K9 B celle medieret immunitet Flashcards
BCR og ko-stimulerings betydning for B celle aktivering
Betydningen af BCR og ko-stimulering for aktiveringen af modne naive B-celler kan ses i det primære B-cellerespons, hvor IgM-antigenbindingskomponenten for B-celle-receptoren spiller en central rolle. Multimeriske proteiner medvirker til krydslinking af B-celler, hvilket resulterer i dannelse af clusters eller aggregationer af B-celler tæt på patogener eller mikrober.
Transduktionen af B-celle-receptoren minder om den for T-celle-receptoren, idet begge involverer tyrosinkinase, der aktiveres ved receptorclustering. Ligesom CD3-polypeptidkomplekset på T-celler, der har cytoplasmiske haler som Igalfa og Igbeta, indeholder to immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAMs) med tyrosinkinase Blk (Fyn og Lyn). Igalfa og Igbeta fosforyleres på tyrosinkinase, og en tredje tyrosinkinase, Syk, kan binde sig til Igbetas hale. Bindingen af Syk initierer clustering-effekten og indleder en pathway, der ændrer genomstrukturen i B-cellen.”
Ko-stimulering - krydslinking af b celle receptorer
Ko-stimulering: Krydslinking af b cell receptor via antigen danner signal - men ikke nok til at aktivere naiv b cell. De kræver:
Signal fra b cell receptor kommer fra b cell co receptor.
B cell co receptor kompleks består af 3 protiener:
1 proten) CD21/CD2 som genkender IC3b og C3d nedbrydsningsprodukter af c3b. CCP (minder om CD21/CD2) er ekstracellulær del af CD21 som yderst binder til c2d. Resten af proteiner danner en lang flexibel stalk så CD2 kan fange C3D mærkede proteiner
2 protein) CD19 er en signaling chain af co-receptoren.
3 protein) CD91 binder til CD19 og binder den til b celle overfladen. Folk uden CD81 har impaired b cell immunity.
Hvad er betingelsen for dannelse af en B-celle, og hvad sker under negativ selektion, når B-celler binder sig til stromaceller i knoglemarven?
En B-celle dannes for hver B-celle-receptor (BCR), som består af let kæde og tung kæde. Under negativ selektion, når B-celler binder sig til stromaceller i knoglemarven, sker apoptose. Selvom selektionen ikke er stor, er der normalt mange autoreaktive B-celler. Dette er normalt, da de fleste B-celler kontrolleres af T-celler. Uden stimulering kan B-celler ikke danne antistoffer mod kroppens egne celler.
Hvad repræsenterer en opløselig BCR, og hvordan aktiveres en B-celle via krydsbinding af BCR med antigener på en bakteriecelle?
En opløselig BCR repræsenterer en antistof, der sidder på overfladen. B-celle aktiveres ved krydsbinding af BCR med antigener på en bakteriecelle. Hvis der kun er ét antigen på cellen, kan der ikke forekomme krydsbinding, og B-cellen aktiveres ikke. Efter aktivering sker der en clustering af antigenreceptorer, hvilket tillader receptor-associerede kinaser som Blk, Fyn, Lyn, og Syk at fosforylere ITAMS. Hvis B-cellen er differentieret til en hukommelsescelle, er stimuli nok til aktivering; ellers kræves stimuli fra en T-celle til aktivering af en naive celle.
Hvilke komponenter på B-cellens overflade bidrager til en øget antistofproduktion, og hvordan forøges signalstyrken?
B-celler har CD21 (komplementreceptor 2) og CD19 på deres overflade. Når antigen binder til BCR/ko-receptor, stimuleres B-cellens aktivering. CD21 binder til C3d og øger signalstyrken. Streptokokker, der blokerer komplementaktivering, udgør en trussel, da patogener normalt blokerer komplementaktivering for at undgå immunrespons.
beskriv CD4 T cellers hjælp til aktivering af B celler
Antigenpræsentation:
Processen begynder, når en antigen-præsenterende celle (typisk en dendritisk celle) fanger og præsenterer et antigen for en CD4 T-celle. Antigenet kan komme fra en mikroorganisme eller et patogen.
T-celle genkendelse:
CD4 T-cellen genkender specifikt antigenet, der er præsenteret på overfladen af den antigen-præsenterende celle ved hjælp af sin T-celle receptor (TCR).
Co-stimulation:
For at aktivere CD4 T-cellen kræves yderligere signaler, ofte i form af co-stimulerende molekyler. Dette sikrer, at T-cellen kun aktiveres, når det er nødvendigt for at bekæmpe en reel trussel.
T-celle aktivering:
Aktiverede CD4 T-celler gennemgår en proces, hvor de differentierer sig til effektor-T-celler, herunder T-hjælperceller. Disse celler har nu evnen til at udføre deres funktioner.
