medfödda försvaret

Question 1

vilka komponenter ingår i det medfödda försvaret? (innate)

Answer 1

fysiska barriärer
antimikrobiella proteiner
igenkänning av mikroorganismer
granulocyter/fagocyter
inflammation

Question 2

vilka komponenter ingår i det adaptiva försvaret?

Answer 2

lymfocyter
antikroppar
specificitet/minne
kroppseget vs kroppsfrämmande
klonal selektion

Question 3

vad kan framgång vs misslyckande med immunsystemet leda till?

Answer 3

framgång: 
immunitet 
vacciner
transplantationer
monoklonala antikroppar

misslyckande:
autoimmuna sjukdomar
immunbristsjukdomar
allergi 
inflammatoriska sjukdomar

Question 4

beskriv karaktäristiska för medfödda försvaret

Answer 4

snabb respons på infektion
låg specificitet
ej minne utan samma svar vid varje gång
aktiverar (och aktiveras av) det förvärvade försvaret
komponenterna finns normalt/kan snabbt bildas

Question 5

beskriv det yttre försvaret/barriären

Answer 5

huden: lägre pH, barriär, keratinocyter

luftvägar: slem och cilier, makrofager, anti-bakteriella proteiner; lyzozym, lactoferrin, cystatiner, anti-proteaser (reglerar immunsvaret men hämmar även patogena bakteriella proteaser), pattern recognition molecules (LBP; lipopolysackaridbindande protein)

Mage/tarm: surt pH i magsäcken, slem och tarmrörelse

urinvägar: surt pH, kissar ut bakterier

Question 6

hur känner leukocyterna igen mikroorganismer?

Answer 6

leukocyterna känner igen strukturer på patogener sk. Pathogen-associated molecular patterns (PAMPS) som de kan binda till sina Pattern recognition receptors (PRR) eller Pattern recognition molecules (PRM)

Question 7

ge exempel på PAMPs

Answer 7

LPS, lipoteikonsyra, peptidoglukan, mannos, flageller/fimbrier, fosfolipider, DNA/RNA,

=bakterier-strukturer från cellväggen
virus- genetiskt material

Question 8

ge exempel på PRRs och PRMs

Answer 8

PRR: på ytan eller inuti cellen
Toll-like receptors (TLR)
NOD-like receptors (NLR)
RIG-like receptors (RLR)
Scavenger receptors (t.ex. SR-A1)
C-lectin receptors (t.ex. mannos-receptorn)

lösliga PRM:
LBP
collectiner (t.ex. mannos-bindande lectin, surfaktantprotein) 
pentatraxiner (t.ex. CRP)
komplementfaktorer

Question 9

Vilka PAMPS finns hos vilka bakterier? och svampar?

Answer 9

Grampositiva bakterier:
50 lager av peptidoglukan
2 unika molekyler- lipoteikonsyra och teikonsyra
-> peptidoglukan, LTS och teikonsyra= vanliga PAMPs för grampositiva

Gramnegativa bakterier:
Tva lager av peptidoglukan, istället yttre membran med proteiner och fosfolipider, största delen av ytan täcks av LPS -> LPS vanlig PAMP för gramneg

Svampar:
ca 50% av cellväggen består av glukan (beta-1-3-glukan), även stor andel mannan
-> beta-glukaner och mannan = vanliga PAMPs för svampar

Question 10

Hur fungerar lipopolysackaridbindande protein (LBP)?

Answer 10

binder till lipid A-delen på LPS -> interagerar med CD14 på makrofager/neutrofiler-> interaktion med TLR4 och MD2-> aktiverar NF-kappaB -> aktiverar gener för syntes av IL-8, IL-1 och TNF
=> inflammation

Question 11

Vad är collectiner? hur fungerar de?

