Kalcium

Question 1

Nämn några funktioner för Kalcium

Answer 1

• Strukturella funktioner → bygger upp ben, tänder, bindväv
• Excitations-kontraktions-kopplingen i muskler
• Excitations-sekretions-kopplingen (neurotransmittorer, hormon)
• Stabilitet av retbara (exciterbara) membran
• Potentialer i hjärtmuskulatur och glatt muskulatur
• Enzymatisk aktivitet → fungerar som en second messenger i många intracellulära kaskader
• Koagulation av blod

Question 2

Hos en frisk individ är totala koncentrationen av kalcium i plasma

Answer 2

2.00 - 2.5 mmol/L

Question 3

Vilka tre former av Ca2+ finns i plasman?

Answer 3

1. Fritt joniserat Ca2+ → utgör 44%
2. I komplex med anjoner (t.ex. PO43 ̅ eller citrat) → utgör 11 %
3. Bundet till plasmaproteiner (främst albumin) → 45 %

Question 4

Vilken form av Ca2+ är den viktigaste när det gäller reglering samt kalciums biologiska effekter?

Answer 4

Den joniserade formen av kalcium (Ca2+)

Question 5

Hur skulle blodets pH påverka andelen joniserade form av Ca2+?

Answer 5

Andelen joniserad form av kalcium (Ca2+) beror till stor del på blodets pH:

• Alkalos (minskad [H+]) → mer Ca2+ binder till plasmaproteiner → ↓ andel fritt Ca2+
• Acidos (ökad [H+]) → mindre Ca2+ binder till plasmaproteiner → ↑ andel fritt Ca2+

Question 6

Vad innebär Kalciumbalans. När kan positiva respektive negativ balans av kalcium förekomma?

Answer 6

• Kalciumbalans : Intaget av kalcium ska vara lika stort som förlusten
• En positiv balans (intag> förlust) förekommer hos:
• Yngre som fortfarande växer
• Gravida
• Personer som behöver benläkning

• En negativ balans (förlust> intag) förkommer hos:

• Äldre
• långvarig viktlöshet
• Individer som är sängliggande en längre tid

Question 7

Varför är kvinnor mer känsliga för frakturer än män?

Answer 7

Den högsta mängden kalcium (peak bone mass) i livet är lägre för kvinnor än män och de är därför kvinnor är mer känsliga för frakturer - de når frakturnivåer av kalcium tidigare

Question 8

Hur kan man öka Ca2+ i blodet?

Answer 8

• Högre intag/absorption från mag-tarmkanalen
• En lägre förlust från njurarna
• Ta från inlagrad kalcium (last defense) från ben

Question 9

Hur mycket absorberas kalcium från kosten i olika delar av MTK? Vilka är dessa delar av MTK? Genom vilka transport mekanismer sker det?

Answer 9

• Varje dag absorberas ca 500 mg kalcium från kosten i MTK:

• Lågt upptag av i duodenum → upptaget är en aktiv process som kan stimuleras av calcitriol
• Högre upptag i distala jejunum och ileum → upptaget är en passiv process som inte kan regleras av några hormoner

Question 10

Absorption av Ca2+ kan påverkas av olika faktorer. Vilka?

Answer 10

• Hormonellt → calcitriol stimulerar absorptionshastighet i duodenum
• pH → ju lägre pH, desto snabbare upptag
• Fria fettsyror → ju fetare innehåll i tarmlumen, desto sämre absorption

Question 11

Calcitriol

Answer 11

• 1,25-DHCC, hormonellt aktiva metaboliten av vitamin D
• är ett steroidhormon som deriveras från vitamin D
• Normala plasmanivåer är 0.03 ng/ml
• binder till kärnreceptorer som reglerar transkription av RNA ( receptorer finns i i tarmen, ben och njure)

Question 12

Effekter av Calcitriol

Answer 12

Calcitriol har 3 effekter i kroppen som tillsammans bidrar till ökad [Ca2+]:

1. Ökat upptag av Ca2+ och PO43 ̅ från tarmen
2. Underlättar reabsorption av Ca2+ i njuren
3. Ökad syntetisk aktivitet av osteoblaster, vilket krävs för mineralisering av benmatrix

Question 13

Brist på calcitriol hos vuxna och barn kan leda till

Answer 13

En brist på vitamin D och därmed calcitriol kommer leda till:
• rakit → hos barn
- ha mjuka ben, som ger “böjda ben”
- Epifysens brosk blir även förstorat och man får en del osteoid
• osteomalaci → hos vuxna

Question 14

Med vilken mekanism ökar calcitriol kalciumabsorption i duodenum?

Answer 14

• Brush border –upptag apikalt genom epithelial cell
- sker genom TRPV6- och TRPV5-kanaler

• Inuti epitelcellen
- Ca2+ binder till proteinet calbindin-D9k i cytoplasman så ett det bildas en slags buffert ( hindrar excitabilitet)

• Basolateralt membran - leverans till blod

• ↑ uttryck av NCX1
• ↑ uttryck av Ca2+ ATPaset (PMCA1b)

Question 15

Varför kan man inte öka Ca2+ absorption genom att öka Ca2+-intaget?