Hjælp til B-celleaktivering:
Den aktiverede CD4 T-celle migrerer derefter til områder, hvor B-celler præsenterer det samme antigen. CD4 T-cellen interagerer med B-cellen ved at binde til det præsenterede antigen på B-cellen ved hjælp af sin TCR.
Cytokinproduktion:
CD4 T-cellen frigiver cytokiner, herunder interleukiner, som fungerer som signalmolekyler. Disse cytokiner aktiverer og stimulerer B-cellen yderligere.
B-celleaktivering:
Som reaktion på cytokinsignalerne og interaktionen med CD4 T-cellen aktiveres B-cellen. Den gennemgår proliferation (cellefordeling) og differentiering til plasmaceller, der er specialiserede i at producere antistoffer.
Antistofproduktion:
Aktiverede B-celler og plasmaceller producerer antistoffer, der specifikt målretter det identificerede antigen. Disse antistoffer cirkulerer i kroppen og bidrager til at neutralisere eller fjerne patogener.
Hvordan opstår kognate interaktioner mellem antigenaktiverede B-celler og effektor T (FH) celler?
Antigenaktiverede B-celler bevæger sig til grænseregionen, hvor de præsenterer antigen til effektor T (FH) celler. Dette sker som en del af kognate interaktionen, hvor T hjælpeceller og B-celler arbejder sammen for at styrke immunresponsen
Hvordan initieres det primære immunrespons, og hvilken rolle spiller CD4 T hjælpeceller i denne proces?
Det primære immunrespons initieres ved aktivering af naive B-celler gennem konjugation med CD4 T (fh) celler, som genkender patogennedbrydende peptider præsenteret af MHC type 2 på B-cellen. CD4 T hjælpeceller udsender cytokiner og andre signaler til B-cellen for at inducere differentiering. T hjælper celler søger specifikke antigener præsenteret af follikulære dendritiske celler (FDC) i B-celle området.
Hvordan er follikulære dendritiske celler (FDC) involveret i immunresponsen, og hvor findes de
Follikulære dendritiske celler (FDC) opbevarer intakte antigener og præsenterer dem til B-celler. Disse stromale celler udvikler sig til fibroblast-lignende celler i knoglemarven. FDC organiserer B-celle områderne i primære follikler i lymfeknuder og bruger receptorer til at ekstrahere antigener fra lymfen.
Hvordan genkender naive B-celler antigener under det primære immunrespons, og hvilken rolle spiller komplementtaggede antigener?
Naive B-celler genkender antigener fanget af subcapsular sinus makrofager og FDC celler. Komplet aktivering af det medfødte immunrespons fører til binding af C3b (CR1) og C3d (CR2) til patogener. C3b og C3d taggede antigener bindes til komplementreceptorer på FDC, og naive B-celler genkender disse antigener. Lymfen indeholder komplementtaggede antigener fra inficeret væv, som genkendes og optages af subcapsular sinus makrofager og FDC i B-celle områderne i lymfeknuderne.
Beskriv hvordan B celler aktiveres, nævn FDC
B-celler bevæger sig fra høj endoteliale venoler (HEV) til det primære follikel B-område, hvor de støder på antigener præsenteret af follikulære dendritceller (FDC). FDC fanger og viser intakte antigener ved hjælp af CR2 (komplementreceptor 2) udtrykt på FDC og subkapsulære sinusmakrofager. Det er vigtigt at bemærke, at FDC ikke har MHC-klasse II og er derfor ikke i stand til fagocytose.
B-celler kan genkende og binde sig til et bredt spektrum af molekyler som proteiner, sukker, DNA, lipidformer, glykolipider osv. gennem deres B-celle-receptorer (BCR). FDC har receptorer og komplementmolekyler fikseret på deres overflade, sammen med Fc-molekyler, der holder ting fast. Når en B-celle med BCR binder til de fastholdte molekyler på FDC’s overflade, initieres yderligere stimulering og interaktion.
Den interaktion mellem B-celler og FDC, der faciliteres af BCR og de fastholdte molekyler på FDC’s overflade, fører til aktivering af B-cellen. Efter denne aktivering bevæger B-cellen sig til T-cellegrænsen, hvor den binder til follikulære hjælper T-celler (T Fh). Disse T Fh-celler spiller en afgørende rolle i at regulere og støtte B-celleaktivering og differentiering i folliklerne. Sammen udgør denne interaktion mellem B-celler, FDC og T Fh-celler en vigtig del af det immunologiske respons og dannelsen af effektive antistoffer mod specifikke antigener.
Forklare to former for B celle aktivering der ikke kræver T celle hjælp
enten krydsbindes de af repetive epitoper eller stimuleres af TLR eks. TLR4 koblet til LPS
Forklarer B celle aktivering i lymfeknude, incl betydning af folikulæe dendritceller go TH-celler
Naive B celler skal i folliklen møde antigen survey på FDCs.