Answer 11

Collectiner= familj av sockerbindande proteiner på mikroorganismer och stimulerar fagoytos

surfaktantproteiner ex. SP-A, SP-D:
stimulerar Fc- och komplementreceptorer
ökad ytlokalisation av fagocytosreceptorer
modulerar inflammationssvar mha interaktion med TLR

MBL:
Binder till mannos
aktiverar komplement

Ficolins:
Binder till N-acetylgalaktosamin, N-acetylglukosamin
aktiverar komplement

Question 12

Vad är komplementsystemet och på vilka olika sätt kan det aktiveras?

Answer 12

ett biokemiskt kaskadsystem som ingår både i det medfödda och förvärvade försvaret

aktivering:
1. klassiska vägen: antigen/antikropp
2. lectinvägen: MBL eller ficolins
3. alternativa vägen: via bakterieytor

Question 13

Vad leder aktivering av komplementsystemet till?

Answer 13

kemotaxi av neutrofiler- c3a och c5a
fagocytos- bindning av komplementreceptorer-C3b
osmotisk lysering av bakterier via MAC (membrane attack complex)

Question 14

Beskriv den klassiska vägen i detalj

Answer 14

Immunkomplex med antigen-antikropp aktiverar C1 som i sin tur kan spjälka C4-> c4b och c4a
c4b tillsammans med c1 spjälkar sedan C2 till c2b och c2a
c4b+ c2a= C3-konvertas
-> klyver c3 i två fragment= c3b och c3a
c3a-> kemotaxi av neutrofiler
c3b binder med c3-konvertas-> C5-konvertas

Question 15

beskriv lectinvägen i detalj

Answer 15

MBL (mannosbindande lectin) binder till mannos hos svampar
->aktiverar MASPS (MBL-aktiverade serinproteaser)
->spjälkar c4 -> spjälkar c2
c4b+c2a= C3-konvertas
-> spjälkning av c3
->kemotaxi
->C5-konvertas

Question 16

beskriv den alternativa vägen i detalj

Answer 16

bakterieytan får C3 att klyvas -> c3a (fritt)+ c3b(membranbundet)
faktor B binder till c3b
faktor D spjälkar faktor B-> Bb och Ba
c3b+Bb= C3-konvertas
c3b+Bb+c3b= C5-konvertas

Question 17

Hur bildas MAC?

Answer 17

C5-konvertas spjälkar C5-> c5a (löst i plasma)+ c5b(membranbundet)
C5b binds sedan till C6-C8, vilka tillsammans bildar en por i membranet
till detta komplex binder sig sedan flera C9-molekyler så att poren växer och får en lytisk effekt

Question 18

hur regleras komplementsystemet?

Answer 18

mha lösliga hämmare av c3 och c5

komplementregulatoriska proteiner i humana celler (finns ej i bakterier), omvandlar c3b-> iC3b

membranprotein som hämmar bildningen av MAC t.ex. CD59 hämmar polymeriseringen av C9

Question 19

Vad är pentraxiner?

Answer 19

en familj av multimera proteiner
korta pentraxiner: CRP, SAP (serum amyloid P), bildas från levern->systemrespons
långa pentraxiner: PTX3, bildas från dendritiska celler/makrofager/neutrofiler/erytrocyter

Question 20

Hur fungerar CRP?

Answer 20

akutfasprotein
binder till olika strukturer på bakterier, fosfolipider, lipoproteiner mm
collectinliknande effekt
komplementaktivering via c1q och lectinvägen

Question 21

beskriv TLR, vart uttrycks de, vad binder de till?

Answer 21

uttrycks ffa på makrofager, neutrofiler och dendritiska celler men kan även förekomma på T- och B-celler, epitelceller och fibroblaster
finns både på ytan och i endosomer

känner igen nukleinsyror, lipider, kolhydrater och peptider
olika strukturer i samma mikroorganism kan ofta aktivera olika TLR

Question 22

Hur är TLR uppbyggda?

Answer 22

Består av 2 domäner:
en ectodomän bestående av leucin-rika repetitioner som interagerar med ligand från mikroorganism

en inåtriktad TIR-domän (toll/interleukin-1 receptor) som interagerar med flera adaptorprotein

Question 23

Vad finns det för olika typer av TLR och vad är deras funktioner?

