L’acétylcholine et les médicaments du système cholinergique Flashcards
(95 cards)
1
Q
C quoi les médicaments du système cholinergique
A
Groupe de médicaments qui agissent comme agonistes directs ou indirects ou comme antagonistes des récepteurs cholinergiques dépendamment de l’effet thérapeutique désiré.
2
Q
Récepteurs cholinergiques ?
A
Récepteurs cholinergiques comportent 2 familles : muscariniques et nicotiniques
3
Q
Différence entre les 2 familles de récepteurs
A
ont des propriétés physiologiques et pharmacologiques ainsi qu’une distribution différentes
4
Q
’agoniste physiologique de tous les récepteurs.?
A
L’acétylcholine (ACh)
-Mais les récepteurs muscariniques et nicotiniques ont des agonistes et antagonistes qui leur sont spécifiques.
5
Q
Acétylcholine
A
Ammonium quaternaire et une fonction ester espacée d’une chaîne alphatique de deux carbones.
6
Q
Muscarine
A
Ammonium quaternaire et présence d’un cycle furane dans lequel l’O est distancé de 2 C de l’ammonium quaternaire.
7
Q
Nicotine
A
Deux groupes aminés (tertiaires) intégrés dans des cycles pyridine et pyrrolidine (à 5 sommets), respectivement
8
Q
Schéma de Récepteurs de l’acétylcholine
A
slide 7 SNa para
9
Q
Récepteur muscarinique
type, localisation, mécanisme,effet de stimulation
A
M1 (Neuronaux),
-ganglions autonomes, terminaison nerveux et SNC
-Augm de l’IP3 et DAG
-modulation dfe la neurotransmission
M2 (cardiaque)
-tissu caridaique
-aug effluxde potassium et diminue AMPc
-diminution du rythme cardiaque et de la conduction
M3 (glandulaires)
-muscle lissr/muscle lisse vasculaiore
-aug IP3 et DAG/ aug GMPc via augm monoxyte d’azote
-contraction des muscles lisseet stimualtion des sécrétion glandualire/vasodilatationt (deux clone sépaér)
10
Q
Récepteur nicotinique
type, localisation, mécanisme,effet de stimulation
A
Nm (dans muscle) -jionction neuromusculaire -aug influx sodique -contraction des msucle strié Nn(dasn neurone) -ganglions autonome -augmentation de l'influx sodique -excitation des neuronnes postganglionnaire
11
Q
Où est synthétisé L’ACh et stocké
A
- L’ACh est synthétisée essentiellement au niveau des neurones cholinergiques
- Elle est par la suite stockée dans des vésicules et transportée vers le bouton terminal
12
Q
Pourquoi l’ach ne se rend pas des fois a son sitee
A
Due a son amine quatenaire dasn ph ^hysiologique ne se rendent pas
13
Q
Étape de synthèse de ach
A
- L-sérine se fait enlever sonCOOH par sérine décarboxylase pour devenir éthanolamine
- éthanolamine recoit un transfer de méthyl par la N-méthyl transférase pour devenir choline
- cholinerecoit un acétyl par la choline acétyl transférase pour devenir l’acétylcholine
14
Q
Comment acéty;choline devient de la choline
A
Par l’acétylcholinestérase
15
Q
Stockage et transport de l’ACh
A
1-synthèse de Ach (transport de choline inhibité par hemicholinium)
2 Mis dans vésicule de storage (protectiond e la dégradation)
3 Relachement de neurotransmetteur (relachement bloqué par toxine botulinum)
4 attachemtn au récepteur
5 Dégradation de l’acétylcholine hydrolyse par enzym
6recyclage de la choline
16
Q
Étape limitante de biosynthèse ach
A
- La choline extracellulaire est réabsorbée par transport actif dans la synapse terminale
- Cette réabsorption de la choline est l’étape limitante de la biosynthèse de l’ACh.
17
Q
Qui contrôle l’activité physioogique du AChE
A
- L’AChE est l’enzyme qui hydrolyse l’ACh et contrôle son activité physiologique.
- Elle est présente dans la fente synaptique.
18
Q
Liaison au récepteur muscarinique, diff type de récep
A
Cinq différents récepteurs (M1-M5) muscariniques ont été caractérisés.