Genkendes antigen stimuleres B cellen til at aktiveres og ekspressere CD69, som forhindre overflade udtrykkelse af proteinet S1P receptor. Aktiverede B celler kan derfor ikke responderer på S1P gradient og forbliver i lymfeknuden.
Antigen aktiverede B celler endocytosere komplekset af B celle receptoren og antigenet og præsentere små peptider på B cellens MHC 2.
B cellens ekspression af kemokin CCR7 induceres og bindes til CCL21 og CCL19 hvilket tiltrækker aktiverede B celer til grænsen mellem B og T celleområder.
I dette område interagerer antigenstimulerede B celler med T(FH) celler.
Naive B celler der ikke møder et antigen udtrykker ikke CD69 og vil ikke have S1P receptore. Denne gradient trækker naive b celler ud af B cell area ind i medulla hvor de forlader lymfeknuden i efferent lymfe.
Pre-information: Follikulære dendritiske celler FDC i b celle områder lagrer intakte antigener og præsenterer dem til B celler. FDC er stromale celler der udvikles til fibroblast lign. celler i knoglemarven. FDC danner tæt netærk ig ordaniser b celle områderne i lymfeknudernes primære follikler. bruger receptore til at ekstrahere antigener fra lymfe. KOmplement aktivering via innate immunsrepsons leder til binding af C3b (CR1) og dets nedbrydnignsprodukt C3d (CR2) til patogener og deres antigener. C3b og C3d tagegede antigener bindes til komplenentreceptore på FDC.Naive B celler genkender antigener fanget af subcapsilr sinus makrofagero og FDC celler.
OPSUMMERING: lymfe indeholder antigener fra inficeret væv som passere gennem afferente lymfekar til subkapsilær sinus af lymfeknuden hvor komplementtaggede antigen genkendes og optages af subkapsulære makrofager. I passage gennem lymfeknudens kortex optages komplmenttaggede antigener af FDC i B celle områder.
I sinus af medulla er der en medullær sinus makrofag der er meget fagocytotisk og filtrerer lymfen før den forlader lymfeknuden.
Forklare betydning af primært fokus og germinal center for B celle svaret
1) primært fokus: medulla -> hurtig antistofproduktion
2) Germinalt center → somatisk hypermutation, affinitetsmodning → specifikke antistoffer med høj affinitet. Somatisk hypermutaiton medføre affinitetnsændirng i BCR og der sker en ændirn gaf antistofferns isotype til eks IgA eller IgE hvis det er nødvendigt.
Det germianle centre er opbygget af A. mørk zone, B. lyszone, C. mandelzone.
Lys zone: affinintesmodning, centrocytinteraktion med FDC og T celler. I mørk zone sker der celledeling (centroblast) hvor alt delign foregår samtidig med somatisk hypermutatation så de variable dele af BCR ændres og mutaionsfrekvensen er 1:1000 baser ændres. Flere mutaitoner er tilfældighedsændringer så 99% går galt men 1% bliver bedre end de var før til at binde til antigen.
Kan ændring af affiniteten ikke understøttes af T celle hjælp bliver den autoreaktiv. Affinnitensmodningen koster mange b celler - somatisk hypermutation i baseren der binder til antigenet.
OBS: B cellen får ‘frie hænder’ da den kotnrolleres af T celler konstant - men det gør T celler aldrig!. T cellen kan ikke lave affinitentsmodning.
IgM transport og interaktion med andre molekyler
I ethvert antistof respons er IgM første antistof der produceres. Den dannes som en pentamer af plasmaceller i knoglemarven, milten og medullary cords i lymfeknuder.
IgM føres med blodet til infektionssitet. MEd 10 antigenbinging sites binder den stærkt til mikroorganismer og aktiverer komplementkaskaden den klassiske vej hvilket klæder patogenet med C3b.
IgA og IgM beskytter overflader på mukosalt epitel, som slimhinde i GIT, øjne, næse, mammary glands.
Her vil antigen specifikke b og t celle respons til lokale infektioner ske. IgA secernerende plasmaceller er dog på den ene side af mucosal epitel mens deres target patogener er på den anden side;
For at nå disse targets vil dimerisk IgA og IgM hver især transporteres over epitelet via Poly-Ig-receptor der specifikt binder til IgA dimere, og IgM-pentamere.
Poly-Ig-receptoreren binder specifikt til J-kæden i en af disse og antistoffer tages ind i cellen via receptor-medieret endocytose. Antistof komplekset bæres til den apikale side. hvor de dimeriske IgA stadig fastholdes af et carbohydrat som fastholder det til mukosoverfladen.
Receptormedieret transport af makromolekyle fra ene side til anden kaldes transcytose.
