celler der kan præsentere materiale for T cellen og deraf B cellen.
Forklar hvordan commensale bakterier hjælper med at holde kroppen og tarmen sund.
De nedbryder komplekse kulhydrater, producerer vigtige fedtsyrer og konkurrerer med skadelige mikroorganismer. Disse bakterier regulerer immunsystemet, syntetiserer vitaminer og stabiliserer tarmbarrieren. En sund tarmmikrobiota fremmes ved at spise fibre, probiotiske og fermenterede fødevarer, samtidig med at antibiotika bruges med forsigtighed for at bevare bakteriebalancen.
Forskel på clearing af infektion i almindeligt væv og mukosalt væv:
Hud: under huden er makrofager og dendritiske celler. Trænger en bakteire ind i vævet reagerer de ved at fagocytere og danne cytokiner. Nogle cytokiner bindes til endotel og øger permeabiliteten mens andre (kemokiner) rekruttere flere lymfocytter, neutrofile og makrofager. Alle kommer ind i området med antistoffer og eliminere bakterien. Inflammation opløses og cellerene forsvinder igen - vævet genetableres.
.
.
Tarm: I tarm er det umuligt at etablere tarmslimhinden igen efter skade. Tarmens egen måde at kalre infektion på er: Epitelcellelaget er dækket af IgA, mukos og AMP der hindre der kommer mange bakteirer ind. I lamina propriaer effektor celler og kommer bakterien indi vævet optages den af makrofager som endocytsere den, men imodstnig til huden nøjes makrofagen med at fagocytere og nedbryde patogenet - der fås ingen inflammation. Sker der nemlig inflammation dannes vævsskade af tarmen go det undgår kroppen ved at makrofager ikek udskiller cytokiner.
Forklar hvad TLR og NOD anvendes til i tarmepitelet
I tarmen er enterocytter som udtrykker TLR/NOD og bidrager til mukosalt immunrespons. Når bakterier angriber epitel bindes bakteiren til epitelcellen hvilekt sitmuelrer en epitelcelle-linje til at aktiverer NFkB og igangsætte produktiona f proinflammatoriske cytokiner. Epitelceller reagere på komplekset af bakterie via TLR og NOD (i cytosol) som aktiverer NFkB.
Effekten af aktivering af TLR = aktiveret NFkB og andre transkriptionsfaktorer.
Hvad er NFkB?
Transkriptionsfkaotr ede rkativerers når TLR bindes bakteirelt. transkriptere proinflammatoriske cytokiner.
Makrofager i tarmen fagocytere bakterier men skaber ikke inflammation da NFkB ikek aktiveres. Epitelcellerne sender signal om at makrofagerne ikke skal rekruttere immunceller.
Hvordan overvåger og fanger makrofager antigener?
Makrofager extenderer processer across epitel for at fange antigen i lumen af tarmen. Dette giver en overvågning.
Hvordan finder lymfocytter og dendritiske celler hen til en lymfeknude?
dendritisk celle aktiveres og opregulerer CCR7, genkender kemokiner CCL21 der dannes i lymfeknuden og den dendritiske celle vil begynde vandre til nærmeste lymfeknude. naive t og b celler udtrykker CCR7, og cirkulerer rundt i blodet og vandre til lymfeknude ved aktivering.
Kemokiner og kemokin receptorer bestemmer, hvor cellen vandrer hen.
Hvordan finder neutrofiler ind i inflammeret væv?
produktion af cytokienr go kemokiner CXCL8 der får neutrofil til at vandre ind i vævet. cytokiner får epitelceller til at øge permeabilitet TNFalfa får blodkar til at udvide sig.
Skitsere hvorledes antigen samples i GALT.
Tegn immu s. 47 figur
Det adaptive immunrespons i GIT initeres og opretholdes af M celler der ‘sampler’ GIT lumens indhold og aflevere dets mateiraletil intraepitheliale lommer på den basolaterale side af M cellen. Her vil dendritceller og B celler reagere på antigenet og stimuerles til proliferation go differentiation af antigenspecifikke T og B celler.
🦊 Identificere celler og molekyler som har vigtige funktioner i slimhindens mukosale innate immunrespons, der forhindrer infektioner ved slimhindeoverflader.
