Levern repitition Flashcards
(38 cards)
Alkoholens matabolism påverkas av lite olika faktorer (absorption, distribution och elimination). Det är eliminationen som står för majoriteten av skadan som alkoholen gör. Hur elimineras alkohol?
Elimination: Det är denna som skademekanismerna för alkohol är starkt kopplat till. Elimineras på 3 sätt:
_Enzymatisk oxidering (90-95%)_ Ethanol → acetaldehyd → acetat (via alcohol dehydrogenas, ADH) och sen aldehyd dehydrogenas, ALDH). ADH är aktivt vid lägre koncentrationer.
- Vid denna reaktion förbrukas NAD och NADH bildas
- Acetaldehyd är toxiskt
MEOS aka Cyt P450 (CYP2E1)
Samma enzym som metaboliserar paracetamol. Detta system är inducibelt, hög konsumenter får snabbare metabolisering då mer alkoholkonsumption ger mer enzym i hepatocyterna, det tar en vecka utan alkohol att normalisera enzym mängderna.
Problemet med när det här systemet att ta bort alkohol är att det bildas skadliga produkter (superoxidanjoner, väteperoxid, hydroxyradikaler, hydroxyetylradikaler)
- CYP2E1 är aktivt vid mycket högre koncentrationer än ADH.
Konjugering till glukuronsyra och utsöndras via urinen
Utandningsluft och svett
Vad kan levern hamna i för tillstånd med långvarig alkohol överkonsumption?
0-30% har en normal lever
60-100% har en leversteatos (leverförfettning = fettsyra inlagring i hepatocyterna), av dessa får vissa
- Steatohepatit (tillkomst fibros och inflammation)
- Perisinusoidal fibros (fibros utan inflammation)
Steatohepatit och perisinusoidal fibros kan sedan utvecklas till cirros (10-15% av de som överkonsumerar alkohol)
Varför får man fettlever (steatos) från alkoholkonsumption?
Varför får man cirros?
Steatos pga alkohol
- Alkohol ökar kvoten NADH/NAD+: NAD behövs för betaoxidationen, så brist leder till mindre intracellulär nedbrytning av fettsyror.
- Alkohol ökar tillförseln av lipider till levern från tunntarmen
- Ökad mobilisering av fettsyror från fettvävnaden
- Ökat upptag av fria fettsyror från levern
- *Orsaker i hepatocyterna**
- Ökad lipogenes och minskad beta-oxidation*
- Alkohol kan påverka en del transkriptionsfaktorer som leder till ökad fettsyrasyntes.
* Hämmar AMPK så ACC ökar (skapar fettsyror) - Minskad beta oxidation för att ethanol minskar bildning av enzymerna som krävs (så ej bara pga NAD+ brist). Minskar CPT-1 (transporterar in fettsyror till mitokondrien)
Cirros pga alkohol
Oxidatid stress
- Acetaldehyd (bildas från etanol via ADH): denna kan via kovalenta bindningar bilda kortlivade föreningar eg malondialdehyd som kan peroxidera lipider i cellmembranen och oxidera nukleinsyror i hepatocyterna.
- Ökad mängd NADH: stör redox potentialen i mitokondrierna, detta leder till ökad bildning av superoxidanjoner.
- CYP2E1 (aktiveras vid större mängder alkohol): metaboliserar alkohol genom bildning av superoxidanjoner och hydroxyradikaler osv.
Immunologiska mekanismer (orsakar inflammation)
-
Alkohol ökar tarmpermeabiliteten då det är skadligt för cellmembranen: levern utsöndras då för mer bakterier/endotoxiner.
- Lipopolysackariderna från gram- binder till CD14 på kuppfer celler - leder till aktivering av stellat celler som bidrar till kollagensyntes → fibros i levern.
- NF-kB aktiveras också som leder till ökad produktion av TNF-a, IL-6, TGF-b.