Answer 23

TLR2: viktig för igenkänning av grampositiva bakterier
(peptidoglukaner, lipoteikansyra, lipoproteiner) känner troligen igen vissa gramnegativa , svampar och mykobakterier troligen via interaktioner med TLR1 och TLR6

TLR4: viktig för igenkänning av gramnegativa (LPS)

TLR5: känner igen flagellstrukturer från gramnegativa och grampositiva bakterier

TLR3, TLR7-9: viktiga för igenkänning av virus (enkelsträngat/dubbelsträngat RNA) känner även igen ometylerat DNA från virus och bakterier

Question 24

beskriv signalvägar för TLR

Answer 24

via adaptorprotein, oftast MyD88, som interagerar med TIR-domänen (direkt/indirekt)
MyD88 aktiverar en kinaskaskad (IRAK/TRAF6)
-> aktivering av IKK (I-kappa-Bkinas) eller MAPK
-> aktivering av transkriptionsfaktorer ex. NF-kabbaB respektive AP-1
->transkription av inflammatoriska cytokiner (TNF, IL-6, IL-1)

TLR3 använder sig av ett eget adaptorprotein, TRIF, som leder till aktivering av interferon regulatory factor (IRF)
-> produktion av typ 1 interferoner (IFN alfa/beta)

TLR4 kan aktivera både MyD88 och TRIF

Question 25

Vad sker vid virusinfektion med TLR?

Answer 25

TLR 3: virus-RNA->TRIF->IRF-3->IFN alfa/beta

TLR7-9: virusmaterial->MyD88->IRF och IFN

Question 26

Vad har interferoner för funktioner?

Answer 26

viktiga vid virusinfektioner
produceras från virusinfekterade celler och hämmar produktionen av virus i närliggande celler genom att inhibera transkriptionen av virus
aktiverar NK-celler
stimulerar antigenpresentation av virus

Question 27

vilka TLR finns intracellulärt och i membranet?

Answer 27

intracellulärt (endosomer): TLR3, TLR9,TLR7 (genetiskt material)
membranbundna: TLR2, TLR1/6, TLR4

Question 28

Hur regleras TLRs?

Answer 28

extracellulärt: lösliga former av TLR frisätts och minskar aktiveringen av receptorn ex. klyvning av TLR2 och alternativ splicing TLR4

intracellulärt: splice variant av MyD88
inaktiva IRAKs
Toll-interacting protein: blockerande adaptorprotein
NOD2 är en negativ regulator av TLR2

Question 29

Vad är NOD-like receptor?, beskriv dess struktur

Answer 29

en familj av cytosolära proteiner

struktur: leucinrik inbindningsdel
en NACHT-domän -oligomerisering
en caspase recruitment domän
en pyrin domain (PYD, apoptos, inflammation)

Question 30

vad finns det för olika typer av NOD-like receptors? vad har de för funktioner?

Answer 30

NOD1: känner igen speciell struktur av peptidoglukan som endast finns hos gramneg bakterier. Uttrycks ffa i makrofager, dendritiska celler och tarmepitel

NOD2: känner igen delar av peptidoglukan från både grampositiva och gramnegativa bakterier, uttrycks även ffa makrofager, dendritiska celler och tarmepitel

interaktion med TLR (2 och 4)->aktivering av NF-kappaB

Question 31

Beskriv scavenger receptors. Vad finns det för olika typer?

Answer 31

Receptorer som uttrycks ffa på makrofager, känner igen stora, laddade molekyler och partiklar: lipoteikonsyra, fosfolipider, LPS, bakterier, virus, apoptotiska och nekrotiska celler

SR-A1: medierar fagocytos av bakterier och skadade celler, känner även igen oxiderade lipoproteiner
MARCO: viktig för alveolarmakrofagernas fagocytering av bakterier och virus

Question 32

Vad är lectin receptors? vad finns det för olika typer?