19
Q
V/F Les médicaments agonistes ou antagonistes utilisés en thérapeutique démontrent de la sélectivité (sauf les plus récents) dans leurs interactions avec les différents récepteurs
A
F: Les médicaments agonistes ou antagonistes utilisés en thérapeutique démontrent peu de sélectivité (sauf les plus récents) dans leurs interactions avec les différents récepteurs
20
Q
Qu’est-ce qui déterminent leur effet thérapeutique.
A
Les différentes interactions chimiques des médicaments sur les macromolécules biologiques
21
Q
Type d’interactions
A
Interactions de Van der Waals, interactions hydrophobes, interaction hydrogène (pont H), interaction dipolaire, interaction ionique (pont salin), liaison covalente
22
Q
Qu’est-ce qui donen un effet biologique
A
Médicament +récepteut= complex med-récep=effet biologique
23
Q
Forces de Van der Waals
A
La cohésion intermoléculaire ne dépend pas seulement de liaisons hydrogène; une variété différente de forces intermoléculaires provient d’interactions électrostatiques transitoires dénommées collectivement les forces de Van der Waals.
24
Q
Forces de Van der Waals causé par quoi
A
dans chaque atome, par le moment dipolaire infinitésimal produit par la circulation des électrons autour du noyau
25
Les forces de van der Waals entre qui
- qui se manifestent entre les molécules hydrophobes
- Ceci provient du fait que la répartition des électrons dans ces résidus neutres et non polaires n’est jamais vraiment uniforme, c’est-à-dire symétrique
26
Les forces de van der Waals par qui
Les forces de Van der Waals sont régies par un facteur important : la polarisabilité relative des électrons des atomes.
27
Interaction hydrophobique
* Interaction physique entre deux régions liposolubles (chaîne aliphatique ou cyclique) de composés organiques dans un milieu aqueux.
* Ce type d'interaction a pour effet de favoriser le rapprochement de deux régions par l'élimination (squeeze out) des molécules d'eau qui les séparent et augmentent la stabilité du complexe formé.
28
Interaction hydrophobe Mécanisme
Les substances non-polaires sont insolubles dans l’eau parce que l’interaction des molécules d’eau entre elles est plus forte que les interactions de l’eau avec les substances non-polaires. Dans l’eau, où l’interaction entre molécules de solvant est prédominante, les molécules d’eau forcent les molécules d’hydrocarbures hydrophobes à rester associées dans des enclaves du solvant.
Ce phénomène s’appelle l’effet hydrophobe et les molécules non-polaires sont hydrophobes. Inversement, les molécules qui se dissolvent bien dans l’eau sont qualifiées d’hydrophiles.
29
Liaison hydrogène
C'est l'interaction (électrostatique) entre un atome d'hydrogène et un atome riche en électrons ou contenant des paires d'électrons libres comme les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre.
Ce sont les atomes d'hydrogène des groupements hydroxyle (-OH), sulfuré (-SH) ou aminé (-NH) qui sont impliqués dans ce type d'interaction.
Les liaisons carbone-hydrogène(-CH) ne forment pas cette interaction.
Ce type d'interaction est responsable de la structure «liquide» de l'eau et de la configuration elliptique des protéines, complémentarité des brins d’ADN, etc
30
Interaction dipolaire
- Ce type d'interaction découle de la différence d'électronégativité entre l'atome de C et les autres atomes en particulier N, O, S et les halogènes.
- Il en résulte une distribution asymétrique des électrons de la liaison et la formation d'un moment dipolaire.
- Les dipôles d'un groupement d'un médicament vont être attirés par un dipôle inverse d'un récepteur ou enzyme.
31
Interaction ionique (électrostatique)
* C'est l'attraction électrostatique de deux atomes ou groupements chimiques ionisés de charge opposée.
* Ce type d'interaction est fort énergétiquement et est très important dans la fixation des médicaments au récepteur ou l'enzyme.
* Les acides aminés acide aspartique et glutamique sont chargées négativement (anion) dans les protéines tandis que la lysine, arginine et l'histidine sont chargés positivement (cation).
32
Liaison covalente
- Découle d'une réaction chimique entre le médicament et un site nucléophile ou électrophile de la macromolécule biologique.