- Acetaldehyd och molondialdehyd: dessa är inte bara oxidativa utan har även tendens att binda till lysinrester i hepatocyters membranproteiner. Dessa föreningar tillsammans (komplex) kommer kroppen känna igen som kroppsfrämmande och vi får ett immunologiskt angrepp mot hepatocyterna då T-celler aktiveras och antikroppar bildas.
NAFLD drivs av insulinresustens, hur orsakar insulinresistens fettinlagring i levern?
Hur utvecklas detta vidare till fibros/cirros?
Steatos
60-80% av fettet i levern kommer från fettväven (ffa intraabdominell fettväv)Ökad frisättning av fria fettsyror sker pga ökad aktivitet i HSL.
- Insulin är en viktig hämmare av HSL.
- Vid insulin resistens har man i början höga halter av insulin för att kompensera mot den perifera resistensen. Man har också ofta en samtida hyperglycemi pga insulinresistensen.
- ⬆ Glucos och ⬆ insulin inducerar produktion av transkriptionsfaktorer som ökar lipogenesen och en minskad B-oxidation (som vid alkohol)
- *Cirros**
1. Ändrad bakterieflora och ökad tarmpermeabilitet pga insulinresistens → endotoxin binder kuppferceller på CD14
- Patienter med insulinresistens har ökad mängd inflammation ffa i intraabdominella fettväven, cytokinerna som bildas här når levern via portablodet och aktiverar stellat celler.
- Ökad fett i hepatocyterna leder till spontan lipidperoxidering, höga mängder fett = ökad mängd lipidperoxidering som skapar fria syreradikaler.
Beskriv järnmetabolismen kortfattat
- Järn (Fe2+) absorberas ffa i duodenum via DMT1 → går sedan ut ur hepatocyten via ferroportin och binds till transferrin och distributeras till kroppen. Järn som inte behövs i kroppen lagras i hepatocyterna. Järn binder då ffa till Transferrinreceptor 1 o 2. Denna receptor interagerar med hemojuvelin och HFE.
- När hepatocyterna är nöjda med sin mängd järn vill de signalera det så kroppen inte tar upp mer, detta görs via hepcidin som binder ferroportin. Då kommer inte järnet ut från enterocyterna utan enterocyterna lossnar och går ut i avföringen.
- Hepcidin hämmar också ferroportin på makrofager som bär på järn tack vare nedbrytningen av röda blodkroppar.
Järn är ostabilt och inlagring av detta skadar vävnad genom väteperoxid och ROS. Vad finns det för orsaker bakom hemokromatos?
Hereditär hemokromatos
Typ 1 hemokromatos: Mutation i HFE ger störningar i produktionen av hepcidin.
Typ 2-4 hemokromatos: mutationer i TFr 1/2 eller hemojuvelin
Förvärvad hemokromatos
Anemier: Thallasemi, sideroblastiska anemier, kronisk hemolytisk anemi
Alkohol: ökar järnupptag genom att inducera DMT1
DIOS: dysmetabolic iron overload syndrom (metabola syndromet på något sett inducerar DMT1)
Wilsons sjukdom är ännu en genetisk inlagringssjukdom som drabbar levern. Varför påverkar denna levern?
Wilsons sjukdom (Autosomalt recessiv, men mer ovanligt än hemokromatos)
Sjukdomen beror på en mutation i genen ATP7B (krom 13), denna kodar för ett protein som är involverad i att utsöndra koppar från hepatocyterna till gallan. Denna mutation gör även att man inte kan lagra in koppar i ceruloplasmin (bärande proteinet för koppar i blodet). Man har alltså INTRACELLULÄR kopparansamling.
Koppar precis som järn kan vara reaktivt i hepatocyterna, det kan också läcka ut från hepatocyterna när deras cellmembran blir skadat av eg lipid peroxidering.
Koppar kommer då ut fritt i blodet och lagras i andra organsystem då det inte binder till ceruloplasmin.
