Kolorektalcancer ✓ Flashcards
(32 cards)
Kolorektal cancer kan delas upp på flera sätt, bl. a sporadisk cancer och ärftlig cancer. Vilka är de sporadiska respektive ärftliga kolorektal cancrarna?
Sporadisk (95-97%)
- Koloncancer - 60% av sporadisk
- Rektalcancer - 40% av sporadisk
- Appendixcancer - ovanligt
- Analcancer - kommer från hudceller och har därför en annan utveckling och behandling, diskuteras ej i denna föreläsning
Ärftlig (3-5% av total kolorektalcancer)
- Koloncancer
- FAP (familial adenomatous polyposis)
- HNPCC/lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer)
Tumörer utvecklas från benigna till maligna förändringar genom en serie mutationer över tid som bygger på den genetiska instabiliteten och gör klonen mer och mer mottaglig för nya mutationer, kolorektalcancer är ett bra exempel på detta. Varför ökar cancerincidensen med ålder?
Mutationerna blir en matematisk konsekvens av andelen celldelningar som kroppen går igenom, ju fler celldelningar som görs desto större risk att det blir fel någonstans och uppstår mutation.
Medelåldern för insjuknande av kolorektal cancer i sverige är 69 år. Överlevnaden ligger på mellan 60-70% och har blivit bättre genom åren pga bättre kirurgi, cellgiftsbehandling och hälsa.
Vad kallas mutationer som skapar en tillväxt fördel?
Driver mutationer, tillväxt fördelen kan vara så pass liten som 0.4% i jämförelse med andra celler, men detta räcker för att skapa en mut driver gene.
Passenger mutationer är huvuddelen av alla mutationer och de sker preneoplastiskt vid normal tillväxt, vad innebär passenger mutationer för utvecklingen av tumörer?
Dessa sker ofta där det inte kodar för proteinsyntes och påverkar därav inte neoplasier och cancer.
De flesta mutationer i en tumör kommer tidigt i förloppet, men det är de sena som ofta gör den till en cancer. Hur många mutationer säger man krävs för att de ska bildas en solid tumör?
Det ska ske ca 8-10 mutationer, men de vanligaste tumörerna har ca 30-60 muterade gener.
95% av dessa mutationer är enkla baspars substitutioner (SBS)
Det finns ca 20 000 proteinkodande gener och ca 300 000 mutationer. Hur många av dessa gener är mut-driver genes, tumör suppressor gener och onkogener?
- Mut-driver genes: 125
- Tumörsuppressorgener: 71
- Onkogener: 54
Och det räcker med 5-8 mutationer för att utveckla en cancer
Vad är proto-onkogener och onkogener?
Proto-onkogener: är en gen som normalt stimulerar till tillväxt
Onkogener: är en muterad proto-onkogen som ger upphov till cancer
Vad är tumörsuppressorgener?
Tumörsuppressorgen: gen som normalt bromsar tillväxt, om denna muteras eller slås ut så kan det leda till ohämmad celltillväxt
Vad är amplikationer och translokationer?
Amplikationer: En typ av mutation när en gen får upp till hundra kopior (istället för de normala 2)
Translokationer: När delar på kromosomer byter plats (98.5% av alla gener är inte proteinkodande, sker det här i “genöken” så ger det ingen tumör effekt, men sker det i proteinkodande delar så kan det ge upphov till onkogener)
Vad är deletioner och trunkeringar?
Deletioner: när en del av kromosomen eller dna sekvensen förloras, man kan då råka tappa viktiga funktioner som eg bromsande gener eg Tp53 som har en skyddande effekt genom att inducera apoptos vid DNA-skada.
Trunkeringar: förkortning av en kromosom, man kan då tappa promotor genen till en tumörsuppressorgen exempelvis.
Nämn tre sätt mutationer kan påverka celltillväxt, samt ge exempel på mutationer som orsakar denna typ av påverkan.
APC: tumörsuppressorgen som normalt skyddar mot koloncancer och mutation i denna orsakar FAP. Mutation i denna beror ofta på trunkerat protein.
KRAS/BRAF: onkogener, styr cellproliferering och celldöd
MLH1/MSH2: gener som ökar risk för hereditär HNPCC
Vilka 3 huvudvägar leder till instabilitet i genomet?
Kromosom instabilitet, CIN (adenoma-carcinoma pathway)
Mikrosatellitinstabilitet, MSI
Epigenetisk instabilitet, EPI
Kromosom instabilitet via adenoma-carcinoma pathway (CIN), är en väg som är känd i ca 20 år. Beskriv denna väg till instabilitet!
Stegvis progression av genetiska förändringar från normal slemhinna till adenom och sist cancer, här finns alltid med en tidig aktivering av APC genen och därefter så kommer en aktivering av proto-onkogenen K-ras.
