Krzepnięcie 1 Teoria Flashcards
(42 cards)
1
Q
Podział osoczowych czynników krzepnięcia
A
- Czynniki zespołu protrombiny zależne od witaminy K
1) II
2) VII
3) IX
4) X - Czynniki wrażliwe na trombinę
1) I
2) V
3) VIII
4) XI
5) XIII - Czynniki kontaktu
1) XI
2) XII
3) prekalikreina
4) kininogen wielkocząsteczkowy
2
Q
Adhezja płytek mechanizm
A
- Uszkodzenie ściany naczyniowej
- odsłonięty kolagen -> wiąże się bezpośrednio z GP VI i Ia/IIa na płytce
- GP Iα/IX-V na płytce wiąże się pośrednio przez vWF
- Skutkuje to uruchomieniem kaskady wewnątrzkomórkowej w płytkach, która skutkuje ich aktywacją
- Skutkuje to uwolnieniem aktywnych związków, które rekrutują nowe płytki, nasilają ich aktywację i agregację
3
Q
Czasy w diagnostyce układu krzepnięcia
A
- BT - czas krwawienia, <7min -> do ustania przepływu krwi
- APTT (Activated partial thromboplastin time) -> wyraz toru wewnątrzpochodnego 26-40s
- PT/INR (prothrombin time/international normalized ratio) -> wyraz toru zewntrzpochodnego PT:12-16s, INR = PT badane/ PT wzorcowe: 0,8-1,2
- TT (Thrombin time) -> podanie trombiny i mierzenie reakcji fibrynogen-> fibryna 16-21s
4
Q
Krwotoczna choroba bydła
A
- Spowodowana spożyciem kumaryny, znajdującej się w butwiejącej koniczynie
- Epidemia w USA u bydła: lata 20 XXw.
- Nadmierne krwawienie
- Obecnie kumaryna jako trucizna dla szczurów
- Tak zsyntetyzowano VKA
5
Q
Antagoniści witaminy K (VKA) -> ogólnie
A
- Hamują powstawanie w wątrobie pełnowartościowych czynników krzepnięcia: II, VII, IX, X oraz białek C i S -> przez zahamowanie γ-karboksylacji reszt kwasu glutaminowego w tych czynnikach
- Przez wiele lat jedyne doustne leki przeciwzakrzepowe
6
Q
Czemu zahamowanie γ-karboksylacji reszt kwasu glutaminowego w czynnikach krzepnięcia przez VKA zmniejsza krzepliwość krwi?
A
- γ-Karboksyglutaminian (2 grupy karboksylowe) wiąże się z kationem Ca2+
- Ca2+ oddziaływuje również z ujemnie naładowaną powierzchnią błony aktywowanych płytek (bogatej w ujemnie naładowane:
1) Fosfatydyloserynę
2) Fosfatydyloetanolaminę
3) Fosfatydyloinozytol - Umożliwia to utworzenie odwracalnego, czsowego połączenia pomiędzy czynnikami krzepnięcia a powierzchnią błony płytek
- > niezbędne do reakcji między czynnikami krzepnięcia -> niezbędne do kaskady krzepnięcia
7
Q
VKA uwagi kliniczne
A
- Działają tylko in vivo
- Efekty działania rozwijają się dopiero po kilku dniach podawania
1) w pierwszych dniach podawania może dojść nawet do ↑ ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych
2) Dlatego zaleca się rozpoczynanie terapii doustnymi antykoagulantami razem przez 2-4 dni z Heparyną - Konieczność stałego monitorowania leczenia i niemała liczba powikłań krwotocznych -> monitoruje się oznaczając INR
- > dawkę VKA dobiera się tak, by uzyskać INR rzędu 2-4 -> w zależności od sytuacji klinicznej
8
Q
Zastosowanie VKA
A
- Terapia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
- Profilaktyka zatorów tętniczych u chorych z migotaniem przedsionków
- Profilaktyka zatorów u pacjentów z protezami zastawkowymi
9
Q
Acenokumarol
A
- Pochodna hydroksykumaryny
- Mniej stabilna farmakokinetyka niż Warfaryna
- Wieloletni podstawowy lek doustny w PL
10
Q
Warfaryna
A
- Mieszanina racemiczna w równych stężeniach enancjomerów: R(-) -> słabszego i S(+) -> silniejszego
- Są one stereoselektywnie metabolizowane przez enzymy cyt. P450
- Wprowadzona niedawno na rynek polski, stosowana od dawna na zachodzie
11
Q
Metabolizm S-warfaryny - jakie enzymy?