- C'est une réaction irréversible (donc très stable) entre le médicament et le récepteur ou l'enzyme.
- Les acides aminés les plus souvent impliqués dans ces réactions au niveau du récepteur ou de l’enzyme sont la sérine, la tyrosine, la cystéine, la lysine et l'arginine
33
Exemples de formation de liaison covalente
- Acétylation de la cyclooxygénase par l’aspirine
| - Acylation d’une transamidase par les pénicillines et les céphalosporines
34
Agonistes muscariniques
Groupe acétyloxyl----éthyl-----amonium quatenaire
35
Groupe acétyloxyl des agoniste muscarinique caractéristique
* L’ester est important mais peut être remplacé par un groupement capable de faire des liaisons H (ether, lactone)
* Les molécules plus volumineuses sont moins active
* Des groupes esters plus encombrés font chuter l’activité
36
éthyl des agoniste muscarinique caractéristique
* La distance entre l’ester et l’azote est importante • Le pont éthyle ne peut pas être allongé
* Seulement le Cb peut être substitué
37
amonium quatenaire des agoniste muscarinique caractéristique
* L’azote (N) chargé + est indispensable
* L’N doit porter au moins 2 méthyles (CH3)
* Un 3e groupe alkyle plus volumineux que CH3 est toléré, mais la présence de plus d’un groupe alkyle volumineux se traduit pas une baisse de l’activité.
38
Agonistes muscariniques diff molécule (sélectivité(muscarinique/nicotinique) et hydrolyse par AChe
- Acétylcholine S.M.: +++ /S.N.:+++/hydrolyse par AChe:+++
- Carbachol S.M.: ++/S.N.:++/hydrolyse par AChe:-
- Méthacholine S.M.: +++/S.N.:+/hydrolyse par AChe:++
- Béthanechol S.M.:++/S.N.:-/hydrolyse par AChe:-
- Muscarine S.M.: +++/S.N.:-/hydrolyse par AChe:-
- Pilocarpine S.M.: ++/S.N.:-/hydrolyse par AChe:-
39
Pourquoi L’ACh n’est d’aucune utilité thérapeutique même administrée par voie intraveineuse?
car elle est hydrolysée rapidement.
40
Les dérivés ammoniums quaternaire , par quelle voie sont-ils utilisé et pourquoi
Les dérivés ammoniums quaternaires sont peu absorbés par la voie orale et sont principalement utilisés en usage topique.
41
Comment abolir l’effet hydrolytique de l’AChE.
Substituer le groupement ester (acétoxy) de l’ACh pour un groupement carbamate (H2N-COO-), un groupement éther (muscarine) ou incorporer la fonction ester dans une structure cyclique (pilocarpine)
42
abolit l’effet nicotinique sans modifier l’effet muscarinique.
La substitution d’un méthyle sur le carbone b
43
La pilocarpine est un alcaloïde naturel. C’est une amine tertiaire (pKa=7.1) forme ionisé ou non-ionnisé est bien absorbépar diffusion passive?
non-ionisée
44
Les premier antagonistes
* Les premiers antagonistes étaient des produits naturels et, en particulier, des alcaloïdes, lesquels sont des composés organiques et basiques extraits de végétaux.
* Plusieurs ont été identifiés à partir de la Belladonne (Atropa belladonna) dont toutes les parties sont toxiques.
* La plante contient entre autre de l’atropine, de l’hyoscyamine et de la scopolamine
45
Atropine, Hyoscyamine
• Mélange racémique, la forme L (S) (hyoscyamine) est
100 fois plus active que la forme D (R).
• Complètement métabolisée par hydrolyse (t1⁄2 ~ 2-3h)
• A été utilisée pour diminuer la motilité du tractus intestinal et pour contrecarrer les effets des empoissonnements avec des inhibiteurs de l’AChE.
46
La solubilité pourquoi importatne et dépendant de quoi
* La solubilité d’une molécule organique est une propriété déterminante de sa pharmacocinétique (absorption, distribution et élimination) et de son effet biologique.
* La solubilité résulte d’interactions chimiques et physiques entre le soluté et le solvant qui peuvent varier en fonction de la température, de la pression et du pH.