Answer 32

Ca2+-beroende receptorer som binder till sockerstrukturer som finns på mikroorganismer men ej humanceller
finns ffa i makrofager, neutrofiler, dendritiska celler->fagocytos, särskilt i lever och mjälte

mannosreceptor: känner igen mannos och fukos från svampar och bakterier
dectin: känner igen beta-glukan från svampar

Question 33

Vad är DAMPs?

Answer 33

danger associated molecular patterns:
endogena molekyler
frisätts från nekrotiska celler men ej apoptotiska
kan utsöndras från immunceller efter aktivering av PAMPS
kan aktivera immunceller: dendritiska celler->förvärvade immunförsvaret
aktiverar receptorer TLR och RAGE (receptor of advanced glycation end products)
viktiga för regeneration av vävnadsskador

Question 34

ge exempel på DAMPs

Answer 34

heat shock proteins
S-100 proteiner
galectins
HMGB1
adenosines

Question 35

hur samverkar PAMPs och DAMPs?

Answer 35

via PAMPS så produceras Pro-IL-1

via DAMPs så aktiveras caspase 1 som aktiverar pro-IL-1-> IL-1 som kan frisättas från cellen

Question 36

vilka inflammatoriska celler ingår i det medfödda försvaret?

Answer 36

dendritiska celler: antigenpresenterande
NK-celler-> virusinfekterade celler
Makrofager:fagocyt
neutrofiler:fagocyt
eosinofiler: parasiter? (FcR mot IgE, allergi)
mastceller: FcR mot IgE, allergi

Question 37

Vad är respiratory burst?

Answer 37

en bildning av oxidanter som används för att döda patogener men som också läcker ut i omgivningen

NADPH oxidas->superoxidanjon->väteperoxid
myeloperoxidas (MPO)+väteperoxid->hypoklorsyra
iNOS->NO
MPO+NO+superoxidanjon->peroxynitrit

Question 38

vad finns det för proteolytiska enzym och antibakteriella protein som fagocyter använder sig av?

Answer 38

elastas
defensins-små proteiner-små peptider-ökad permeabilitet i cellväggen
lactoferrin- binder upp järn som bakterier behöver

Question 39

vart finns makrofager?

Answer 39

utgår från blodmonocyter-utmognar och differentierar till makrofager i vävnader
finns i princip alla vävnader, särskilt mjälten och levern
har olika namn i olika vävnader ex. kupfferceller i levern, mikroglia i hjärnan

Question 40

hur sker fagocytosen hos makrofager?

Answer 40

bakterien omsluts av en fagosom
fagosomen pumpar in bakteriedödande proteiner t.ex. lyzozomer, defensiner, protonpumpar pumpar i H+->pH sänks->bakterien bryts ner

Question 41

vilka olika typer av granula finns hos neutrofila granulocyter?

Answer 41

azurofila granula: myeloperoxidas, defensiner, elastas, BPI (bacterial permeability increasing protein) till fagosomer
specifika granula: lysozym, lactoferrin, NADPH-oxidas, frisätts i fagosomer och EC
gelatinasgranula: NADPH-oxidas, matrixmetalloproteinaser (bryter ne rvävnad så neutrofiler lättare kan ta sig ut i vävnader)
sekretoriska vesiklar: membranbundna proteiner tar sig till ytan och fungerar som receptor för aktivering och adhesion

Question 42

vad finns det för endogena skydd mot neutrofiler och makrofager?

Answer 42

antiproteaser: ex. alfa-1-antitrypsin som hämmar elastaseffekt
superoxiddismutas: omvandlar syreradikaler O2- och H2O2
syreradikal-scavengers=antioxidanter

Question 43

Vad har NK-celler för funktion?

Answer 43

=lymfocyt som tillhör medfödda försvaret
aktiverar och aktiveras av det förvärvade försvaret
avdödning av virusinfekterade celler
avdödning antikroppsberoende och icke-antikroppsberoende
aktiveras om celler ej har MHC1
avdödning via perforin->osmotisk lysering eller aktivering av Fas/kaspas-vägar-> apoptos