A
- CYP2C9 -> podstawowy
- > genetyczny polimorfizm w tym enzymie jest odpowiedzialny za istotną część zmienności pomiędzy pacjentami w odpowiedzi na Warfarynę -> może predysponować niektórych pacjentów do silniejszych interakcji lekowych
12
Q
Metabolizm R-warfaryny - jakie enzymy?
A
- CYP1A2
- CYP3A4
- CYP1A1
13
Q
Acenokumarol vs Warfaryna - najważniejsze różnice
A
- czas do osięgnięcia max stężenia we krwi (2-3 h vs 1,5 h)
- biologiczny okres półtrwania (8-10 h vs 36-42 h)
- różne czynniki (nowotwory, stany zapalne np. infekcje, choroby nerek, tyreotoksykoza) zmniejszają wiązanie Acenokumarolu bardziej niż Warfaryny z białkami osocza -> ↑ frakcji leku w osoczu i większe ryzyko krwawień
14
Q
Kiedy podać Warfarynę
A
- Kiedy nastąpi nietolerancja Acenokumarolu lub trudności w uzyskaniu stabilnego INR przy nim
15
Q
Tekarfaryna
A
- Nowy VKA
- Metabolizowany przez esterazy
1) uniezależnia to jego przemiany od diety i innych leków
2) dłuższy t1/2 -> bd długi - Podawany przeciwzakrzepowo w migotaniu przedsionków
16
Q
Leki zwiększające działanie VKA
A
1) Cyprofloksacyna
2) Erytromycyna
3) Flukonazol
4) Izoniazyd
5) Kotrimoksazol
6) Metronidazol
7) Diltiazem
8) Amiodaron
9) Fenofibrat
10) Klofibrat
11) Propafenon
12) Propranolol
13) Fenylbutazol
14) Cytalopram
15) Entakapon
16) Sertralina
17
Q
Leki zmniejszające działanie VKA
A
1) Gryzeofulwina
2) Rybawiryna
3) Ryfampicyna
4) Merkaptopuryna
5) Karbamazepina
6) Cholestryramina
7) Barbiturany
18
Q
Czynniki genetyczne wpływające na zmienność dawki VKA do osiągnięcia właściwego INR
A
- > odpowiedzialne za ok. 50% zmienności dawki u chorych
1. Polimorfizm genu kodującego CYP2C9
- Mutacje podjednostki 1 kompleksu reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1)
-> zmiana w zapotrzebowaniu leku:
↑ zapotrzebowania gdy VKORC11
↓ zapotrzebowania gdy VKORC12 - Mutacje czynników
1) IX -> wiąże się z nadwrażliwością na VKA, bo ↓ zdolności do potranslacyjnej modyfikacji czynnika IX -> ↓ aktywności IX
2) VII
3) II - Mutacje γ-glutamylokarboksylazy
19
Q
Powikłania VKA
A
- Krwawienia
1) w razie wystąpienia należy przerwać stosowanie VKA i podać DOŻYLNIE vit. K
2) jej działanie dopiero po kilku/kilkunastu godz.