- Nervsystemet: neurologiska symptom (man kan se inlagring i hornhinnan via kayser-fleischer-ring)
Vad är PBC? Hur diagnostiserar man detta? Hur behandlas detta?
Primär biliär kolangit
Den vanligaste kolestatiska sjukdomen, ca 90% som drabbas är kvinnor.
Autoimmun sjukdom
- Aktiverade T-celler vid intrahepatiska gallgångar (dvs de små som finns i portatriaderna)
- Nästan alla patienter har autoantikroppar som är riktade mot pyruvatdehydrogenas i mitokondrierna. Detta enzym uttrycks på ytan av kolangeocyterna i gallgångarna så att immunsystemet aktiveras.
Diagnostik
2 av 3 ska uppfyllas
Leverprover: kolestatisk profil med dominerande stegring av ALP/GT
AMA-M2 (antimitokondriella antikroppar)
Leverbiopsi: destruktion av gallgångar omgivna av mononukleärt infiltrat som kan bilda granulom
Behandling
Tillskott av gallsyra som minskar risken för cirros
Vi har pratat om PBC som är en kolestatisk autoimmun sjukdom, det finns en till kolestatisk autoimmun sjukdom (PSC). Beskriv PSC!
Primär scleroserande kolangit
Män drabbas dubbelt så ofta
Karaktäristiskt för denna sjukdom är att det inte bara är intrahepatiska gallgångar som drabbas, utan även stora extrahepatiska gallgångar också.
Denna ger en påtaglig fibros i gallgångarna som leder till stenoser/förträngningar.
Varför får man PSC?
- Genetiska faktorer
- Samband mellan inflammatorisk tarmsjukdom (Ulcerös colit och crohns) 60-80% av pat med PSC har även inflammatorisk tarmsjukdom
Diagnos
Avbilda gallgångar via MRCP, finns ej specifika autoantikroppar. Patienter brukar dock få kolestatiska leverprover.
Behandling
Ingen effektiv farmakologisk behandling, använder stents för att vidga gångarna. Hög risk för cirros och cancer.
AIH är den sista autoimmuna leversjukdomen, denna drabbar hepatocyterna snarare än gallgångarna. Beskriv AIH!
Autoimmun hepatit
3-4 ggr vanligare bland kvinnor, ffa unga kvinnor och kvinnor vid menopaus.
Man tror att detta drivs av något autoantigen som binder till HLA och aktiverar immunsystemet, men man vet inte vilket autoantigen det är. Man tror att det kanske utlöses efter någon typ av infektion i kroppen.
Dessa patienter har ofta autantikroppar riktade mot kärnan och glatt muskulatur (ANA, SMA), dessa är dock inte själva autoantigenet som orsakar leversjukdomarna utan en generell ökad benägenhet för ökning av bildning av autoantigen.
Behandling
Immunsupression (kortison) i kombination med immunhämande (hämmar proliferation av vita blodkroppar). Behandling minstar drastiskt risken för cirros om patienterna hittas i tid.
Den aktiverade stellatcellen utvecklar proliferativa egenskaper, migrerande egenskaper (de kan flytta sig till andra platser i levern än skadeområdet) samt nedreglera apoptos. Hur orsakar den fibros?
Den syntetiserar och utsöndrar kollagen samt minskar förmågan till att syntetisera MMPs (kollagennedbrytande).
Utsöndrar ökade TIMP-1s (dessa hämmar MMPs)
Migrationen av aktiverade stellatceller gör att detta sprider sig till hela levern.
Vart lagras kollagenet? Vad leder detta till för konsekvenser?
Disses spatium
Fysisk barriär för näringsutbyte
Kompression av sinusoider (orsakas även av vasokonstriktion från aktiverade stellatceller)
Förstör mikrovilli
Vad sker det för vaskulära förändringar i levern vid kronisk leverskada?