47
Solubilité en milieux organiques
La majorité des médicaments sont des molécules organiques formées de liaisons simples ou multiples portant des groupements fonctionnels et polaires tels les amines (NH2), hydroxyles (OH), aldéhydes (CHO), cétones (CO), acide carboxyliques (COOH), amides (CONH2), etc.
La liposolubilité d'une molécule organique dans un solvant organique comme l'éther diéthylique, le chloroforme ou le benzène est fonction des interactions des liaisons carbone-carbone lipophiles (chaîne aliphatique, cycle aromatique) de la molécule organique avec celles du solvant.
48
Solubilité en milieux aqueux
A l'inverse, la solubilité de cette molécule organique en milieu aqueux (hydrosolubilité) sera fonction des interactions entre les atomes des groupements polaires (NH2, OH, COOH, CONH2, etc...). contenus dans la molécule avec ceux des molécules d'eau
49
taille et solubilité
Plus molécule est grosse plus elle a de chance d'être soluble (plus de groupeemnt polaire
50
Formation de sel ionique pour augmenter solubiolité
Comme la presque totalité des médicaments sont des acides (COOH) ou des bases (NH2) faibles, la formation de sel ionique comme un sel sodique pour un acide carboxylique (COO- Na+) ou un chlorhydrate pour une base (NH3+Cl-) facilitera grandement l'hydrosolubilité des médicaments dans les liquides biologiques
51
Facteur de la solubilté
La solubilité est une propriété intrinsèque d'un composé et la quantité du soluté dissout en solution aqueuse varie selon le pH et de sa forme ionisée ou non-ionisée.
52
Pour quoi la formation de sel
La formation de sels favorise grandement la solubilité en solution aqueuse d'un soluté.
53
Influence du pH sur la solubilité
* La majorité des médicaments étant des bases ou des acides organiques faibles, leur solubilité dans un solvant aqueux ou organique sera fortement influencée par le pH du milieu.
* Le pKa d’un produit joue un rôle primordial sur sa solubilité dans les milieux aqueux physiologiques, sur son absorption et sur son activité biologique.
54
Groupements BASIQUES fréquemment observés dans les médicaments
```
-Base (pka)
Arylamine (4-5) R
Aromatic amine (5-6)
Alkylamines
(secondaire : 10-11)
(primaire: 9-10)
Guanidine (12-13)
```
```
-Acide conjuguée
Arylammonium
Aromatic ammonium
Alkylammonium
Guanidinium
```
55
Degré ionisation des bases
| Une molécule a un pKa de 10 et le pH de la solution est 8. Calculez le degré d’ionisation de cette molécule.
100
56
Quel partie du corp vrie le plus en pH
Le TGI
57
Ionisation et hydrophobicité vs absorption
forme non-ionnisé peut traverser
58
Les alcaloïdes
| Scopolamine
Scopolamine, (-)-hyoscine (Transderm-V®)
• Plus active que l’atropine.
• Se distingue par la présence d’un pont oxygéné additionnel.
• Utilisée pour traiter le mal des transports (PHA-1023).
59
Les alcaloïdes homatropine
Homatropine
• Moins active que l’atropine
• Utilisé en ophtalmologie pour dilater les pupilles (agent
mydriatique et cycloplégique)
60
Produits synthétiques c quoi
SAR sur des dérivés de l’Atropine ont démonté que:
– le groupe acyle doit être volumineux
– l’encombrement doit être disposé adéquatement
Acétylcholine
– Il existe des régions liantes à la surface du récepteur à proximité immédiate du site de fixation de l’ACh.
– Ces régions hydrophobes surnuméraires flanquent le site de fixation de l’ACh donnant l’aspect d’un Y ou d’un T au site de liaison.
61
Produits synthétiques interactions
* Ces interactions supplémentaires signifient que les modifications conformationnelles qui sont induites au niveau du récepteur seront différentes de celles qu’induirait l’ACh.
* Ceci aura pour effet de bloquer la réponse biologique qui devrait être relayée à ce niveau.
* Tant que cet antagoniste restera fixé à ce récepteur, l’ACh sera dans l’impossibilité de s’y ancrer et de transmettre son message au-delà.
* Les modifications suivantes dans le développement de produits synthétiques a été d’ajouter des groupements hydrophobes volumineux sur les molécules actives.
