Parasympatholytiques et Parasympathomimétiques

Question 1

Parasympathomimétiques
De façon générale, les médicaments qui affectent le système parasympathique agissent selon l’un des mécanismes suivant:

Answer 1

1. Agoniste récepteurs cholinergiques (M)
2. Antagoniste récepteurs cholinergiques (M)
3. Agoniste ou antagoniste récepteurs ganglions autonomes(N)
4. Inhibition du métabolisme de l’Ach (ce qui prolonge l’effet) Cible= AChE

Question 2

les médicaments qui affectent le système parasympathique cible

Answer 2

3 cibles (récepteurs N,M et AChE)

Question 3

Classes Pharmacologiques – Système Parasympathique

Answer 3

Agonistes muscariniques:
•1. Esters cholinergiques
•2. Alcaloïdes
•3. Anticholinestérasiques

Question 4

Parasympathique action

Answer 4

• Action directe: agit directement sur les récepteurs muscariniques
• Action indirecte: facilite la transmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’Ach, ce qui augmente la concentration de NT dans la fente synaptique

Question 5

Parasympathomimétiques Directs

Answer 5

Acétylcholine:
•Absorption très faible si administration PO ou sc •Hydrolyse rapide par cholinestérases plasmatiques •Peu spécificité au niveau des récepteurs
•Action jonction neuro-musculaire, récepteurs N et M •Action sur ganglion sympathiques et parasympathiques •Action sur les surrénales (avec sécrétion A et NA)
•Pratiquement aucune application thérapeutique
Dérivés synthétiques de l’Ach:
•meilleure sélectivité au niveau des récepteurs •Plus résistants à l’action de l’acétylcholinestérase •Plus ou moins d’applications cliniques

Question 6

Parasympathomimétiques Directs

Ce que différencie les agents

Answer 6

• Durée d’action, biodisponibilité (administration po)
• Sensibilité à AChE ou aux pseudocholinestérases
• Sélectivité au niveau des récepteurs M ou N
• Sélectivité au niveau de sous-types des récepteurs M

Question 7

Parasympathomimétiques Directs
Ester cholinergique
Femme de 88 ans
Fracture de hanche
Post-opératoire immédiat
Très confuse, bladder scan 1,5 L (globe vésical) sur rétention
urinaire et très constipée (diminution activité vagale post-op)

Answer 7

Béthanechol:
•Action plus sélective pour le TGI et les voies urinaires •Agoniste muscarinique pur
Carbachol (carbamylcholine):
• Action plus sélective au niveau urinaire et TGI
• action muscarinique et nicotinique (usage limité par ei nicotiniques)

Question 8

1. Esters cholinergiques:
   Votre ami s’est retrouvé à l’urgence parce qu’il étouffait durant
   un rhume
   Il doit avoir un test de provocation pour déterminer s’il est asthmatique

Answer 8

• Métacholine:
• Effet au niveau cardiovasculaire
• Diagnostic hyperréactivité bronchique (asthme)
• Administré par inhalation
• Principalement muscarinique, un peu nicotinique
• Béthanechol:
• Action plus sélective pour le TGI et les voies urinaires •Agoniste muscarinique pur
• Carbachol (carbamylcholine):
• Action plus sélective au niveau urinaire et TGI
• action muscarinique et nicotinique (usage limité par ei nicotiniques)
• Métacholine:
• Effet au niveau cardiovasculaire
• Diagnostic hyperréactivité bronchique (asthme) • Principalement muscarinique, un peu nicotinique

Question 9

Parasympathomimétiques Directs
2. Alcaloïdes
Pilocarpine

Answer 9

• Action muscarinique prédominante
• Agit principalement au niveau des glandes
• Utilisé en ophtalmo en gouttes topiques car bonne pénétration de la cornée

Question 10

Parasympathomimétiques Directs
2. Alcaloïdes
Pilocarpine
Indications

Answer 10

•Gouttes ophtalmologiques (tx glaucome): Isopto-carpine®
•Tx xérostomie en administration orale pour stimuler les glandes
salivaires (Salagen®)

Question 11

Principales contre-indications des agonistes muscariniques

Answer 11

• Asthme
• Risque de bronchospasme •Obstruction intestinale
• Crampes… ad… perforation? •Rétention urinaire obstructive