Vaskulära förändringar
1. Kompression: pga fibrosen i disses spatium
2. Kontraktion: Utsöndring av vasoaktiva ämnen från inflammationsprocessen och aktiverade stellatceller (flest är vasokonstriktiva, eg Endotelin-1 och VEGF)
3. Tromboser: Dessa leder till ökad resistens i blodflödet genom levern, kan tillomed bli stopp i vissa delar av levern. Detta kan leda till mikrotromboser (som sker vid all form av stas).
4. Neoangiogenes: Motverka mikrotromboser och hypoxi via rekanalisering och neoangiogenes (dessa är tyvärr kappilärer och ej sinusoider). Detta bidrar till ÖKAD resistens.
Hur kan man undersöka leverns funktionalitet?
Man lägger ihop nedanstående undersökningsfynd och bedömer utifrån dessa tillsammans framtida handläggning.
Laboratoriefynd (funktionsparametrar)
Måste ha uttalad nedsättning i levern för att dessa ska märkas, därför är de okänsliga i tidiga stadier av fibros och tillomed kompenserad levercirros.
- Bilirubin ↑
- Albumin ↓
- Pga dels syntesdefekter, och dels mekaniska hinder som hämmar utbyte av proteiner
- TPK ↓
- sjunker pga att trombopoeietin bildas av hepatocyterna samt att de sjuknder i cirkulationen pga portal hypertension med stor mjält (då fastnar trombocyter här).
- PK (INR) ↑
- K-vitaminberoende faktorer, uttalade fibrotisering i levern leder till att syntes av koagulationsfaktorer minska och därmed ökar PK.
Elastografi
Fibroscan, tar nästan 5 minuter. Denna mäter leverns hårdhet (hård lever = fibrotisk lever, mjuk lever = icke fibrotisk)
Denna har massa felkällor, eg att man precis har ätit (detta ökar tätheten då blodflödet genom GI ökar).
Men värden under 8 kPa kan man utesluta F3/F4 med 90%.
Radiologiska fynd
Ultraljud/DT/MR kan se noduli, men de kan va så små att de inte syns. Man kan däremot ibland påvisa tecken på portal hypertension (ascites, kollateraler, stas, splenomegali, vidgad v. portae)
Leverbiopsi (sista handsval)
Man kan råka träffa fel, eg mitt i ett nodulus och därmed få en falsk för låg fibrosgradering.
Vad för specifika prover kan man ta för att utreda olika etiologier?
Förutom blodprover så brukar man ibland beställa en gelfores, varför gör man detta?
För att få proteinstatus, man får svar på 3 olika akutfasproteiner
- α1-AT: man kan få leversjukdom av enbart α1-AT
- Orosomukoid: är egentligen mer tarmspecifik och har i sig inte någon egentlig roll i leverfunktion
- Haptoglobin: blir ofta lätt sänkta vid leversjukdom. Kan också hjälpa vid utredning av bilirubin, då haptoglobin blir nästan omätbar vid hemolys.
Samt även IgG, IgM och IgA koncentrationer. IgG brukar va kopplat till autoimmun hepatit.
Vid många leversjukdomar (ffa mer avancerad leversjukdom) kan man tyda leverlinjen.
- Lätt stegrad α1-AT
- Normal orosomukoid
- Lätt sänkt haptoglobin
Vad kan det bero på när asat är högre än alat?
Hepatocellulär stegring
ASAT är högre än ALAT här (ASAT/ALAT > 1), detta är konstigt då halveringstiden för ASAT är kortare än ALAT.
Orsaker där ASAT är högre än ALAT:
- Alkohol (främst vid fibros), om >2 = alkoholhepatit.
- Fibros/cirros = ASAT/ALAT kvoten är ett tecken på avancerad skada
- Initialt vid ischemisk och toxisk skada
- Wilson
- Hjärtinfarkt/skelettmuskelskada (mät S-CK)
Man kan få omvänd ASAT/ALAT kvot pga
- Syrebrist/läkemedel: påverkar mitokondrierna, där ASAT finns främst.