Answer 15

• Om Ca2+-intaget är högt → aktiva transportmekanismerna i enterocyter blir mättade. Samtidigt börjar nivåerna av calcitriol minska. Totalt sett minskar Ca2+-absorptionen vid höga intag.

Question 16

Syntes av calcitriol

Answer 16

• Vid infallande solljus omvandlas 7-dehydrokolesterol i huden till vitamin D3 (cholecalciferol) som har 1 OH-grupp.
• Vitamin D3 transporteras till levern där den omvandlas till 25-OH-D3 (25hydroxycholecalciferol).
• 25-OH-D3 transporteras till njuren → omvandlas till calcitriol (1,25-dihydroxy-cholecalciferol) alternativt den inaktiva formen 24,25-dihydroxycholecalciferol.
• Aktivt calcitriol produceras bara när kalcium är lågt eller fosfat är högt.

Question 17

25-OH-D3 transporteras till ….. från …… för att sedan omvandlas till …… Reaktionen katalyseras av enzymet …..

Answer 17

till njuren från levern för att omvandlas till calcitriol rekationen katalyseras av 1⍺-hydroxylas

Question 18

Hur många procent ungefär av Ca2+ reabsorberas i njuren olika delar? Vad är det som reglerar dessa?

Answer 18

• I njurarna kommer 98-99% av filtrerat kalcium reabsorberas:
- 60 % i proximala tubuli →aktiv transport mekanism
- 25 % sker i TAL
- 15 % distala tubuli & samlingsrören → involverar TRP5
→ PTH reglerar uttryck av TRP5 i den distala tubuli

• Glomerulusfiltrationen av kalcium regleras ej och ökar vid höga cirkulerande kalciumkoncentrationer.

Question 19

Parathyroid hormone (PTH)

Answer 19

• utsöndras av huvudcellerna i paratyreoideakörtlar
• Normala plasmanivåer är 10-55 pg/ml
• halveringstid är <10 min
• Peptidhormon. 84 aminosyror.
• finns två receptorer - PTHR1 och PTHR2
• Sekretionshastigheten av PTH ökar då serumkalcium minskar

Question 20

PTHs primära fysiologiska roll

Answer 20

↑ blodkalcium och ↓ blodfosfat

- avgörande för homeostas och essentiellt för liv

Question 21

Hur påverkar PTH serumkalcium?

Answer 21

Direkta effekter:

1. Ökad nedbrytning av ben → Ca2+ frisätts
2. Ökad reabsorption av Ca2+ i njuren

Indirekta effekter:

3. Ökar tarmens absorption av kalcium genom att stimulera calcitriolbildning i njuren.
   - Detta sker genom att PTH ökar uttrycket av 1-α-hydroxylas som konverterar D-vitamin till calcitriol → calcitriol ökar kalciumnivåerna

Question 22

Det finns två “pooler” av kalcium i ben. Vilka?

Answer 22

• En som snabbt släpper ut kalcium i blod

* En som är dedikerad till remodellering av ben

Question 23

Hur påverkar PTH koncentrationer remodellering och demineralisering av ben?

Answer 23

• Vid låg PTH koncentrationer:
- sker remodellering (kalciumomsättning)

• Vid hög PTH koncentrationer:
- demineralisering ske (kalciumförlust)

Question 24

Celltyper i ben

Answer 24

• Osteoblaster- lägger grunden för ben.
• Osteoclaster- står för benresorption,
• Bone lining cells”- skyddar benen

Question 25

Hur påverkar PTH osteoklaster?

Answer 25

* Osteoklaster har inga PTH-receptorer utan påverkas indirekt av PTH * PTH-receptorer finns istället på osteoblaster * Så här påverkar PTH osteoklaster indirket: 1. osteoblaster producerar vid PTH-stimulering RANKL (RANK-ligand) 2. RANKL binder till RANK (som är en receptor) som finns på osteoklastprekursorceller 3. Celler aktiveras, fuserar och bildar osteoklaster. RANKL leder alltså till bennedbrytning.

Question 26

Calcitonin

Answer 26

- peptidhormon som produceras av parafollikulära celler (C-celler) i tyreoidea - inte alls lika viktig som PTH - öka upptaget av Ca2+ i ben efter en måltid - Inhiberar osteoklaster → minskad [Ca2+] i plasma - Frisättning av calcitonin stimuleras av ökad [Ca2+] samt hormon från mag-tarm-kanalen som frisätts efter en måltid (gastrin, CCK, sekretin)

Question 27

Vilka hormoner är viktiga för kalciumhomeostas? Vilken av dess är den viktigaste?