Question 12

SECTE AUM
évènement passé
sx

Answer 12

 Un terroriste perce une poche cachée dans du papier journal en pleine heure de pointe dans le métro Tokyo
Un gaz se répand
Les occupants rapportent
 Larmoiement
 Écoulement nasal
 Sudation
 Myosis
 Toux avec sécrétions Tremblements irrépressibles  Nausées avec vomissements

Question 13

SECTE AUM
évènement passé
ceux atteint

Answer 13

 Les secouristes remarqueront sur les plus atteints Personnes inconscientes
 Convulsions
Paralysie flasque et coma
 13 victimes et un millier de personnes affectées  Insuffisance respiratoire
 Bronchoconstriction et sécrétions
 Paralysie muscles respiratoires et via
SNC
Certains survivants rapportent séquelles permanentes
 Certains ont pu reprendre leurs activités
35
seulement 4 à 6 semaines après l’expositi

Question 14

SECTE AUM
évènement passé
cas passé

Answer 14

Cas du camptosar (Irinotecan ou CPT11) Administration atropine avant la dose
permet de prévenir ces effets  Cas du gaz sarin dans metro Tokyo
Les assaillants s’étaient injecté de l’atropine afin d’être moins affectés par le gaz
 L’attaque a été perpétrée avec gaz sarin (organophosphate) de mauvaise qualité (difficulté de synthèse)
Aurait pu être beaucoup plus mortel

Question 15

SECTE AUM
évènement passé
solution

Answer 15

On sait maintenant qu’il s’agit de 2 inhibiteurs 36 de l’acetycholinestérase

Question 16

Parasympathomimétiques Indirects
Les anticholinestérasiques
effet

Answer 16

• Miment l’action du système parasympathique
• Élévation de la concentration d’ACh dans la fente synaptique
• Mécanisme d’action: inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (IAChE), ce qui permet l’accumulation d’Ach dans la fente synaptique et augmente l’activité pΣ
• Effet au niveau muscarinique et nicotinique

Question 17

Parasympathomimétiques direcgt

qui

Answer 17

Ester cholinergique

alcalinodie

Question 18

2 sites où se lie ACh lors de la dégradation

Answer 18

site anionique

site estérique

Question 19

Parasympathomimétiques Indirects

séquence des évèenement

Answer 19

-liaison acétylcholine à acéthylcholinesterase
-bris de acétylcholine/formation d’uhne enzyme acétylé de choline
-hydrolyse du complexe menant à la formation d’acide acétique(ou d’acétate ) et regénerescence de l’enzym
(inhibiteur de acétylcholistease compétitionne avec acétylcholine pour fixer à enzyme.)

Question 20

Parasympathomimétiques Indirects

Classification des anticholinestérasique:

Answer 20

1. Clinique:
2. Pharmacologique:
3. Structure chimique:

Question 21

Parasympathomimétiques Indirects

1. Clinique:

Answer 21

• inhibiteurs réversibles (1-8h)

- inhibiteurs irréversibles (jours-semaines): organophosphates

Question 22

Parasympathomimétiques Indirects

2. Pharmacologique:

Answer 22

inhibiteurs compétitifs: inhibition du site anionique
-compétition entre l’anticholinestérase et l’Ach pour le site anionique
-action courte
-ex: edrophonium
inhibiteurs du transfert d’acide: inhibition du site estérasique
-action plus longue
-ex: neostigmine, pyridostigmine, physostigmine

Question 23

Parasympathomimétiques Indirects

. Structure chimique:

Answer 23

Amine quaternaire chargée: ne traverse pas BHE/pas
absorption orale: édrophonium, pyridostigmine, neostigmine Amine tertiaire non chargée: traverse BHE et bonne
absorption orale : physostigmine, donepezil, rivastigmine, galantamine

Question 24

RETOUR DANS LE TEMPS

 Lorsque les soldats étaient à risque d’être exposés aux gaz de combat

Answer 24

Injection triple disponible à travers leur combinaison
 Atropine
 Pralidoxime
Antidote aux intoxications organophosphorés
Réactivation AChE par déplacement des sites de liaison (lorsqu’il n’est pas trop tard)
Diazepam (anticonvulsivants)