Koncentrationen av ASAT är högst i zon 3 (närmas centralvenen), där man i huvudsakligen bryter ned läkemedel. Denna zon är mest påverkad vid ischemi då syrekoncentrationen är lägst där.
- Alkoholmissbruk leder ofta till vitaminbrist, pyridoxin är en cofaktor till ASAT och ALAT men har större påverkan på ALAT så ALAT sänks.
- Vid cirros har man oproportioneligt låg ALAT. Man får alltså inte ASAT stegring utan snarare ALAT sänkning.
Vad är PEth och hur bildas det?
PEth är en abnorm fosfolipid som bildas i cellmembranet
Fosfatidylkolin → Fosfatidsyra normal av fosfolipas D
Fosfatidylkolin → Fosfatidyletanol om etanol finns i närvaro istället.
Kan alltså enbart bildas om det bara finns alkohol och har därmed ej falsk positiva värden.
Man vet att de som har druckit mycket de senaste två veckorna har hög PEth, men man vet inte om dessa veckor av drickande enbart är tillfälligt och inte missbruk.
Man får aldrig använda PEth utan att kombinera med noggran alkohol anamnes. Att dricka rejält mycket vid ett tillfälle kan ge höga PEth värden och säger därför säger ett enskilt PEth värde inte så mycket om man har utvecklat ett alkohol beroende.
Vart finns ALP och vad är det?
ALP finns i flera organ: levern (gallvägarna), tarmmucosan i tunntarmen, skelett, placenta och njurar.
- Olika organ har olika isoenzymer som man kan skicka på specialanalys för att få svar på om det är från skelett eller lever. Barn med tillväxtspurt kan eg ha ALP stegring från ben.
ALPs funktion
ALP sitter på cellmembranets yta och transporterar metaboliter över membran. Den görs i hepatocyterna men stegras när man får stasat gallflöde och avspeglar därmed stas i gallvägar.
Det tar flera timmar innan ALP stiger tillskillnad från ASAT/ALAT då dessa finns lagrade medan ALP måste syntetiseras.
Vid en akut gallsten som stänger av hela gallflödet kommer man alltså först få en rejäl transaminas stegring och senare få ALP stegringen flera timmar senare.
Vilka orsaker kan ligga bakom ALP stegring?
- Gallstas - gallsten (har man ont i magen och ALP stegring så är det gallsten tills motsatsen är bevisad)
- ALP induceras och har en halveringstid på 6 dagar vilket gör att ALP stegringen hänger kvar längre än ASAT/ALAT vilket gör att ASAT/ALAT normaliseras snabbare och det kan se ut som en isolerad ALP stegring.
- Initialt (kraftig) transaminasstegring medan det tar lite längre tid för ALP vid en akut choledochussten.
- Levertumör (man behöver generellt inte tänkta tumör vid isolerad ALP stegring, men så fort man har ALP stegring isolerad eller ej så måste man alltid göra bilddiagnostik då det ändå finns levertumör med som diffdiagnos, men man kan även hitta gallsten mha bilddiagnostik)
- Primär biliär cholangit - här finns anti-mitokondrieantikroppar (AMA-M2) dessa är diagnostiska så har man ALP stegring + AMA-M2 så är det PBC.
- Primär skleroserande cholangit - För att diagnostisera detta börjar man ofta med ultraljud och sen till MR mot gallvägarna då det inte finns något man kan mäta i blodet för diagnostik. PSC är starkt kopplat till inflammatorisk tarmsjukdom.
- Viral hepatit, NAFLD, alkohol - kan alla ge ALP stegring men är då oftast blandbild.