* La propanthéline est capable de s’ancrer solidement dans le récepteur muscarinique
62
• Un large éventail d’antagonistes ont été développé et se sont avérés intéressants en tant que médicament, car pas mal d’entre eux présentent une sélectivité vis-à- vis d’organes particuliers.
Ces études ont permis de développer un large éventail d’antagonistes qui peuvent être divisés en 2 catégories:
a) les ammoniums quaternaire;
| b) les amines tertiaires
63
Les ammoniums quaternaires
| Caractéristiques
- complètement ionisée
- absorption orale très faible
- agissent localement
Nomenclature générique : ium
64
Les ammoniums quaternaires
| Ipratropium
Ipratropium (Atrovent® )
• dérivé ammonium quaternaire de l’atropine
• fusion d’un cyclohexane et pyrrolidine
• Bronchodilatateur anticholinergique
• Combivent (ipratropium+salbutamol) #70 du top100 Rx 2014
65
Les ammoniums quaternaires
| Tiotropium
* Présence de la structure tricyclique époxytropanium,
* fonction ester reliée par un carbone quaternaire substitué d’un hydroxyle (carbinol) et de deux cycles thiophènes.
* Sa longue durée d’action est due au fait qu’il se dissocie lentement des récepteurs muscariniques.
* Recommandé pour le traitement prolongé du bronchospasme associé aux maladies pulmonaires obstructives chroniques (MPOC), la bronchite chronique et l’emphysème
66
Les amines tertiaires
possible sous forme neutre sous ph physiologique
Caractéristiques
* Ce sont des amines tertiaires (pKa 8-9) qui sont très bien absorbées oralement.
* Les molécules les plus liposolubles ont l’N terminal incorporé dans un cycle.
67
Les amines tertiaires
| Dicyclomine
Dicyclomine (BentylolMD)(revoir PHA-1023)
• 72% la puissance de l’Atropine
• M1,M3>M2
• Antispasmodique
• Utilisé dans le traitement du colon irritable
68
Les amines tertiaires et le traitement du Parkinson
| ceux utilisé
Trihexyphenidyl (Apo-Trihex)
• Cycle pipéridine
• Utilisé dans le traitement du Parkinson
Benztropine (Cogentin)
• Structure bicyclique de l’atropine
• Utilisé dans le traitement du Parkinson
Orphénadrine
•Passe facilement la barrière hématoencéphalique •Utilisé dans le traitement des spasmes musculaires et
certains symptômes de la maladie de Parkinson
69
Relation structure-activité
3R-C-X-(CH2)n--N
Groupe N
1. Groupement amine tertiaire ou quaternaire: c’est la forme ionisée qui est fixée au récepteur. Les dérivés ammoniums quaternaires sont plus actifs.
2. Les substituants sur l’N sont de nature alkyle (Me, Et, ou cyclique)
70
Relation structure-activité
3R-C-X-(CH2)n--N
Groupe X
3.Les antagonistes les plus puissants ont un X en ester (COO) mais celui-ci n’est pas essentiel. Il peut être remplacé par un alcool ou un éther et même un carbinol.
71
```
Relation structure-activité
3R-C-X-(CH2)n--N
Groupe Carbinol
• Alcool tertiaire
• 3R pas un H
```
4. R3 peut être un atome d’H ou un substituant (OH, CH2OH ou CONH2)
5. Au moins un des substituants (R1, R2) doit être un cycle aliphatique ou aromatique. Ce groupement confère la liposolubilité, les interactions hydrophobes et Van der Waals, et bloque les effets agonistes
72
Relation structure-activité
3R-C-X-(CH2)n--N
Groupe (CH2)
6.Courte chaîne aliphatique (n = 2 à 4). Les antagonistes les plus puissants ont 2 CH2.
73
Agonistes nicotiniques
| Les alcaloïdes du tabac
Nicotine : 3-[(2S)-1-Méthyl-2-pyrrolidinyl]pyridine • base faible, pKa = 8.0 et de 3.0
• métabolisée principalement par N-déméthylation dont le dérivé N-nitrosé formé par l’action des nitrates de l’estomac est bioactivé en agents cancérigènes.
• t1⁄2 = 2-3 heures. Nornicotine t1⁄2 = 16-20 heures.