3) w przypadku krwawienia zagrażającemu życiu podaje się natychmiast osocze świeżo mrożone - Martwica skóry
- Reakcje uczuleniowe
- Zespół “purpurowych stóp”
- Teratogenność -> nie wolno stosować w ciąży
20
Q
Heparyna ogólnie chemicznie i funkcja
A
- Polianionowy, kwaśny polisacharyd, zbudowany z sulfonowanych: D-glukozaminy i kwasu D-glukuronowego
- Bezpośredni, endogenny antykoagulant
- Syntetyzowana i gromadzona w ziarnistościach mastocytów
- Jako lek uzyskiwana z błony śluzowej jelit świń
21
Q
Heparyna mechanizm działania
A
- Zwiększa kilka tysięcy razy szybkość działania antytrombiny (która inaktywuje trombinę i czynnik Xa)
- Tworzy z Antytrombiną kompleks za pomocą jej reszt lizynowych -> przez to dochodzi do zmian konformacyjnych i ujawnienia się pętli zawierającą argininę na antytrombinie-> zmienia się ona z wolnego, progresywnego inhibitora w bd szybko działający
- Kompleks Antytrombina-heparyna:
1) hamuje wiele proteaz serynowych powstających w procesie krzepnięcia
2) przez argininowe centrum aktywne wiąże się kowalencyjnie z czynnikami IIa, Xa, IXa, XIa i XIIa i blokuje ich działanie - W efekcie:
1) neutralizuje aktywność trombiny
2) hamuje jej tworzenie - W wyniku dalszej zmiany konformacyjnej heparyna zostaje odłączona i może się połączyć z następną cząsteczką antytrombiny -> nie zużywa się, 1 heparyna może się łączyć z wieloma antytrombinami
22
Q
Co w cząsteczce heparyny jest sekwencją odpowiedzialną za łączenie z antytrombiną?
A
- Pentasacharyd
- Jest zawarty tylko w ok 30% łańcuchów preparatów heparyny
- Łańcuchy heparyny pozbawione pentasacharydu wykazują znikomą aktywność przeciwzakrzepową
- Syntetyczne pentasacharydy są stosowane jako leki przeciwzakrzepowe -> należą do inhibitorów czynnika Xa
23
Q
Heparyna - uwagi kliniczne i drogi podania
A
- Drogi podania:
1) podskórnie
2) dożylne
3) domięśniowe NIE bo grozi krwawieniem - Szybki początek działania
- Działa zarówno in vivo, jak in vitro
- Jej działanie jest monitorowane na podstawie APTT -> dawkę Heparyny dobiera się zwykle tak, by uzyskać APTT rzędu 1,5-2,5 w zależności od sytuacji klinicznej
24
Q
Heparyna niefrakcjonowana (HNF)
A
- Nadal podstawowy lek do osiągnięcia i utrzymania stanu zmniejszenego krzepliwości krwi
25
Heparyna wskazania
1. Profilaktyka i leczenie żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej
2. IHD:
1) dławica niestabilna
2) NSTEMI
3) STEMI
4) PCI
3. Protezy zastawkowe serca
4. Zatory tętnicze
5. Udar mózgu
26
Heparyna działania niepożądane
1. Krwawienia
2. Małopłytkowość poheparynowa (HIT)
3. Osteoporoza
4. Martwica skóry
5. Reakcje alergiczne
6. Łysienie (odwracalne)
27
HIT
- > Heparin-induced thrombocytopenia-> 2 odmiany:
1. Typu I -> nieimmunologiczna
1) w ciągu pierwszych 2-4 dni stosowania heparyny
2) zwykle niewielkie zmniejszenie PLT -> nie ma następstw klinicznych
2. Typu II -> immunologiczna
1) najczęściej po 4-10 dniach stosowania heparyny
2) antygen w tym mechaniźmie: połączenie heparyny z czynnikiem płytkowych 4 (PF4) = czynnikiem antyheparynowym -> który jest cytokiną (chemokiną)
3) zmniejszenie liczby płytek o ponad 50%
4) wiąże się z zwiększeniem ryzyka zakrzepicy żylnej lub tętniczej
5) stanowi przeciwwskazanie do stosowania heparyny
28
Heparyny drobnocząsteczkowe
1. Niejednorodna pod względem długości mieszanina krótszych niż Heparyna HNF łańcuchów polisacharydowych (większość mniej niż 18 jednostek cukrowych)
2. Uważa się że takie cząsteczki są zdolne do neutralizacji czynnika Xa, a nie inaktywują IIa