- Icke lever ALP - kan komma från skelett vid eg tillväxtspurt, eller när en stor fraktur håller på att läka. Osteoporos i sig brukar inte ge detta, men aktiv behandling mot osteoporos som ökar benbildningen kan ge det. och placenta. Vid dessa tillstånd stiger inte P-GT, så har P-GT inte stigit i samband med ALP kan man dra slutsatsen att ALP-stegringen kanske inte kommer från levern.
Vid konjugerad stegring vill man veta om det är en intrahepatisk stegring eller posthepatisk stegring. Vad kan de olika stegringarna bero på och vad leder de till för labbvärden?
Intrahepatisk stegring: ⬆ALAT, ⬆ ASAT (dvs transaminas dominans)
- Alla leversjukdomar som ger påverkad leverfunktion.
- MAN FÖRLORAR ALDRIG KONJUGERINGSFÖRMÅGAN av påverkad leverfunktion, man dör innan man tappar denna funktion. Man har alltså fortfarande konjugerat bilirubin även vid kraftigt nedsatt funktion.
- Sepsis, parenteral nutriotion, hjärtsvikt
Posthepatisk stegring: ⬆ALP
Obstruktion av gallvägar (tumör elr gallsten)
Vad kan okonjugerad stegring bero på?
Patienten har en okonjugerad stegring. Vid denna typ av stegring kunde det bara bero på hemolys eller gilbert.
Patientens haptoglobin var omätbart samt så fanns det höga retikulocyter och därav är det en hemolys. Denna beror på den mekaniska aortaklaffen.
Vilka prover är det som säger något om hur levern faktiskt fungerar?
OBS: AMINOTRANSFERASERNA säger INGET om FUNKTION, jättehöga aminotransferaser kan antyda att det är allvarligt och bråttom men säger inget om hur funktionen är.
Prover som säger ngt om funktion:
- Konjugerat bilirubin: bra funktionsmått men man ska utesluta obstruktion. Har högre värde vid PBC utan att funktionen är sämre pga intrahepatisk kolestas.
- Albumin: sjunker när leverfunktionen är sämre men kan också påverkas av nutriotionsstatus. Albumin sjunker långsamt.
- PK-INR: k-vitaminberoende faktorer, dessa gör i levern och är ett bra funktionsmått på leverfunktion. Men de kan också påverkas ifall man har K-vitamin brist eller står på waran.
* En PK-INR stegring ger inte nödvändigtvis ökad blödningsrisk då man också får påverkan på protein S och C. De flesta leversjuka patienter har därför mer trombosrisk än blödningsrisk trots PK-INR stegring.* - Trombocyter: egentligen inte funktionsprov men är tecken på grad av portal-hypertension. Man kan få bristande trombopoetinbildning vid gravt nedsatt leverfunktion som kan leda till låga trombocyter pga bristande syntes.
- Natirum: inget funktionsmått men avspeglar RAAS-aktivering (kopplat till den portala hypertensionen). Vid mer avancerad leversjukdom får man en RAAS aktivering vilket leder till att man ansamlar vätska och då spär ut natrium (så natrium nivåerna sjunker alltså vid avtagande leverfunktion). MAN SKA INTE BEHANDLA DETTA VID LEVER CIRROS då det bara leder till ASCITES. Man behandlar själva portala hypertensionen istället.
Denna patient har en isolerad GT stegring. Vad är GT?
GT = Gamma glutanyl transferas
Transportprotein för aminosyror över membran som finns i många organ:
- gallvägar, njurar, pankreas, tarm
Halveringstid: 10 dagar
Man använder det i kliniken för att bekräfta att ALP stegringen kommer från levern.
GT har hög sensitivitet (stiger alltid vid sjukdom), men har låg specificitet (kan stiga av många orsaker, måste ej va leversjukdom).
GT induceras även av många olika läkemedel: antiepileptika, antikoagulantia, hormonpreparat.
Induceras även av alkohol, men är okänslig så PEth används mest.