Efter dessa så späds det på med fler mutationer som i p53, PIK3CA och LOH (loss of heterozygosity).
Vilka typer av cancer kan de tre instabilitetsvägarna leda till var för sig?
I normal kolonmukosa så ligger stamcellerna längst ner i kryptorna och differentierar sedan upp till lumen där de sedan avstöts och går i apoptos, hela processen tar ca 5-7 dagar. Hur skyddas stamcellerna och vad händer om de skadas i DNA?
Stamcellerna skyddas genom att de ligger längst ned i kryptorna under ett ordentligt lager av mucus, vid DNA-skada i stamceller så programmeras de att gå i apoptos snarare än reparation.
APC genen är en tumörsuppressorgen som oftast muteras genom trunkering, och leder till CIN pathway (adenoma-carconoma pathway). Denna väg kan leda till spontan kolorektalcancer och FAP, ej HNPCC. APC fungerar via wnt-signalvägen, beskriv denna väg.
Normala APC-genen bryter ned catenin. I den muterade genen kommer catenin att ansamlas och hindrar cellen från att migrera upp till ytan och stötas av och gå i apoptos. Istället ackumuleras odifferentierade stamceller i kryptan och leder till ett adenom som ger upphov till makroskopisk polyp i tarmmukosan. Muterade APC-gener gör alltså att celler får skydd från apoptos genom att ligga kvar under mucus skydd, samt tillväxer.
Hur kan en polyp och cancer i kolon se ut?
Första bilden visar en polyp med yta som liknar tarmslemhinnan vilket innebär att den är tidig i utvecklingen, om stjälken på denna är tydlig kan man skära bort den med en snara och bota patienten. Fortsätter utvecklingen skapas det en cancer som syns på nästa bild, här är cellytan annorlunda än mukosan, samt att mukosan inte är skyddad mot omgivningen och leder till blödning och att celler stöts ifrån. Blod i avföring leder till mörk avföring, som kallas för melena och är ofta orsaken till att tumören upptäcks.
Hur kan CIN i de olika mutations stadierna se ut mikroskopiskt?
APC: tillväxten går inte ned i mukosan, utan bildas på toppen av slemhinnan
K-RAS: adenomet växer mer och får en stjälk för att uppnå en näringstillförsel, atypiska celler vandrar inte ned hela vägen på stjälken, därav går den att slyngas bort.
PI3K, p53, osv: cancer med atypiska celler som inte respekterar basalmembranet.
Vad är K-RAS för gen?
K-RAS är gener som styr cell proliferering och celldöd, denna är muterad i 40% av spontan kolorektal cancer. K-RAS för över signaler från EGFR och muterar man K-ras så blir den konstitutivt aktiv och läkemedel mot EGFR fungerar då inte. Därför vill man ofta analysera om det förekommer mutation i K-RAS eller inte.
I adenoma-carcinoma sekvensen så kommer K-RAS mutationen efter APC mutationen och leder till ytterligare accelerering av processen.
Vad gör Tp53 genen?
Tp53 stoppar celldelning vid fel i DNA-replikation, om cellen inte lyckas laga DNA-skadan så orsakar p53 apoptos. Om p53 inaktiveras så kommer celldelning med DNA-skada inte att hämmas och muterade celler kan då fortsätta att dela sig ohämmat. Denna kommer sent i tumörutveckling och man tror att det är denna som driver adenomet att utvecklas till cancer.
Senare tillkommer mutationer i LOH genen och DCC genen, vad gör dessa?
LOH:
DCC: tumörsuppressorgen, mutation i denna gör att celler som närmar sig ytan på mukosan inte längre går i apoptos.
FAP är en hereditär tumörform som beror på mutation i APC genen och utgör ca 1% av all kolorektal cancer, det är ett ärftligt syndrom men 30% får sina mutationer spontant och saknar därmed hereditet. Vad skiljer denna tumör från andra ur patientsynpunkt?
Det är oftast unga patienter som får denna, den leder till en kraftig utväxt av polyper i hela kolon (mer än 100 polyper), hos en normal person i 80-års ålderna kan man se 3-4 polyper.
Mikrosatellitinstabilitet (MSI) och mismatch repair pathway (MMR) är en annan mutationsgång som kan leda till tumörutveckling. Vad är mismatch repair?
Under normal cellreplikation läser DNA polymeras av en intakt DNA sträng och använder den som mall för att skapa en kopia, ibland så gör DNA polymeraset fel och den har därför en funktion som tittar bakåt för att leta fel, hittar den ett fel så använder den ett endonukleas för att plocka bort biten. Detta kallas för mismatch repair. Detta ger upphov till MSI.
MSI är den uteslutande orsaken till lynch syndrom (HNPCC), MSI kan också orsaka sporadisk cancer, med hur stor andel av sporadisk cancer beror på MSI?
15-20%