Answer 27

1. PTH (+) - är den viktigaste för att reglera kalciumnivåerna - ökar ca2+ serumnivåerna 2. Vitamin D (calcitriol) (+) - ökar ca2+ serumnivåerna 3. Calcitonin (-) - finns också men är inte alls lika viktig - minskar ca2+ serumnivåerna

Question 28

Vad händer vid Tyro-paratyreoidektomi (bortopererad tyreoidea & paratyreoidea) eller vid endast bortagning av en av dessa?

Answer 28

• Borttagning av båda → leder till en förlust av kalciumkontroll • Borttagning av paratyreoidea → man sakna PTH vilket innebär att man får en långsam återhämtning av kalciumnivåer vid avlägsnande av kalcium • Borttagning av tyreoidea → man sakna calcitonin vilket innebär en långsam återhämtning till normala kalciumnivåer när kalcium infuseras

Question 29

Hyperkalcemi orsaker och symptom

Answer 29

Orsaker - Hyperparathyroidism - Vissa maligniteter - Excessiv D-vitaminaktivitet Symptom - Njurstenar - kalcium avlämnas i mjukvävnad - Försämrad njurfunktion: kalcium är njurtoxiskt, man blir - törstig och får stora volymer utspädd urin - CNS - trötthet, depression - Muskelvärk och smärta - Benerosion om det finns för mycket PTH (som vid hyperparathyroidism) - Gastro-intestinala besvär: yrsel, kräkningar, förstoppning

Question 30

Hypokalcemi orsaker och symptom

Answer 30

Orsaker - Hypoparathyroidism - Vitamin D-brist - Renal sjukdom Symptom - Ökad excitabilitet hos nervvävnad (“pins and needles”, tetanus, epilepsi och hjärtarytmier) - Chvosteks tecken - ansiktsmuskulatur - Trousseaus tecken - handledsspasmer

Question 31

Vilka andra hormoner är involverade i kalciumbalansen

Answer 31

1. Glukokortikoider 2. PTH-related peptide (PTHrP) 3. Östrogener

Question 32

Hur är glukokortikoider involverade i kalciumbalansen?

Answer 32

- minskar plasmanivåer av kalcium (likt calcitonin) genom att inhibera osteoblastbildning och aktivitet - Lång tids användning av glukokortikoider kan ge osteoporos genom att minska benbildning och öka benresorption - I tarmarna kommer kalcium och fosfats absorption minska - I njuren kommer kalcium- och fosfatutsöndringen att öka

Question 33

Hur är PTHrP involverad i kalciumbalansen?

Answer 33

- PTHrP liknar PTH strukturellt och har liknande effekter som PTH har - PTH-relaterad peptid identifierades som en tumörprodukt som kan aktivera PTH-receptorer och leda till hyperkalcemi ( orsakar 80% av cancer-relaterade hyperkalcemier) - tsk från PTH som binder två typer av receptorer binder PTHrP endast PTH1R ( finns i njuren & ben)

Question 34

Hur är östrogener involverad i kalciumbalansen?

Answer 34

- Östrogener konserverar benmassa hos både män och kvinnor - Östrogener minskar benresorption genom att ha en direkt effekt på osteoklaster - Östrogener förhindrar även osteoporos. Mekanismen verkar vara att hämma cytokiners stimulering av av osteoklaster (t.ex. IL-6)

Question 35

Totala mängden fosfor i kroppen är ...... varav .... % finns i ........

Answer 35

500-800 g varav 90% finns i ben och kontinuerligt omsätts

Question 36

Finns två hormoner som påverkar reabsorption av fosfat i njuren. Vilka?

Answer 36

1. PTH | 2. FGF23 produceras av ben

Question 37

Hur påverkar PTH och FGF23 reabsorption av fosfat i njuren

Answer 37

I njurens proximala tubuli: - Båda hämmar reabsorption av fosfat genom att hämma NaPi co-transportörer

Question 38

Vilka två hormoner påverkar absorption av fosfat i tunntarmen?

Answer 38

1. calcitriol | 2. FGF23

Question 39

Hur påverkar calcitriol och FGF23 absorption av fosfat i tunntarmen?

Answer 39

I duodenum och andra delar av tunntarmen: - calcitriol stimulerar en NaPi co-co-transportör - FGF23 kommer inhibera bildning av calcitriol och ger således mindre absorption

Question 40

FGF23

Answer 40

- bildas från ben och kommer ge en negativ fosfatbalans - bildas av skeletala osteocyter och osteoblaster - FGF23 minskar nivåerna av calcitriol genom att inhibera 1-α-hydroxylas - produceras i tumörer som kan minska ca2+ och fosfat

Question 41

α-Klotho

Answer 41

- α-Klotho kommer förstärka FGF23s effekt (vid dess receptor) - α-Klotho är ett påstått anti-åldrande protein - Möss som saknar detta protein kommer åldras snabbare, ha lägre benmineraldensitet, kalcifieringar och högt serumkalcium - α-Klotho kommer stabilisera membranlokalisering av protein som är viktiga för kalcium och fosfat (re)absorption.