Question 25

Parasympathomimétiques Indirects

Applications Thérapeutiques :

Answer 25

• Atonie intestinale ou vésicale post-opératoire
• Glaucome
• Tx/Dx myasthénie grave
• Renverser une curarisation
• Maladie d’Alzheimer ( besoin amine tertiaire pour traverser BHE)

Question 26

Parasympathomimétiques Indirects

Myasthenie grave:

Answer 26

• Désordre auto-immun de la jct neuromusculaire
• Auto-anticorps qui ciblent et détruisent les récepteurs nicotiniques de la jct neuromusculaire
• Entraine faiblesse musculaire et fatigue
• Dx: test au Tensilon® (edrophonium) = amélioration rapide et de courte durée des s/s (en 5 min, durée de 10 min environ)
• Très spécifique jonction neuro-musculaire
• Très courte durée d’action ( non estérifiée rend liaison AChE fragile)
• Tx via pyridostigmine (Mestinon®) = augmentation qté Ach dans la fente synaptique

Question 27

Parasympathomimétiques Indirects

Renverse les bloqueurs neuromusculaires (curares):

Answer 27

• Curares non dépolarisants: antagonistes compétitifs de l’Ach a/n des récepteurs nicotiniques de la jct neuro-musculaire
• Engendre une paralysie des muscles striés (utilisé pour les anesthésies générales)
• Renverse de la curarisation = inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (IAchE)
• Comme les curares non dépolarisants sont des antagonistes compétitifs, le fait d’augmenter la qté d’Ach dans la fente synaptique permet de terminer l’effet du curare
• Neostigmine permet décurariser en augmentant ACh
• Composante accessoire car molécule chargée (quaternaire) permet action directe sur récepteur ACh

Question 28

Parasympathomimétiques Indirects
Lorsque l’on utilise un inhibiteur de l’acétylcholinestérase pour renverser une curarisation:

sur quel récepteur désire-t-on avoir un effet?

Answer 28

recepteurs nicotiniques jct neuromusculaire

Question 29

Parasympathomimétiques Indirects
Lorsque l’on utilise un inhibiteur de l’acétylcholinestérase pour renverser une curarisation:

quel autre récepteur sera affecté par l’IAchE et quels
seront les effets indésirables attendus?

Answer 29

recepteurs muscariniques (se traduit en clinique par une activation muscarinique=bradycardie) Aussi bronchoconstriction et augmentation secretions mais moins pertinent en clinique

Question 30

Parasympathomimétiques Indirects
Lorsque l’on utilise un inhibiteur de l’acétylcholinestérase pour renverser une curarisation:

-quelle classe d’agent pharmacologique pourrait nous aider
à contrer ces effets indésirables???

Answer 30

antimuscariniques

Question 31

Parasympathomimétiques Indirects
Alzheimer
c quoi

Answer 31

déficit cholinergique SNC dans noyaux gris centraux

Question 32

Parasympathomimétiques Indirects
Alzheimer
Traitement

Answer 32

Traitement:
-augmenter la concentration Ach au SNC
- inhibiteurs de l’AChE:
Ces molécules interfèrent avec l’AChE au niveau du site de liaison de l’acétylcholine au SNC
ex: la rivastigmine (Exelon®), galantamine, donepezil
Besoin de se rendre au SNC et d’avoir Absorption systémique Amines tertiaires

Question 33

Parasympathomimétique
Nicotine
c quoi

Answer 33

Agoniste des récepteurs cholinergiques nicotiniques:
• a/n ganglions autonomes: effets dose-dépendants complexes et imprévisibles
•Effet jct neuro-musculaire= nécessite hautes doses

Question 34

Parasympathomimétique
Nicotine
dose/ce que ca entraine

Answer 34

• Petite dose (0.3-1mg/jour = 1-2 cigarette) = légère augmentation FC et TA (Σ)
• Entraine séquentiellement stimulation gg Σ puis pΣ puis inhibition gg pΣ puis ultimement Σ (très hautes doses/intoxication)
• Intoxication nicotine: hyperTA, dyspnée, diarrhée, fasciculations puis paralysie, mort par insuffisance respiratoire