levern och läkemedel Flashcards
(30 cards)
LM metabolism
- olika faser
- hur bör molekylen vara för att tas in och utsöndras
- i det stora hela, vad sker under de olika faserna
- vilka enzym är viktigast under de olika faserna
för att LM ska kunnas tas upp av kroppen måste de va lite lipofila sedan för att de ska kunna utsöndras måste de kunna vara hydrofila
detta gör att LM metabolism har två faser, FAS I och FAS II. Under FAS II sker konjugeringsreaktioner med en endogen vattenlösliga molekyler vilka kommer göra molekylen mer hydrofil så att den ska kunna utsöndras ur kroppen. t.ex glutation, glukuronsyra, acetylgrupp, sulfonatgrupp
Viktigaste enzym här är
• Glukuronyltransferaser
• Glutation-S-transferaser
vid FAS I där molekylen kommer gå igenom funkitonaliseringsreaktioner är CYP450 vanligast. Funktionell grupp (oftast OH) kopplas på.
Vad ger individuell variation i metabolism?
Polymorfism (genuppsättning om det finns i mer än 1% av befolkningen)
Induktion
Hämning (miljö och matintag. Grapefruitjuice hämmar CYP enzym, johannesört ökar aktivitet hos CYP3A4)
Plasmakoncentrationen av ett läkemedel efter per oral administration beror på vad?
ADME Absorption Distribution Metabolism Exkretion
viktigaste organ när det gäller metabolism
levern
vad är första passage metabolism bra för?
det hindrar att allt LM som tas peroralt upptas av blodbanan. Minskar LM biotillgänglighet. För att tunntarmen och levern är ställen där LM metaboliseras.
vanligaste LM metaboliserande CYP enzym är?
förklara dess namn, vad står allt för?
nämn ett till viktigt LM metaboliserande enzym
cutokrom (CYP) 3A4
3 är familjen (familj 1-3 är LM metaboliserande)
A är sub-familj
4 är individuella genen
*1 = allelvariant
CYP 2D6 är också ett vanligt läkemedel metaboliserande enzym
tsm med CYP 3A4 står de för 70% av all LM metabolisering
vad menas med att polymorfism kan ändra biotillgängligheten av ett LM
Hos vissa som har dålig metabolisering av LM pga dennes polymorfism kommer istället för att LM stiger och sen sjunker i koncentration i plasma så kommer det istället stiga för varje intag av LM (ej sjunka) så att plasmakoncentrationen bara stiger och stiger. Vilket kan leda till att biverkningar ökar och till slut kan personen nå toxiska effekter av läkemedelskoncentrationen i kroppen.
vilket enzym är känt för att ha mkt polymorfism?
CYP2D6
det är även det som metaboliserar kodein till morfin (därav kommer en sådan person antigen metabolisera kodein sämre eller bättre så att personen i fråga får mer eller mindre verkan av smärtstillande)
hur kan CYP LM metabolism leda till toxicitet?
reaktiv metabolit kan orsaka oxidativ stress och/eller binda till protein DNA och via båda dessa mekanismer orsaka toxicitet.
då levern är den främsta metaboliten av LM kommer även den skadas först.
Läkemedelsinducerad levertoxicitet orsakar många problem, vilka?
1 läkemedelsbiverkningen.
1 anledningen till att ett läkemedel inte registreras på rund av biverkningar.
# 1 anledningen till varför läkemedel tas bort från marknaden på grund av biverkningar.
vilket LM kan orsaka levertoxicitet?
- hur sker detta?
- vilka metaboliseringsvägar finns?
- hur kan man motverka att detta sker?
paracetamol
vid överdos mättas detoxiferingsvägar och då bildas det mer och mer av en reaktiv metabolism som ger en reaktiv metabolit. Denna kan dock detoxiferas genom ytterligare FAS II metabolism.
mättas denna andra metabolism så kommer det leda till levertoxicitet. Intag av paracetamol tsm med alkohol påskyndar denna negativa process.
detta kan dock motverkas om acetylcystein (ämne som ger utgångsmaterial till glutatione, vilket är den andra metabola vägen i FASII) ges i tid.
del 2
del 2
vilka två sorters leverskad-uppkomster finns det?
en förutsägbar som vid överdos av paracetamol
en oförutsägbar hos någon som tar normal dos. (om de t.ex har ovanliga polymorfismer av CYP enzymer)
DILI
- vad är det?
- hur vanligt?
drug induced liver disease
är största orsaken till akut leversvikt där paracetamol har en stor roll i detta
Inte alla läkemedel hinner man se dessa biverkningar på
amoxicillin klavulansyra
ger 21 av 96 fall leverskador
1 på 5882 behandlade
vilket LM har varit i topp i sverige som gett leverpåverkan sedan biverkningsstatistik påbörjades?
Flukloxacillin (heracillin)
- sen 1965
andra vanliga orsaker till leverpåverkan är även Statiner, amoxicillin/klavulansyra, NSAID,
anti-TNF, fluorokinoloner
hepatocelullär skada
ALAT-ASAT stegring
ex. paracetamol
Kolestatisk skada
(Alkalisk fosfatas (ALP), bilirubin stegring)
- vanligt av Flukloxacillin
paracetamol intoxikation symptom
Lömsk symtombild
– 0-24 timmar –buksmärtor, illamående
– 24-48 timmar -leverprover stiger (i regel utan
symtom) (hepatocellullär skadebild)
– 48-96 timmar –tilltagande symtom på leversvikt
med illamående, ikterus, konfusion,
medvetandesänkning-koma-död
ta s-paracetamol vid misstanke på paracetamolintoxikation och ge acetylcystein i väntan på svar (borde ges inom 8-10h efter intoxikation för att rädda levern) upp till 2 dygn.
prognostiska tecken hos en med paracetamol intoxikation
(4st)
- ta kontakt med vem då?
• Allvarliga prognostiska tecken vid inkomst
– Acidos <7.30 (artärblod) eller de 3 nedanstående
– Högt PK/INR > 6,5
– Kreatinin > 300 mikromol/l
– Encefalopati
• Ta kontakt med
hepatologisk/transplantationsenhet
hapten, vad gör de?
kan framkalla respons hos immunförsvaret när det är kopplat till en större bärare som ett protein. Dessa två tsm kan ge en immunallergisk skada
Varför drabbas vissa?
- vad kan ge mer risk för leverskada av LM?
– Mikrosomal enzyminduktion (t.ex via andra lkm/alkohol) – Kön/ålder (?) – Kronisk leversjukdom (?) – Genetiska variationer i enzymaktivitet/glutationhalt – Reducerad glutationhalt tex vid svält
när bör man överväga LM som orsak till leverpåverkan?
• Vid de flesta typer av leverreaktioner
• Även om pat stått en längre tid på läkemedlet
• Även om patienten avbrutit behandlingen
med läkemedlet
• Även om levervärdena försämras initialt
efter utsättandet
När är läkedelsreaktion mindre sannolikt?
- Om levervärdena börjat sjunka innanläkemedlet deponerats/eliminerats
- Vid fluktuerande värden trots konstant behandling
- Vid lätta stegringar (2-3 ggr utgångsvärde) som inte progredierar trots fortsatt terapi.