74
Agonistes synthétiques: la varénicline
| avant
-Cette plante était reconnue pour diminuer l’envie de fumer et cet effet est associé à un alcaloïde, surtout concentré dans les graines de la plante : la cytisine.
• À l’état pur, la cytisine est commercialisée depuis plusieurs décennies en Europe.
75
Agonistes synthétiques: la varéniclineç
| auj
• Au mois de janvier 2007, Pfizer introduisait le tartrate de varénicline (ChampixMD)
comme nouveau traitement antitabac à prise orale.
• Agoniste partielle des récepteurs nicotiniques neuronaux a4b2 (efficacité de 13 % vs nicotine), elle se lie avec une affinité supérieure à celle de la nicotine
• Elle empêche la liaison de la nicotine au récepteur (effet antagoniste).
76
Antagonistes nicotiniques
| 2 catégories avec une distribution différente:
1) dans les synapses ganglionaires
2) aux jonctions neuromusculaires des muscles squelettiques
• Ce sont des récepteurs à canaux ioniques et 2 molécules d’ACh sont nécessaires pour initier l’effet agoniste.
• Les récepteurs nicotiniques sont des pentamères possédants 4 types différents de sous-unités (2 x a, β, γ, δ) dont deux sous-unités alpha liantes par récepteur.
77
Relations structure-activité
| Antagonistes nicotiniques
* Ils sont différentiés par la distance des 2 sites de fixation
* Lorsque 5 à 6 C, bloquent les récepteurs nicotiniques ganglonaires
* Faibles antagonistes neuromusculaires
* Lorsque 9 à 12 C, bloquent les récepteurs nicotiniques neuromusculaires
* Faibles antagonistes ganglionaires
78
Bloqueurs neuromusculaires des
Antagonistes nicotiniques
Caractéristique
Caractéristiques :
groupes de molécules dont les deux pôles azotés et ionisés (ium) respectent la distance de 9 à 12 C (1.15 nm) entre les deux sites de fixation de l’ACh
79
Bloqueurs neuromusculaires des
Antagonistes nicotiniques
2 groupe
Ils sont divisés en 2 groupes:
1) les agents dépolarisants
2) les agents non-dépolarisants
80
Bloqueurs neuromusculaires des
Antagonistes nicotiniques
2 groupe
les agents dépolarisants
* Ces molécules se lient au récepteur nicotinique et agit dans un premier temps comme un agoniste et provoque une brève contraction du muscle.
* Dès que cet effet s’est produit, la molécule reste ancré dans son récepteur, ce qui empêche l’ACh d’y accéder.
* De ce fait, la substance agit à présent en tant qu’antagoniste. On appelle ces molécules des antagonistes dépolarisants
* Relaxant musculaire à court terme
* Utilisé lors de l’intubation endotrachéale
81
Bloqueurs neuromusculaires des
Antagonistes nicotiniques
2 groupe
les agents non-dépolarisants
Utilisé lors des anesthésie pour l’intubation et la relaxation musculaire
EX:1) Dérivés isoquinoline
2) Dérivés aminostéroïdes
82
Les anticholinestérases CARAC
* L’acétylcholinestérase hydrolyse la fonction ester de l’ACh pour générer de la choline;
* L’enzyme hydrolyse 25000 molécules d’ACh par secondes
* Il y a assez d’enzyme dans la fente synaptique pour hydrolyser 300 millions molécules d’ACh en 1 milliseconde.
* Un potentiel d’action provoque la libération d’environ 3 millions de molécules d’ACh.
83
Mécanisme réaction de l’AChE (anticholinestérase)
A. L’ACh s’approche de l’AChE et s’y amarre. Dans la poche enzymatique, la sérine joue le rôle d’un nucléophile et un intermédiaire tétraédrique est formé.
B. Sous catalyse base/acide de l’histidine, le groupe carbonyle se reforme par élimination de la partie alcool de l’ester (i.e. expulsion de la choline). La partie acyle de l’ACh est à présent liée de manière covalente au site actif.
C. L’eau fonctionne comme nucléophile, en attaquant le groupe acyle. Un intermédiaire tétraédrique est formé et sous catalyse base/acide de l’histidine le groupe carbonyle se reforme.
D. La serine retrouve son indépendance, de l’acide éthanoïque quitte le site actif et le cycle peut recommencer avec une nouvelle molécule d’ACh.