29
Paryny
1. Działają na czynnik Xa, ale znacznie słabiej na trombinę
2. Ich aktywność jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych anty-Xa
3. Nie wydłużają APTT
4. Można je podawać bez konieczności wykonywania testów krzepnięcia oraz korekty dawkowania
5. Mają zastosowanie podobne do HNF
6. Nie ulegają inaktywacji przez Protaminę
30
Paryny działania niepożądane
1. Powikłania krwotoczne
2. HIT -> mniejsza niż w przypadku HNF
3. Zmniejszenie masy kostnej
31
Semuloparyna
1. Ultradrobnocząsteczkowa Heparyna
2. Uzyskiwana w wyniku selektywnie kontrolowanej depolimeryzacji HNF
3. Stosunek hamowania Xa do IIa = 80:1
32
Inhibitory czynnika Xa - syntetyczne pentasacharydy
1. Wiążą się w sposób odwracalny wyłącznie z antytrombiną
| 2. Nie wymagają kontroli laboratoryjnej
33
Fondaparynuks
1. Syntetyczny pentasacharyd zmodyfikowany przez przyłączenie reszt kwasu siarkowego
2. Występuje zarówno w HNF, jak i heparynie drobnocząsteczkowej
3. Łączy się z antytrombiną zwiększając jej aktywność ok. 300 razy
34
Fondaparynuks metabolizm i interakcje
1. Usuwany z krążenia przez nerki
2. Nie wiąże się z płytkami krwi -> nie wywołuje więc małopłytkowości (ani HIT)
3. Nie wchodzi w interakcje z ASA i Warfaryną
35
Fondaparynuks zastosowanie
1. NSTEMI
2. Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
3. Profilaktyka zakrzepicy żylnej u osób poddanych alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego
4. Leczenie zakrzepic w przebiegu HIT
36
Fondaparynuks wady
1. Konieczność podawania pozajelitowego
2. Wydalanie z moczem
3. Brak swoistego środka neutralizującego
4. Większa cena w porównaniu z HNF i heparynami drobnocząsteczkowymi
37
Idraparynuks
1. Długo działający pentasacharyd
2. Przerwano jego badania kliniczne bo powodował więcej powikłań krwotocznych niż VKA i nie ma skutecznego środka neutralizującego
38
Idrabiotaparynuks
1. Długo działające połączenie Idraparynuksu i Biotyny (witaminy H), powoduje mniej krwawień
2. Jego działanie przeciwzakrzepowe można bardzo szybko zneutralizować Awidyną
3. Ale ogólnie ma nwlk akumulację aktywności przeciwzakrzepowej
39
Rywaroksaban
1. Wiąże się wybiórczo z aktywnym miejscem czynnika Xa, niezależnie czy jest on wolny czy związany w kompleksie protrombinazy
2. Hamuje aktywność czynnika Xa
3. Doustny -> nie ma budowy pentasacharydu (budowa niesacharydowa)
4. Metabolizowany w wątrobie
5. Ma antidotum -> Andeksanet alfa (odwraca też działanie Apiksabanu) -> rekombinowany czynnik Xa
40
Danaparoid
1. Mieszanina heparynoidów o małej masie cząsteczkowej uzyskiwanych z jelit świń
2. Silnie hamuje Xa (20 razy silniej niż IIa)
3. Znacznie słabiej jest wiązany przez przeciwciała przeciwpłytkowe indukowane przez Heparynę -> może być stosowany w HIT typu II
41
Defibrotyd
1. Polideoksyrybonukleotyd o działaniu przeciwzakrzepowym i fibrynolitycznym
2. Hamuje powstawanie zakrzepu i pomaga w jego rozpuszczeniu przez:
1) ↑ PGE2 i PGI2
2) zmianę aktywności płytek
3) ↑ aktywności t-PA
3. Wykazuje umiarkowaną aktywność przeciwzakrzepową (mniejszą niż Heparyna czy Warfaryna) -> może być korzystne w leczeniu pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia
42
Defibrotyd zastosowanie
1. Leczenie wątrobowej choroby żylno-okluzyjnej (VOD- veno-occlusive disease)
- > jest to groźna komplikacja chemoterapii prowadzonej u pacjentów przed przeszczepem szpiku
- > nie leczona może doprowadzić do niewydolności wielonarządowej