CD8, CD4,dendrit, makrofag, lymfocyt, dimerisk IgA og pentamerisk IgM:
CD8 T celler (intraepithelial lymfocyt) findes 1 t celle for hvert 10 epitelcelle. Indeholder intracellulæ granuler som cytotoxiske CD8 T celler og inkluderer både alfa-beta cd8 T celler og deltagamma cd8 t celler. De udtrykker TCR og specifikke adhæsionsmolekyler så de kan sidde i epithelet. Ligesom andre GIT t celler udtrykker de kemokin-receptor CCR9 og andre som kan binde t cellen til E-cadherin på epitelcellen.
CD4 T celler (lamina propria)
B celle/plasma celler (lamina propria): Forsvaret mod patogener udgøres af antistoffer sekreret som pentamereiske IgM og dimeriske IgA. I peyerpletter og mesenterielle lymfeknuder sker aktiveirng af naive b celler via antigen, og antigenspecifikke T-fh celler = effektor b celler der forlader lymfoidt væv via efferent lymfe til blodkar hvor de rejser til gut mukosa. Effekto B celler sætter sig i lamina propria ot differentiere til plamcelelr der sekrerer antistoffer ind i det subendotheliale rum. Her vil J kæden af IgM moelkyler binde til poly-ig-receptor udtrykt af umodne epithelceller (stamceller) på basolaterale side af tarmkrypterne. VIa transcytose vil poly-ig-receptoren bærer antistoffet til den apikale side af epitehelet hvor IgM/IgA frigives og bindes til mukos. Kun få bliver til IgM producerende da resten bliver IgA isotypen, den dominerende immunoglobulin i mukosal sekretion. IgA isotype skift sker via TGF-beta.
CD8 T celle (lamina propria) - same
Dendritcelle FDC (lamina propria) med fingerlignende processer som strækker sig ud i lumen hvorfra de tager samples og præsentere
Makrofag (lamina propria): I lamina propriaer effektor celler og kommer bakterien indi vævet optages den af makrofager som endocytsere den, men imodstnig til huden nøjes makrofagen med at fagocytere og nedbryde patogenet
Mastcelle (lamina propria)
Lymfocytter: for at undgå inflammatorisk er mukosaområdet fuldt med antigenaktiverede effektor celler imodsætnign til mange andre væv der kun har effektorceller ved infektion. Mange effektorceller stimulreres af antigen af de kommensale mikroorganismer, der som regel er skyld i GIT infektioner. Andre effektor lymfocytter kommer som primært respons på patogener som virus der noramlt ikke habitere i tarmen. Størstedelen af effektor celler er T celler, og der er efelre T celler i gut mucosa end resten af kroppen. Effektor B celler er typisk plasma celler der sekerere pentamerisk IgM el. dimerisk IgA. T cellerner er heterogenøse og består af både gamma-delta t celler og alfabeta t celler med CD8t celler der dominere epitel og CD4 T celler som dominerer lamina propria.
Neutrofile ses sjældent i sund tarmvæv.
Dimerisk IgA og pentamerisk IgM beskytter mukosaloverfladen for mikrobiel infektion: M celler sampler lumen og aktiverr b celler til t danne IgM og IgA. Transcytose aflevere antistoffer til mukoslaget på den luminale flade hvor de fastholdes pga viskositet og dets polyniotiske flade der danner disulfid bindinger til mucin.
IgA eksportere toxiner og patogenre fra lamina protia while beign sekreteret. På den måde kan toxiner frigivest af bakteirer (cholera og diptheria toxiner) disposed ind i lumen og hindret at påvirke tarmvævet.
AKtivering af lymfocytter i peyerpletter:
CCR7: Peyer plet
CCR9 + a4b7 = lamina propria. A4b7 binder til mucosal endotel via MADCAM1, CCR9 binder til CCL25 i epteilceller.CD8 er IEL og sidder ml enterocytter
Disse lymfocytter homer til mukosa: lamina propria og epitel.
Når aktiverede lymfocytter forlader peyerplet nedreguleres CCR7 ekspression og bla. alfa4beta7 og CCR9 (kemokinrecepoter) opreguleres. I tarmen bindes de til adhæsiner i epitel cellelag og trækkes ind via kemokiner der er komplementære til kemokin receptorerne. I lamina propria kan de gøre deres virke i vævet.
Lymfocyt med a4b7 binder til mukosalt endotel via MadCAM-1 og CCR9 til CCL25 der produceres af epitelceller.
CCR9 er chemokine receptor der retningsbestemmer at lymfocytten går ind i et område. A4B7 er adhæsin der bindes til MadCAM1, hvorfra lymfocytten stopper op og trækkes ind i væv. I lamina propria udtrykker endotelceller CCL25 hvortil lymfocytters AEB7 binder til e-cadherin og kan gøre sit.