84
Inhibiteurs réversibles
| anticholinestérase
* Produit naturel retrouvé dans les graines (Calabar beans) de la plante Physostigma venenosum;
* Les études SAR ont démontré que :
* La fonction carbamate est essentielle;
* Le cycle benzénique est important;
* L’azote du cycle pyrrolidine est important (pKa ~8) car c’est la forme ionisée qui est active.
85
Inhibiteurs réversibles
| anticholinestérase ex:
Néostigmine (Prostigmin)/Pyridostigmine (mestinon)
• compétitionnent avec l’ACh pour le site actif et est hydrolysé beaucoup plus lentement par l’enzym
Edrophonium (Enlon)
• compétitionne avec l’ACh pour le site actif mais n’est pas hydrolysé
86
Inhibiteurs réversibles
anticholinestérase
hydrolisation
* L’AChE hydrolyse l’ACh et se regénère en quelques microsecondes
* Les inhibiteurs de types «stigmines» se font hydrolysés plus lentement et l’enzyme se régénère aussi plus lentement (quelques minutes)
87
Inhibiteurs réversibles
anticholinestérase
Ester carbamique
Ester carbamique
• Hydrolyse de l’ester (rapide)
• Hydrolyse d’un carbamate (plus lente)
88
AChEI pour le traitement de l’Alzheimer
| role de ACh prédominant dans plusieurs fonctions physiologiques
```
• Il y a des fibres cholinergiques dans le SNC et l’ACh est un neurotransmetteur qui a un rôle prédominant dans plusieurs fonctions physiologiques comme:
– l’équilibre,
– les mouvements,
– l’excitation,
– le sommeil,
– la fatigue,
– l’anxiété,
– la sensation de douleur et
– plusieurs fonctions cognitives [apprentissage, attention, mémoire, expressions des sentiments, satisfaction (dépendance)].
```
89
AChEI pour le traitement de l’Alzheimer
| caractéristique
* Un déséquilibre cholinergique est impliqué dans certaines pathologies comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, certaines formes d’épilepsie, de dépression, de schizophrénie et d’autisme.
* Caractéristique : une plus grande liposolubilité permettant une distribution au SNC.
90
AChEI pour le traitement de l’Alzheimer
| Rivastigmine (Exelon)
* Inhibiteur réversible de l’AChE de type carbamate.
* Complètement éliminé par biotransformation par hydrolyse et conjugaison et très peu par le cytochrome P450
* t1⁄2 = 1 à 2 heures mais agit beaucoup plus longtemps ~10h
91
Inhibiteur irréversible
| anticholinestérase
* Organophosphates (ester de phosphate)
* Issue des gaz de combat
* Absorbé par inhalation et par la peau
* Ils sont aussi utilisés dans plusieurs pesticides et insecticides
92
Maturation des inhibiteurs irréversibles
| anticholinestérase
Une différence importante entre les AChEI réversibles de type «stigmines» et les irréversibles est que ces derniers subissent un processus de maturation qui augmente drastiquement la durée d’action.
93
Maturation des inhibiteurs irréversibles
| anticholinestérase
* Le phosphore est beaucoup moins électrophile à cause de la délocalisation des électrons le rendant moins enclin à subir une autre hydrolyse
* Le complexe mature ne peut plus subir d’attaque nucléophile et la régénération de l’enzyme active devient impossible.
* La maturation est possible seulement sur les AchEI contenant au moins un P-O
* Le temps nécessaire à la maturation varie selon la nature du lien P-O
* Les antidotes sont efficaces avant la maturation.
94
Antidote des AChEI
1. Atropine (Antimuscarinique)
2. Pralidoxine
– L’hydrolyse des ester de phosphates par l’eau est plus lente que celle des esters de carboxylates.
– Une molécule avec un pouvoir nucléophile meilleur que l’eau
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Inhibiteur irréversible en pharmacothérapie
| Ecothiopate (Phospholine iodide®)
* Solution ophtalmique
* Antihypertenseur oculaire
* Traitement du glaucome chronique
* L’effet de la diminution de la pression intraoculaire peut être observée jusqu’à 4 semaines
* La présence de l’ammonium augmente la sélectivité pour l’AChE
